一種藥物中間體及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及坎格雷洛制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 坎格雷洛，英文名：cangrelor,化學(xué)名：N-[2-(甲硫基）乙基]_2-[(3, 3, 3-三氟 丙基）硫代]_5'_腺苷酸，帶二氯亞甲基二磷酸的單酐，四鈉鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
[0003]
[0004] 坎格雷洛系醫(yī)藥公司TheMedicinesCompany開發(fā)，目前正處于III期臨床實(shí)驗(yàn)，屬 于血小板ADP(P2Y12)受體拮抗劑類的抗血小板藥。
[0005] 關(guān)于坎格雷洛的合成，在專利CN1042430C以及論文J.Med.Chem. 1999,42， 213-220中有專述，所有這些文獻(xiàn)無一例外地使用了N-乙?；?2-[(3, 3, 3-三氟丙基）硫 代]腺苷-2'，3'，5'-三乙酯（下式6化合物）作為合成路線中的一個(gè)關(guān)鍵中間體。以 J.Med.Chem. 1999,42,213-220為例，2-[(3,3,3_三氟丙基）硫代]腺苷（1)為起始原 料，與乙酸酐反應(yīng)生成四乙酰保護(hù)的化合物N-乙?；?2-[ (3, 3, 3-三氟丙基）硫代]腺 苷-2'，3'，5' -三乙酯（6)，然后化合物6經(jīng)親核取代反應(yīng)，堿水解脫乙?；玫娇哺窭茁?關(guān)鍵中間體（5)，再經(jīng)磷?；频每哺窭茁澹缡?-2所示。
[0006]
[0007] 分析現(xiàn)有N-乙酰基-2-[ (3, 3, 3-三氟丙基）硫代]腺苷-2'，3'，5' -三乙醋（6) 的合成路線可知，在實(shí)際?；^程中，，2-[(3,3,3_三氟丙基）硫代]腺苷（1)與乙酸酐反 應(yīng)中，并不能得到純的四乙酰化的目標(biāo)產(chǎn)物。究其原因是2-[(3,3,3_三氟丙基）硫代]腺 苷6位氮原子的活性較強(qiáng)，在乙?；^程中N上易產(chǎn)生二乙?；母碑a(chǎn)物，如下式所示。該 副產(chǎn)物的產(chǎn)生造成產(chǎn)品純化困難、逐步帶入隨后的產(chǎn)物中。
[0008]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的就是克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，提供一種新的制備坎格雷洛的 中間體。利用該新的中間體，能簡單高收率的得到坎格雷洛。
[0010] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述的新中間體的制備方法和應(yīng)用。
[0011] 為達(dá)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0012] 下式的化合物2:
[0013]
[0014]化合物2,其化學(xué)名稱為N-[2-(甲硫基）乙基]-2-[(3, 3, 3-三氟丙基）硫代]腺 苷-2'，3'，5'-三乙酯。
[0015] 式2化合物的制備方法，該方法是將2-[ (3, 3, 3-三氟丙基）硫代]腺苷溶于乙酸 酐加入縛酸劑反應(yīng)得到：
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〇
[0017] 上述式2化合物的制備方法，反應(yīng)時(shí)溫度為-15°C-40°C，優(yōu)選-5°C-20°C。所述 的縛酸劑可以是乙酸鈉、吡啶、三乙胺等，優(yōu)選吡啶?；衔?與乙酸酐的投料摩爾比優(yōu)選 1:5-1:50。
[0018] 式2化合物用于制備坎格雷洛及其它已知中間體，收率和純度都比現(xiàn)有技術(shù)大有 提1?。
[0019] 式2化合物用于制備坎格雷洛及其它已知中間體的步驟如下：
[0020] 1)將甲酸加入乙酸酐后降至室溫，加入化合物2反應(yīng)得到式3化合物
[0021]
[0022] 2)將化合物3溶于反應(yīng)溶劑中，堿性條件下加入2-氯乙基甲基硫醚反應(yīng)得到化合 物4
[0023]
[0024] 3)將化合物4在堿性條件下水解得到化合物5
[0025]
[0026] 上述式3化合物的制備，優(yōu)選的條件是將甲酸加入乙酸酐后于40-60°C反應(yīng) 20-40min后降至室溫。加入化合物2后的反應(yīng)溫度一般在60-100°C?；衔?與甲酸的 投料摩爾比優(yōu)選為1:4-1:50 ;化合物2與乙酸酐的投料摩爾比優(yōu)選為1:4-: 1:10。
[0027] 上述式4化合物的制備方法，所述的堿性條件可以是無機(jī)堿碳酸鉀、碳酸鈉等，或 有機(jī)堿三乙胺、吡啶等；優(yōu)選碳酸鉀或碳酸鈉。
[0028] 中間體化合物5制備坎格雷洛的方法可參考現(xiàn)有技術(shù)。
[0029] 本發(fā)明的有益效果：現(xiàn)有技術(shù)所得產(chǎn)品純度不高的主要原因是腺苷的N上的兩個(gè) 氫原子具有相當(dāng)活性，易于被乙酰基所取代，且兩個(gè)氫原子沒有選擇性，容易同時(shí)上兩個(gè)保 護(hù)基，造成收率低，產(chǎn)品難于純化分離的困難。本發(fā)明的申請人通過更換N-保護(hù)基，采用活 性較弱的甲酰基作為N保護(hù)基，順利得到一種新的N-甲酰基保護(hù)的中間體，該中間體具有 純度高，穩(wěn)定性好，制備方法易于操作等優(yōu)點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的 實(shí)施例范圍之中。
[0031] 以下內(nèi)容中所涉及的實(shí)驗(yàn)材料和試劑，如未特別說明則為市售品。從現(xiàn)有原料到 制得中間體化合物5的反應(yīng)路線如下所示 ：
[0032]
[0033]實(shí)施例1-4 :2_ [ (3, 3, 3-三氟丙基）硫代]腺苷-2'，3'，5' -三乙酯⑵的合成
[0034] 將 2-[ (3, 3, 3-三氟丙基）硫代]腺苷（10. 0g，25. 3mmol)溶于吡啶（20ml， 253mmol，10eq)中，冰浴下滴加乙酸酐（35ml，5eq)，_5°C反應(yīng)3h，加100ml水析出白色固體， 攪拌lh抽濾得白色固體 11. 35g，收率 86%。ESI-MS(m/z) :522. 13[M+H]+，544. 11[M+Na]+， 560·09[Μ+Κ]+ ;1HNMRS(CDC13)7.87(1H，s，Η-8)，6· 14(1H，d，Η-1'），5·82(1Η，t，H-2'）， 5. 67 (2H，s，NH2)，5. 45 (1H，m，H-3'），4. 41 (3H，m，H-4'，5'），3. 29 (2H，m，SCH2)，2. 63 (2H，m， CF3CH2)，2. 13 (3H，s，CH3C0)，2. 12 (3H，s，CH3C0)，2. 07 (3H，s，CH3C0)。
[0035] 將2-[(3,3,3-三氟丙基）硫代]腺苷（5.0g，12.65mmol)溶于乙酸酐（60ml， 632. 34mmol，50eq)中降至_15°C，加入三乙胺（3. 84g，3eq)，反應(yīng)7h，加50ml水析出白色固 體，攪拌lh抽濾得白色固體3. 94g，收率60%。
[0036] 將 2-[ (3, 3, 3-三氟丙基）硫代]腺苷（10. 0g，25. 3mmol)溶于吡啶（26ml， 324mmol，13eq)中，冰浴下滴加乙酸酐（40ml，426mmol, 17eq)，10°C反應(yīng)3h，加 100ml水析出 白色固體，攪拌lh抽濾得白色固體11. 35g，收率86%。
[0037] 將2-[(3,3,3_三氟丙基）硫代]腺苷（5.0g，12.65mmol)和乙酸鈉 (0· 62g, 7. 59mmol, 0· 6eq)溶于乙酸酉干（6ml，63. 2mmol，5eq)中 40°C反應(yīng) 5h，加 10ml水析出 白色固體，攪拌lh抽濾得白色固體4. 48g，收率68%。
[0038]實(shí)施例5-8N-甲酰基-2-[ (3, 3, 3-三氟丙基）硫代]腺苷-2'，3'，5' -三乙酰 (3)的合成
[0039] 低溫下