一種磺胺-6-甲氧基嘧啶鈉的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種橫胺-6-甲氧基喀晚鋼的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 橫胺-6-甲氧基喀晚鋼（4)為一水合物，是體內(nèi)外抗菌作用最強(qiáng)的橫胺藥，對(duì)大多 數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌都有較強(qiáng)抑制作用，細(xì)菌對(duì)此藥產(chǎn)生耐藥性較慢。主要用于敏感 菌、弓形體、附紅細(xì)胞體所引起的各種疾病（如高熱病、鏈球菌病、副豬嗜血桿菌病、弓形蟲(chóng) 病、豬水腫病、附紅細(xì)胞體病、傳染性胸膜肺炎、己氏桿菌性肺炎等）及其混合感染。其結(jié)構(gòu) 式為：
[0003]
[0004] 根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，目前國(guó)內(nèi)合成橫胺-6-甲氧基喀晚鋼的方法主要是W4,6-二氯 喀晚（1)為原料，與4-對(duì)氨基苯橫酷胺（2)結(jié)合得到橫胺-6-氯喀晚（3)，再與片堿及甲 醇反應(yīng)制得橫胺-6-甲氧基喀晚。所得橫胺-6-甲氧基喀晚經(jīng)13%氨氧化鋼溶液溶解，再 加28~29%氨氧化鋼溶液堿析得到橫胺-6-甲氧基喀晚鋼（4)，或加入有機(jī)混合溶劑使橫 胺-6-甲氧基喀晚鋼析出（如中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)朇N201310243712)。 陽(yáng)0化]上述方法主要存在W下問(wèn)題：1，反應(yīng)步驟多，操作復(fù)雜；2,由4,6-二氯喀晚與 4-對(duì)氨基苯橫酷胺反應(yīng)制備橫胺-6-氯喀晚時(shí)，易發(fā)生多種副反應(yīng)，因此橫胺-6-氯喀晚的 收率及品質(zhì)難W穩(wěn)定；3,由橫胺-6-甲氧基喀晚制備橫胺-6-甲氧基喀晚鋼的過(guò)程中，或由 于堿濃度過(guò)低，導(dǎo)致大量產(chǎn)品溶于水中使得收率偏低，或需使用有機(jī)溶劑使產(chǎn)品析出，不利 于操作環(huán)境和操作人員的保護(hù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 發(fā)明目的：針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，為了克服國(guó)內(nèi)已有合成橫胺-6-甲 氧基喀晚鋼的不足，本發(fā)明提出一種可得到高品質(zhì)產(chǎn)品、操作簡(jiǎn)單的橫胺-6-甲氧基喀晚 鋼制備方法。通過(guò)本發(fā)明所述的方法制備橫胺-6-甲氧基喀晚鋼，可采用"一鍋法"進(jìn)行合 成，操作簡(jiǎn)便，有利于規(guī)?；a(chǎn)。
[0007] 技術(shù)方案：本發(fā)明通過(guò)兩個(gè)步驟合成得到橫胺-6-甲氧基喀晚鋼，一是4-對(duì)乙酷 氨基苯橫酷胺-6-甲氧基喀晚（簡(jiǎn)稱ADM)的合成；二是橫胺-6-甲氧基喀晚鋼的合成。
[0008] 兩步合成反應(yīng)的反應(yīng)式如下：
[0009]
[0010] 具體的，本發(fā)明的合成步驟為： W11] 步驟1)在0~5°C下將4-氨基-6-甲氧基喀晚（簡(jiǎn)稱4-MP)加入到化晚中，攬拌 下分批加入4-對(duì)乙酷氨基苯橫酷氯（簡(jiǎn)稱SCL)，加入完畢后，反應(yīng)混合物在0~30°C下攬 拌，直至4-MP殘留《0. 5% (面積歸一法），反應(yīng)結(jié)束后，加入超純水靜置，將反應(yīng)混合物中 的上層清液移去； 陽(yáng)01引步驟。向步驟（1)中得到的下層反應(yīng)混合物中加入28%氨氧化鋼水溶液，減壓蒸 饋除去化晚，蒸饋過(guò)程中不斷補(bǔ)加超純水，蒸饋至無(wú)明顯化晚氣味后，常壓下維持溫度攬拌 至ADM殘留《0.5% (面積歸一法），加入活性炭，并繼續(xù)攬拌30分鐘后過(guò)濾，濾液加入48% 氨氧化鋼水溶液攬拌60分鐘，抑為11~13,降至室溫后過(guò)濾，濾餅干燥后可得橫胺-6-甲 氧基喀晚鋼。
[0013] 具體的，上述步驟1)中4-MP與S化、化晚的摩爾比為1. 0: (1. 0~1. 2) : (4. 0~ 8. 0)，優(yōu)選摩爾比為1. 0: (1. 0~1. 1) : (4. 0~5. 0)。優(yōu)選反應(yīng)混合物在20~30°C下攬拌。 4-MP與超純水的質(zhì)量比為1. 0:10. 0~15. 0,優(yōu)選質(zhì)量比為1. 0:10. 0~13. 0。
[0014] 上述步驟1)中4-MP與步驟2)中28%氨氧化鋼水溶液的質(zhì)量比為1. 0:2. 0~ 4. 0,優(yōu)選質(zhì)量比為1. 0:3. 0~3. 5。
[0015] 上述步驟1)中4-MP與步驟2)中活性炭的質(zhì)量比為1. 0:0.Ol~0. 10,優(yōu)選質(zhì)量 比為1.0:0. 06 ~0. 08。
[0016] 上述步驟1)中4-MP與步驟2)中48 %氨氧化鋼水溶液的質(zhì)量比為1. 0:1. 0~ 3. 0,優(yōu)選質(zhì)量比為1. 0:2. 0~2. 5。
[0017] 上述步驟2)中減壓蒸饋除去化晚的條件是溫度為60~80。真空度 為-0. 06~-0. 08Mpa，優(yōu)選溫度為65~75°C，真空度為-0. 076~-0.OSOMpa。
[00化]有益效果：本發(fā)明采用了"一鍋法"制備橫胺-6-甲氧基喀晚鋼，相比較國(guó)內(nèi)已有 工藝，大大簡(jiǎn)化了合成步驟；其次，本發(fā)明所述方法采用4-MP和S化為原料，避免了合成橫 胺-6-甲氧基喀晚鋼過(guò)程中副反應(yīng)的發(fā)生，從而有效地提高了產(chǎn)品的收率。此外，本發(fā)明步 驟1)中所使用的溶劑化晚可采用精饋的方式加W回收，并重復(fù)使用，運(yùn)也大大有利于操作 環(huán)境的保護(hù)和操作人員的健康。
【具體實(shí)施方式】：
[0019] W下結(jié)合實(shí)施范例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的 范圍僅限于W下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。 陽(yáng)〇2〇] 實(shí)施例1
[0021] 1)制備4-對(duì)乙酷氨基苯橫酷胺-6-甲氧基喀晚 陽(yáng)02引 0~5°C下將4-氨基-6-甲氧基喀晚（簡(jiǎn)稱4-MP，按中國(guó)發(fā)明專利CN102516182 制備。）42. 0克加入到126毫升化晚中，攬拌下分批加入4-對(duì)乙酷氨基苯橫酷氯（簡(jiǎn)稱SCU87. 5克。加入完畢后，反應(yīng)混合物在20~30°C下攬拌反應(yīng)，直至4-MP殘留《0. 5% (面積歸一法）。反應(yīng)結(jié)束后，加入450毫升超純水靜置后，將反應(yīng)混合物中的上層清液移 去。
[0023] 2)制備橫胺-6-甲氧基喀晚鋼
[0024] 向步驟1)中最終得到的下層反應(yīng)混合物中加入105毫升28%氨氧化鋼水溶液，攬 拌下于65~75°C，真空度為-0. 076~-0.OSOMPa條件下蒸饋除去化晚，蒸饋過(guò)程中不斷補(bǔ) 加超純水至無(wú)明顯化晚氣味。蒸饋結(jié)束后，常壓下維持溫度攬拌至ADM殘留《0.5% (面積 歸一法），加入活性炭，并繼續(xù)攬拌30分鐘后過(guò)濾。濾液加入62毫升48%氨氧化鋼水溶液 攬拌60分鐘抑為10,降至室溫后過(guò)濾，濾餅烘干后得91.0克橫胺-6-甲氧基喀晚鋼。 陽(yáng)〇2引 實(shí)施例2
[00%] 向步驟1)中最終得到的下層反應(yīng)混合物中加入105毫升28%氨氧化鋼水溶液，攬 拌下于65~75°C，真空度為-0. 076~-0.OSOMPa條件下蒸饋除去化晚，蒸饋過(guò)程中不斷補(bǔ) 加超純水至無(wú)明顯化晚氣味。蒸饋結(jié)束后，常壓下維持溫度攬拌至ADM殘留《0.5% (面積 歸一法），加入活性炭，并繼續(xù)攬拌30分鐘后過(guò)濾。濾液加入62毫升48%氨氧化鋼水溶液 攬拌60分鐘pH為11，降至室溫后過(guò)濾，濾餅烘干后得91.0克橫胺-6-甲氧基喀晚鋼。
[0027] 實(shí)施例3
[0028] 向步驟1)中最終得到的下層反應(yīng)混合物中加入105毫升28%氨氧化鋼水溶液，攬 拌下于65~75°C，真空度為-0. 076~-0.OSOMPa條件下蒸饋除去化晚，蒸饋過(guò)程中不斷補(bǔ) 加超純水至無(wú)明顯化晚氣味。蒸饋結(jié)束后，常壓下維持溫度攬拌至ADM殘留《0.5% (面積 歸一法），加入活性炭，并繼續(xù)攬拌30分鐘后過(guò)濾。濾液加入62毫升48%氨氧化鋼水溶液 攬拌60分鐘抑為12,降至室溫后過(guò)濾，濾餅烘干后得91.0克橫胺-6-甲氧基喀晚鋼。
[0029] 實(shí)施例4
[0030] 向步驟1)中最終得到的下層反應(yīng)混合物中加入105毫升28%氨氧化鋼水溶液，攬 拌下于65~75°C，真空度為-0. 076~-0.OSOMPa條件下蒸饋除去化晚，蒸饋過(guò)程中不斷補(bǔ) 加超純水至無(wú)明顯化晚氣味。蒸饋結(jié)束后，常壓下維持溫度攬拌至ADM殘留《0.5% (面積 歸一法），加入活性炭，并繼續(xù)攬拌30分鐘后過(guò)濾。濾液加入62毫升48%氨氧化鋼水溶液 攬拌60分鐘抑為13,降至室溫后過(guò)濾，濾餅烘干后得91. 0克橫胺-6-甲氧基喀晚鋼。
[0031] 重復(fù)上述實(shí)施例1所述的實(shí)驗(yàn)步驟，更改pH值分別為10、11、12、13、14,考察pH值 對(duì)產(chǎn)品收率的影響。其結(jié)果如下表所示。
[0032]
[0033] 可見(jiàn)，抑值在11~13范圍內(nèi)，產(chǎn)品的收率較好。尤其是抑值為12時(shí)，收率最高。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種磺胺-6-甲氧基嘧啶鈉的制備方法，其特征在于包括如下步驟： 步驟1)在0~5°C下將4-MP加入到吡啶中，攪拌下分批加入SCL，加入完畢后，反應(yīng)混 合物在0~30°C下攪拌，直至4-MP殘留< 0. 5 %，反應(yīng)結(jié)束后，加入超純水靜置，將反應(yīng)混 合物中的上層清液移去； 步驟2)向步驟（1)中得到的下層反應(yīng)混合物中加入28%氫氧化鈉水溶液，減壓蒸餾 除去吡啶，蒸餾過(guò)程中不斷補(bǔ)加超純水，蒸餾至無(wú)明顯吡啶氣味后，常壓下維持溫度攪拌至 ADM殘留< 0. 5%，加入活性炭，并繼續(xù)攪拌30分鐘后過(guò)濾，濾液加入48%氫氧化鈉水溶液 攪拌60分鐘pH為11~13,降至室溫后過(guò)濾，濾餅干燥后可得磺胺-6-甲氧基嘧啶鈉。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺-6-甲氧基嘧啶鈉的制備方法，其特征在于步驟1)中 4-MP與SCL、吡啶的摩爾比為1. 0: (1. 0~1. 2) : (4. 0~8. 0)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺-6-甲氧基嘧啶鈉的制備方法，其特征在于反應(yīng)混合物 在20~30°C下攪拌。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺-6-甲氧基嘧啶鈉的制備方法，其特征在于步驟1)中 4-MP與超純水的質(zhì)量比為1. 0:10. 0~15. 0。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺-6-甲氧基嘧啶鈉的制備方法，其特征在于步驟1)中 4-MP與步驟2)中28 %氫氧化鈉水溶液的質(zhì)量比為1. 0:2. 0~4. 0。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺-6-甲氧基嘧啶鈉的制備方法，其特征在于步驟1)中 4-MP與步驟2)中活性炭的質(zhì)量比為1. 0:0. 01~0. 10。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺-6-甲氧基嘧啶鈉的制備方法，其特征在于步驟1)中 4-MP與步驟2)中48%氫氧化鈉水溶液的質(zhì)量比為1. 0:1. 0~3. 0,pH為11~13。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺-6-甲氧基嘧啶鈉的制備方法，其特征在于步驟2)中減 壓蒸餾除去吡啶的條件是溫度為60~80°C，真空度為-0. 06~-0. 08MPa。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種磺胺-6-甲氧基嘧啶鈉-水合物的制備方法，具體步驟為：在有機(jī)堿和吡啶的作用下，由4-乙酰氨基苯磺酰氯和4-氨基-6-甲氧基嘧啶反應(yīng)生成4-乙酰氨基苯磺酰胺-6-甲氧基嘧啶，再與氫氧化鈉成鹽，經(jīng)活性炭脫色處理后，降溫、結(jié)晶、過(guò)濾、干燥后得到磺胺-6-甲氧基嘧啶鈉水合物。本發(fā)明采用了“一鍋法”制備磺胺-6-甲氧基嘧啶鈉，相比較國(guó)內(nèi)已有工藝，大大簡(jiǎn)化了合成步驟；其次，本發(fā)明所述方法采用4-MP和SCL為原料，避免了合成磺胺-6-甲氧基嘧啶鈉過(guò)程中副反應(yīng)的發(fā)生，從而有效地提高了產(chǎn)品的收率。
【IPC分類】C07D239/69
【公開(kāi)號(hào)】CN105294576
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510810949
【發(fā)明人】浜田申一, 浜田智子, 汪藝寧, 郭曉野, 常永凱, 陳艷, 衛(wèi)文均
【申請(qǐng)人】和夏化學(xué)(太倉(cāng))有限公司
【公開(kāi)日】2016年2月3日
【申請(qǐng)日】2015年11月23日