專利名稱：一種頭孢磺啶鈉化合物及其新制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢磺啶鈉化合物的精制方法，通過本發(fā)明的方法可以得到高純 度的頭孢磺啶鈉產(chǎn)品，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢磺啶鈉，其化學名稱為[6R_[6R，7i3 (R*) ] ] _4 (氨基甲?；?_1-[3-[2_羧 基-8-氧化-7-[(苯基磺酸基乙酰胺)]-5_硫雜-1-氮雜二環(huán)[4、2、0]辛-2-烯]甲基] 吡啶鐺內(nèi)鹽鈉鹽，分子式為C22H19N4NaO8S2，分子量為554. 52，結(jié)構(gòu)式為 頭孢磺啶鈉屬于第三代頭孢類抗生素，英文名稱Cefsulodine，又名磺吡芐頭孢菌 素鈉、達克舒林、頭孢磺吡酮等，是由日本武田藥品公司開發(fā)研制的第一個抗綠膿桿菌注射 用頭孢類抗生素。臨床上主要用于各種由綠膿桿菌引起的敗血癥、肺炎、支氣管炎、支氣管 擴張合并癥、腎盂腎炎、膀胱炎、腹膜炎、創(chuàng)傷或燒傷的繼發(fā)性感染，療效確切。頭孢磺啶鈉是一種半合成的頭孢類抗生素，以7-ACA為母核。頭孢磺啶鈉的7位 側(cè)鏈則顯著地提高了其對P. aeruginosa產(chǎn)生的頭孢菌素酶水解的穩(wěn)定性。該藥多是以 7-ACA、α-磺基苯乙酰氯進行?；磻?，然后再與異煙酰胺季胺化制得。由于α-磺基苯 乙酰氯較難制備、純化，所以有關(guān)于它制備方面的報道很少。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢磺啶鈉化合物的精制方法，通過酸化反應、活性 炭吸附和制備色譜柱分離純化達到精制純化的目的，最終得到高純度的頭孢磺啶鈉化合 物，彌補了目前生產(chǎn)的原料純度低的缺陷。本發(fā)明提供的頭孢磺啶鈉化合物的精制方法，包括如下步驟(1)將頭孢磺啶鈉粗品溶于水中，然后緩慢加入酸，攪拌反應至溶液的ρΗ為 1. 5-2. 5，產(chǎn)生頭孢磺啶沉淀，抽濾得到頭孢磺啶，其中，所述的酸選自鹽酸、磷酸、草酸、乙 酸中的一種；(2)將上步得到的頭孢磺啶溶解于3-8倍重量的溶劑中，加入溶液總體積 0. 1-0.5% (g/ml)的活性炭，保溫50°C攪拌10-30min，過濾脫碳，收集濾液，其中所述溶劑 選自乙腈、正丁烷、異丙醇和二氯甲烷中的一種；(3)將上步得到的濾液利用制備色譜柱進行分離純化得到頭孢磺啶鈉精制品，其
3中色譜柱使用的流動相為體積比為1 3的丙酮和pH為8-10的堿溶液的混合溶液，所述 的堿選自氫氧化鈉、碳酸氫鈉和碳酸鈉中的一種，并且優(yōu)選氫氧化鈉；固定相填料選自硅膠 或氧化鋁，流速為3. 8-5. 6ml/min，柱溫30-35°C;收集濾液，減壓干燥，得到精制的頭孢磺啶 鈉。作為本發(fā)明一優(yōu)選實施方案，其中步驟(1)中攪拌反應至溶液的PH值為1. 8-2. 2。作為本發(fā)明一優(yōu)選實施方案，其中步驟(2)加入溶液總體積0. 2-0. 4% (g/ml)的 活性炭，攪拌吸附20-30min。作為本發(fā)明一優(yōu)選實施方案，其中步驟(3)中堿溶液的pH為8. 5-9. 5。本發(fā)明提供的頭孢磺啶鈉化合物的精制方法，通過酸堿反應、活性炭吸附和制備 色譜分離純化，大大提高了頭孢磺啶鈉的純度和含量，優(yōu)化了制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，保障了臨床 用藥的安全，本方法工藝簡單，成本低，收率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式以下通過具體實施方式
進一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容，但實施例不應被理解為對 本發(fā)明保護范圍的限制。實施例1頭孢磺啶鈉的精制(1)將IOOg頭孢磺啶鈉粗品溶于IOOOml水中，然后緩慢加入0. lmol/L的鹽酸，攪 拌反應至溶液的PH為1. 5，產(chǎn)生頭孢磺啶沉淀，抽濾得到頭孢磺啶90. 3g ；(2)將上步得到的90. 3g頭孢磺啶溶解于271g乙腈中，加入0. 35g的活性炭，保溫 50°C攪拌lOmin，過濾脫碳，收集濾液；(3)將上步得到的濾液利用制備色譜柱進行分離純化得到頭孢磺啶鈉精制品，其 中色譜柱使用的流動相為體積比為1 3的丙酮和pH為10的氫氧化鈉溶液的混合溶液； 固定相填料選自硅膠或氧化鋁，流速為3. 8ml/min，柱溫35°C ；收集濾液，減壓干燥，得到精 制的頭孢磺啶鈉91. 8g，收率91. 8%。實施例2頭孢磺啶鈉的精制(1)將IOOg頭孢磺啶鈉粗品溶于1200ml水中，然后緩慢加入10%磷酸溶液，攪拌 反應至溶液的PH為2. 5，產(chǎn)生頭孢磺啶沉淀，抽濾得到頭孢磺啶89. Sg ；(2)將上步得到的89. Sg頭孢磺啶溶解于718g正丁烷中，加入4g的活性炭，保溫 50°C攪拌30min，過濾脫碳，收集濾液；(3)將上步得到的濾液利用制備色譜柱進行分離純化得到頭孢磺啶鈉精制品，其 中色譜柱使用的流動相為體積比為1 3的丙酮和pH為8的碳酸氫鈉溶液的混合溶液；固 定相填料選自硅膠或氧化鋁，流速為5. 6ml/min，柱溫30°C ；收集濾液，減壓干燥，得到精制 的頭孢磺啶鈉90. Ig,收率90. 1% ο實施例3頭孢磺啶鈉的精制(1)將IOOg頭孢磺啶鈉粗品溶于IOOOml水中，然后緩慢加入lmol/L的草酸溶液， 攪拌反應至溶液的PH為1. 8，產(chǎn)生頭孢磺啶沉淀，抽濾得到頭孢磺啶90. 7g ；(2)將上步得到的90. 7g頭孢磺啶溶解于450g異丙醇中，加入1. Ig的活性炭，保 溫50°C攪拌20min，過濾脫碳，收集濾液；(3)將上步得到的濾液利用制備色譜柱進行分離純化得到頭孢磺啶鈉精制品，其中色譜柱使用的流動相為體積比為1 3的丙酮和pH為9的碳酸氫鈉溶液的混合溶液；固 定相填料選自硅膠或氧化鋁，流速為4. 3ml/min，柱溫33°C ；收集濾液，減壓干燥，得到精制 的頭孢磺啶鈉90. 5g，收率90. 5%0實施例4頭孢磺啶鈉的精制(1)將100g頭孢磺啶鈉粗品溶于1000ml水中，然后緩慢加入5%的乙酸溶液，攪 拌反應至溶液的PH為2. 2，產(chǎn)生頭孢磺啶沉淀，抽濾得到頭孢磺啶91. 0g ；(2)將上步得到的91. 0g頭孢磺啶溶解于520ml 二氯甲烷中，加入2. 4g活性炭，保 溫50°C攪拌25min，過濾脫碳，收集濾液；(3)將上步得到的濾液利用制備色譜柱進行分離純化得到頭孢磺啶鈉精制品，其 中色譜柱使用的流動相為體積比為1 3的丙酮和pH為9. 5的氫氧化鈉溶液的混合溶液; 固定相填料選自硅膠或氧化鋁，流速為4. 5ml/min，柱溫30°C ；收集濾液，減壓干燥，得到精 制的頭孢磺啶鈉89. 6g，收率89. 6%。實施例5結(jié)構(gòu)確證將實施例1-5制備的頭孢磺啶鈉化合物進行質(zhì)譜分析，進一步進行結(jié)構(gòu)確認。'HNMR (D20) 8 3. 10 (1H, d, J = 18Hz) ,3. 63 (1H, d, J = 18Hz) ,5. 08 (1H, s)， 5. 20 (1H, d, J = 5Hz)，5. 37 (1H, d, J = 15Hz)，5. 66 (1H, d, J = 15Hz)，5. 74 (1H, d, J = 5Hz)， 7. 45-7. 64 (5H, m)，8. 26 (2H, d, J = 6. 5Hz)，9. 04 (2H, d, J = 6. 5Hz)。IR(KBr) cnf1 :3330 (CH，NH)，3200 (0H，broad)，1760 (C = 0，3-lactam)， 1684(-C0NH-)，1616(-C00-)，1555(_NH2， deformation)，1454，1396(C = C, S02)，1200(S02, broad)，1120，1040(_S03_)。
權(quán)利要求
一種式(I)所示結(jié)構(gòu)的頭孢磺啶鈉化合物的精制方法，包括如下步驟(1)將頭孢磺啶鈉粗品溶于水中，然后緩慢加入酸，攪拌反應至溶液的pH為1.5 2.5，產(chǎn)生頭孢磺啶沉淀，抽濾得到頭孢磺啶，其中，所述的酸選自鹽酸、磷酸、草酸、乙酸中的一種；(2)將上步得到的頭孢磺啶溶解于3 8倍重量的溶劑中，加入溶液總體積0.1 0.5％(g/ml)的活性炭，保溫50℃攪拌10 30min，過濾脫碳，收集濾液，其中所述溶劑選自乙腈、正丁烷、異丙醇和二氯甲烷中的一種；(3)將上步得到的濾液利用制備色譜柱進行分離純化得到頭孢磺啶鈉精制品，其中色譜柱使用的流動相為體積比為1∶3的丙酮和pH為8 10的堿溶液的混合溶液，所述的堿選自氫氧化鈉、碳酸氫鈉和碳酸鈉中的一種，并且優(yōu)選氫氧化鈉；固定相填料選自硅膠或氧化鋁，流速為3.8 5.6ml/min，柱溫30 35℃；收集濾液，減壓干燥，得到精制的頭孢磺啶鈉。FSA00000205776400011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于步驟(1)中攪拌反應至溶液的PH值為 1. 8-2. 2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于步驟⑵加入溶液總體積0.2-0. 4% (g/ml)的活性炭，攪拌吸附20-30min。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于步驟(3)中堿溶液的pH為8.5-9. 5。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種頭孢磺啶鈉化合物的精制方法，通過酸堿反應、活性炭吸附和制備色譜分離純化達到精制純化的目的，最終得到高純度的頭孢磺啶鈉化合物，大大提高了頭孢磺啶鈉的純度和含量，優(yōu)化了制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，保障了臨床用藥的安全，本方法工藝簡單，成本低，收率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D501/12GK101891755SQ20101023748
公開日2010年11月24日 申請日期2010年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月27日
發(fā)明者王明 申請人:海南永田藥物研究院有限公司