一種多潘立酮藥物中間體1-（3-氯丙基）-苯并咪唑-2-酮的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種多潘立酮藥物中間體1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 多潘立酮藥物為外周多巴胺受體阻滯劑，直接作用于胃腸壁，可增加食道下部括 約肌張力，防止胃-食道反流，增強(qiáng)胃蠕動(dòng)，促進(jìn)兩排空，協(xié)調(diào)胃與十二指腸運(yùn)動(dòng)，抑制惡心、 嘔吐，并能有效地防止膽汁反流，不影響胃液分泌。本品不易透過血腦屏障。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果 表明，多潘立酮在腦內(nèi)的濃度很低，同時(shí)顯示出多潘立酮對(duì)外周多巴胺受體有極強(qiáng)的作用。 在使用者(尤其成人）中罕見錐體外系反應(yīng)，但多潘立酮會(huì)促進(jìn)腦垂體催乳素的釋放。其抗 催吐作用主要是由于其對(duì)外周多巴胺受體及血腦屏障外的化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)多巴胺受體 的雙重阻滯作用。本品空腹口服后吸收迅速，30-60分鐘可達(dá)峰值血藥濃度。胃酸減少會(huì)影 響多潘立酮的吸收。多潘立酮的血裝蛋白結(jié)合率為91-93%。健康志愿者單劑量口服本品， 血漿半衰期為7-9小時(shí)，嚴(yán)重腎功能不全的患者半衰期有所延長(zhǎng)。本品幾乎全部在肝內(nèi)代 謝。用診斷性抑制劑進(jìn)行的體外代謝試驗(yàn)表明，CYP3A4是細(xì)胞色素P-450參與多潘立酮N-去 烴化作用的主要形式，而參與多潘立酮芳香族羥基化作用的有CYP3A4，CYP1A2和CYP2E1。ΙΟ-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮作為多潘立酮藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成 產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種多潘立酮藥物中間體1-(3-氯丙基)_苯并咪唑-2-酮 的合成方法，包括如下步驟：
[0004] (i)在反應(yīng)容器中加入1-烯丙基苯并咪唑-2-酮(2)0.19mol，乙二醇120-140ml， 亞硫酸鈉0.26-0.28mol，升高溶液溫度至35-40°C，控制攪拌速度110-130rpm，滴加1-胺 基-3-溴-丙烷0.23-0.25mol，滴加時(shí)間控制在2-3h，反應(yīng)4一5h，將反應(yīng)物倒入氯化鈉溶 液中，用環(huán)己醇提取5-7次，環(huán)己醇提取液用氧化鈣干燥，蒸去溶劑，得油狀1-烯丙基ΙΟ-氯丙基) 苯并咪唑-2-酮 (3);
[0005](ii)在上述油狀物（3)中加入磷酸溶液120ml，丙睛60ml，控制攪拌速度110-130rpm，升高溶液溫度至70-75°C，反應(yīng)3-4h，蒸去部分丙睛，冷卻，析出固體，過濾，固體 用鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，得1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮。
[0006] 其中，步驟（i)所述的氯化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-25%，步驟（i)所述的環(huán)己醇 的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65 %，步驟（ii)所述的磷酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35-40 %，步驟（ii)所述 的丙睛的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-80%，步驟(ii)所述的鹽溶液為氯化鉀、硝酸鈉中的任意一種，步 驟(ii)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、無水硫酸鈣中的任意一種。
[0007]整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0008]
[0009]本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0010]下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0011] -種多潘立酮藥物中間體1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的合成方法
[0012] 實(shí)例 1:
[0013] 在反應(yīng)容器中加入1-烯丙基苯并咪唑-2-酮0.19mol，乙二醇1201，亞硫酸鈉 0 · 26mol，升高溶液溫度至35°C，控制攪拌速度1lOrpm，滴加1-胺基-3-溴-丙烷0 · 23mol，滴 加時(shí)間控制在2h，反應(yīng)4h，將反應(yīng)物倒入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%氯化鈉溶液中，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60% 環(huán)己醇提取5次，環(huán)己醇提取液用氧化鈣干燥，蒸去溶劑，得油狀1-烯丙基-3-(3-氯丙基)苯 并咪唑-2-酮(3);
[0014] (ii)在上述油狀物(3)中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35%磷酸溶液120ml，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%丙 睛60ml，控制攪拌速度1lOrpm，升高溶液溫度至70°C，反應(yīng)3h，蒸去部分丙睛，冷卻，析出固 體，過濾，固體用氯化鉀溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，得1-(3-氯丙基）-苯并咪唑-2-酮 34.48 8，收率86%。
[0015]實(shí)例2:
[0016]在反應(yīng)容器中加入1-烯丙基苯并咪唑-2-酮（2)0.19mol，乙二醇130ml，亞硫酸鈉 0.27mol，升高溶液溫度至37°C，控制攪拌速度120rpm，滴加1-胺基-3-溴-丙烷0.24mol，滴 加時(shí)間控制在2h，反應(yīng)4h，將反應(yīng)物倒入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為23 %氯化鈉溶液中，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62% 環(huán)己醇提取6次，環(huán)己醇提取液用氧化鈣干燥，蒸去溶劑，得油狀1-烯丙基-3-(3-氯丙基)苯 并咪唑-2-酮(3);
[0017] (ii)在上述油狀物⑶中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37%磷酸溶液120ml，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為78%丙 睛60ml，控制攪拌速度120rpm，升高溶液溫度至73°C，反應(yīng)3h，蒸去部分丙睛，冷卻，析出固 體，過濾，固體用硝酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鈣脫水，得1-(3-氯丙基）-苯并咪唑-2-酮 35.68 8，收率89%。
[0018] 實(shí)例3:
[0019] 在反應(yīng)容器中加入1-烯丙基苯并咪唑-2-酮（2)0.19mol，乙二醇140ml，亞硫酸鈉 0.28mol，升高溶液溫度至40°C，控制攪拌速度130rpm，滴加1-胺基-3-溴-丙烷0.25mol，滴 加時(shí)間控制在3h，反應(yīng)5h，將反應(yīng)物倒入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%氯化鈉溶液中，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65% 環(huán)己醇提取7次，環(huán)己醇提取液用氧化鈣干燥，蒸去溶劑，得油狀1-烯丙基-3-(3-氯丙基)苯 并咪唑-2-酮(3);
[0020] (ii)在上述油狀物(3)中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%磷酸溶液120ml，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80%丙 睛60ml，控制攪拌速度130rpm，升高溶液溫度至75°C，反應(yīng)4h，蒸去部分丙睛，冷卻，析出固 體，過濾，固體用氯化鉀溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，得1-(3-氯丙基）-苯并咪唑-2-酮 36.88 8，收率92%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種多潘立酮藥物中間體1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的合成方法，其特征在于， 包括如下步驟： (i)在反應(yīng)容器中加入1-烯丙基苯并咪唑-2-酮（2)0.19mol，乙二醇120-140ml，亞硫 酸鈉0.26-0.28mol，升高溶液溫度至35-40°C，控制攪拌速度110-130rpm，滴加1-胺基-3_溴-丙烷0.23-0.25mol，滴加時(shí)間控制在2-3h，反應(yīng)4一5h，將反應(yīng)物倒入氯化鈉溶液 中，用環(huán)己醇提取5-7次，環(huán)己醇提取液用氧化鈣干燥，蒸去溶劑，得油狀1-烯丙基-3-(3-氯丙基)苯并咪唑-2-酮(3); (ii)在上述油狀物(3)中加入磷酸溶液120ml，丙睛60ml，控制攪拌速度110-130rpm， 升高溶液溫度至70-75°C，反應(yīng)3-4h，蒸去部分丙睛，冷卻，析出固體，過濾，固體用鹽溶液 洗滌，脫水劑脫水，得1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮;其中，步驟(i)所述的氯化鈉溶液的質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為20-25%，步驟(i)所述的環(huán)己醇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟（ii)所述的磷酸溶 液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35-40%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種多潘立酮藥物中間體1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的合成 方法，其特征在于，步驟(ii)所述的丙睛的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-80%。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種多潘立酮藥物中間體1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的合成 方法，其特征在于，步驟(ii)所述的鹽溶液為氯化鉀、硝酸鈉中的任意一種。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種多潘立酮藥物中間體1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的合成 方法，其特征在于，步驟(ii)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、無水硫酸鈣中的任意一種。
【專利摘要】一種多潘立酮藥物中間體1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的合成方法,包括如下步驟：在反應(yīng)容器中加入1-烯丙基苯并咪唑-2-酮0.19mol,乙二醇120—140ml,亞硫酸鈉0.26—0.28mol,升高溶液溫度至35—40℃，控制攪拌速度110—130rpm,滴加1-胺基-3-溴-丙烷0.23—0.25mol,滴加時(shí)間控制在2—3h,反應(yīng)4—5h,將反應(yīng)物倒入氯化鈉溶液中，用環(huán)己醇提取5—7次，環(huán)己醇提取液用氧化鈣干燥，蒸去溶劑，得油狀1-烯丙基-3-(3-氯丙基)苯并咪唑-2-酮(3)；在上述油狀物(3)中加入磷酸溶液120ml,丙睛60ml,控制攪拌速度110—130rpm,升高溶液溫度至70—75℃，反應(yīng)3—4h,蒸去部分丙睛，冷卻，析出固體，過濾，固體用鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，得1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D235/26
【公開號(hào)】CN105439960
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510995506
【發(fā)明人】廖如佴
【申請(qǐng)人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請(qǐng)日】2015年12月24日