一種阿伐那非中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種藥物中間體的制備方法，具體涉及一種阿伐那非中間體的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5_乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶是制備阿伐那非的關(guān) 鍵中間體，其傳統(tǒng)制備方法是：以4-羥基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯為原料，先經(jīng)氯代反應(yīng) 生成4-氯-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯，再與（3-氯-4-甲氧基)苯甲胺發(fā)生胺基取代反應(yīng)，得 到產(chǎn)物4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶，反應(yīng)式為：
[0003]
[0004]該方法中的氯代反應(yīng)是整個(gè)制備過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其以具有強(qiáng)腐蝕性的三氯氧磷 作為氯代試劑，為了提高氯代反應(yīng)的收率，三氯氧磷的加入量通常很高(5當(dāng)量），這就導(dǎo)致 反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液中三氯氧磷的殘留量較大，為后處理帶來很大麻煩。例如，后處理過程放 熱劇烈，并會(huì)釋放出大量的鹽酸氣體，產(chǎn)生大量的含磷酸廢水，污染程度大，危險(xiǎn)系數(shù)高等。 而且，即使增大三氯氧磷的加入量，氯代反應(yīng)的收率依然不盡如人意，產(chǎn)品總收率依然偏 低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的就是提供一種阿伐那非中間體的制備方法，以解決現(xiàn)有制備方法污 染大、收率低的問題。
[0006]本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，一種阿伐那非中間體的制備方法，包括以下步驟：
[0007]a.將4-羥基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯和碳酸鉀溶解于DMF中得混合溶液，在攪 拌狀態(tài)下向混合溶液中加入甲基磺酰氯，加畢，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)液中加入水和 乙酸乙酯，萃取分液，有機(jī)相經(jīng)減壓濃縮，制得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙 酯；
[0008]b.將所得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯溶解于DMF中，加入(3-氯- 4-甲氧基）苯甲胺鹽酸鹽得到混合液，在攪拌狀態(tài)下向混合液中加入三乙胺，加畢，繼續(xù)攪 拌至反應(yīng)結(jié)束，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有機(jī)相經(jīng)減壓濃縮、重結(jié)晶，制得4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5_乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶。
[0009] 反應(yīng)式如下：
[0010]
[0011] 所述步驟a中4-羥基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯與甲基磺酰氯的摩爾比是1:1.1 ~3,優(yōu)選的摩爾比是1:1.1。
[0012] 所述步驟a中4-羥基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯與碳酸鉀的摩爾比為1:1~3。 [00 13] 所述步驟b中4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯與（3-氯-4-甲氧基）苯 甲胺鹽酸鹽的摩爾比為1:1~2。
[0014] 所述步驟b中4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯與三乙胺的摩爾比為1: 1~3〇
[0015]本發(fā)明提供了一種制備阿伐那非中間體4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基 羰基-2-甲硫基嘧啶的新方法。本方法是以4-羥基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯為原料，先使 其與甲基磺酰氯發(fā)生成磺酸酯反應(yīng)，該反應(yīng)過程中甲基磺酰氯的用量少，反應(yīng)液的后處理 過程安全，操作簡單，對(duì)環(huán)境的污染程度大大降低，由此避免了成本高、污染大的氯代試劑 (三氯氧磷)的大量使用，降低了生產(chǎn)成本，最重要的是，成磺酸酯反應(yīng)的收率遠(yuǎn)大于傳統(tǒng)方 法中的氯代反應(yīng)的收率，這是傳統(tǒng)制備方法無法企及的。而且，本方法中的胺基取代反應(yīng)所 需反應(yīng)時(shí)間明顯縮短，由此可大大提尚4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)_5_乙氧基羰基-2-甲 硫基嘧啶的制備效率，且其收率與傳統(tǒng)方法中的胺基取代反應(yīng)收率相比更高一些。因此，本 發(fā)明方法大幅度提高了阿伐那非中間體的收率，并大大縮短了總反應(yīng)時(shí)間，為阿伐那非中 間體的制備提供了一條高效、綠色環(huán)保的新途徑。
【具體實(shí)施方式】
[0016]下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，在以下各實(shí)施例中，未詳細(xì)描述的各種 過程和方法是本領(lǐng)域中公知的常規(guī)方法，所用試劑為市售分析純或化學(xué)純。
[0017] 實(shí)施例！
[0018] 稱取2g的4-羥基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反應(yīng)瓶中，加入lOmLDMF，將反應(yīng) 瓶置于-10°c低溫浴槽中，稱取0.94g碳酸鉀加到反應(yīng)瓶中；稱取1.18g甲基磺酰氯，將其溶 于DMF中，攪拌狀態(tài)下將該溶液緩慢滴加到反應(yīng)瓶中，滴加完畢，將反應(yīng)溫度升至0°C，0°C下 攪拌4小時(shí)，反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中緩慢加入水，加入乙酸乙酯，萃取分液，有機(jī)相加無水硫 酸鈉干燥，減壓濃縮，得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯2.05g，收率:85 %，純 度：99%(HPLC，面積歸一）</HNMR(d6-DMS0):Sl.41(t，J= 6.0Hz，3H)，2.62(s，3H)，3.54(s， 3H)，4.41(q，J= 6.0Hz，2H)，9.06(s，lH)。
[0019] 稱取1.90g的4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反應(yīng)瓶中，加入 lOmLDMF，稱取1.64g的（3-氯-4-甲氧基)苯甲胺鹽酸鹽，加到反應(yīng)瓶中，將反應(yīng)瓶置于0°C低 溫浴槽中，稱取1.39g三乙胺，攪拌狀態(tài)下緩慢滴入反應(yīng)瓶中，加畢，室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)完 畢，向反應(yīng)瓶中加入15mL水和30mL乙酸乙酯，萃取分液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減 壓濃縮，粗品用石油醚和乙酸乙酯重結(jié)晶，得4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基- 2-甲硫基嘧啶2·06g，收率:86 %，純度:99 %(HPLC，面積歸一）。咕NMR(d6-DMSO):δ1·30(t，J= 6.0Hz，3H)，2.44(s，3H)，3.82(s，3H)，4.29(q，J= 6.0Hz，2H)，7.10(d，J=12.0Hz，lH)， 7.30(d，J= 6.0Hz，lH)，7.43(s，lH)，8.55(s，lH)，8.79(t，J= 6.0Hz，lH)。
[0020] 實(shí)施例2
[0021] 稱取2g的4-羥基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反應(yīng)瓶中，加入lOmLDMF，將反應(yīng) 瓶置于-10°c低溫浴槽中，稱取0.94g碳酸鉀加到反應(yīng)瓶中；稱取1.60g甲基磺酰氯，將其溶 于DMF中，攪拌狀態(tài)下將該溶液緩慢滴加到反應(yīng)瓶中，滴加完畢，將反應(yīng)溫度升至0°C，0°C下 攪拌4小時(shí)，反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中緩慢加入水，加入乙酸乙酯，萃取分液，有機(jī)相加無水硫 酸鈉干燥，減壓濃縮，得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯2.05g，收率:85 %，純 度:99%(HPLC，面積歸一）。
[0022] 稱取1.90g的4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反應(yīng)瓶中，加入lOmLDMF，稱取1.33g的（3-氯-4-甲氧基)苯甲胺鹽酸鹽，加到反應(yīng)瓶中，將反應(yīng)瓶置于0°C低 溫浴槽中，稱取1.39g三乙胺，攪拌狀態(tài)下緩慢滴入反應(yīng)瓶中，加畢，室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)完 畢，向反應(yīng)瓶中加入15mL水和30mL乙酸乙酯，萃取分液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減 壓濃縮，粗品用石油醚和乙酸乙酯重結(jié)晶，得4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基- 2-甲硫基嘧啶2.06g，收率:86%，純度:99%(HPLC，面積歸一）。
[0023] 實(shí)施例3
[0024] 稱取2g的4-羥基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反應(yīng)瓶中，加入lOmLDMF，將反應(yīng) 瓶置于-10°c低溫浴槽中，稱取0.94g碳酸鉀加到反應(yīng)瓶中；稱取3.21g甲基磺酰氯，將其溶 于DMF中，攪拌狀態(tài)下將該溶液緩慢滴加到反應(yīng)瓶中，滴加完畢，將反應(yīng)溫度升至0°C，0°C下 攪拌4小時(shí)，反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中緩慢加入水，加入乙酸乙酯，萃取分液，有機(jī)相加無水硫 酸鈉干燥，減壓濃縮，得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯2.05g，收率:85 %，純 度:99%(HPLC，面積