嘧啶或三嗪衍生物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一類新的具有抗腫瘤活性的芳胺嘧啶或三嗪 類衍生物及其制備方法，所述芳胺嘧啶或三嗪衍生物具有有效的酪氨酸激酶抑制作用，具 有制備用于治療或輔助治療哺乳動(dòng)物（包括人）的由受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的腫瘤或受體酪 氨酸激酶驅(qū)動(dòng)的腫瘤細(xì)胞的增殖和迀移的藥物方面的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] WHO發(fā)布的全球癌癥報(bào)告（2014)中指出，2012年全球死于癌癥的人數(shù)達(dá)820萬。 由于生存環(huán)境和生活習(xí)性的改變，在不良環(huán)境和一些不利因素的作用下，腫瘤的發(fā)病率和 死亡率呈上升趨勢(shì)。據(jù)WHO的報(bào)告預(yù)測(cè)，全球癌癥新增病例將由2012年的1400萬人，逐年 遞增至2025年的1900萬人，到2035年將達(dá)到2400萬人。
[0003] 以往對(duì)腫瘤的治療是通過發(fā)現(xiàn)腫瘤并破壞來實(shí)現(xiàn)的，現(xiàn)在隨著對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途 徑研究的不斷深入，人們對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越來越深入， 針對(duì)腫瘤的特異性分子靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的抗腫瘤藥物越來越受到關(guān)注，成為研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域， 而靶向抗腫瘤藥物作為一種新的治療方法也已經(jīng)應(yīng)用于臨床，并在短短幾年內(nèi)得到了顯著 的進(jìn)展?，F(xiàn)在已知，蛋白酪氨酸激酶（Proteintyrosinekinases，PTK)信號(hào)通路與腫瘤 細(xì)胞的增殖、分化、迀移和凋亡有密切關(guān)系（LiSun，etal.，DrugDiscovToday，2000, 5， 344-353)，利用蛋白酪氨酸激酶抑制劑干擾或阻斷蛋白酪氨酸激酶通路可以用于腫瘤治療 (FabbroD.，etal.，CurrOpinPharmacol，2002,2,374-381);也可用于治療白血病、多發(fā) 性骨髓瘤或淋巴瘤等。
[0004] 近年來，人們致力于抑制細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以開發(fā)新型靶點(diǎn)抗腫瘤藥物。信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)抑制劑下調(diào)腫瘤的生存和增殖信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而不是通過細(xì)胞毒作用，因此選擇性 較高、毒副作用較小。目前已有十幾種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑應(yīng)用于腫瘤的臨床治療，主要為蛋 白酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥物，其中4-(取代苯氨基）喹唑啉結(jié)構(gòu)類型的化合物開發(fā) 的比較成熟，如針對(duì)EGFR酪氨酸激酶靶點(diǎn)的小分子抑制劑吉非替尼、埃羅替尼和拉帕替 尼等。此外，專利申請(qǐng)W096/33977、W097/30035、W098/13354、W0 00/55141、W002/41882、 TO03/82290和EP837063等公開了在4-位上攜帶苯氨基取代和在6-和/或7-位上攜帶取 代基的某些喹唑啉衍生物，它們具有受體酪氨酸激酶活性。
[0005] 然而隨著激酶變異以及腫瘤耐藥性的出現(xiàn)，第二代針對(duì)EGFR家族靶點(diǎn)的不可逆 抑制劑應(yīng)運(yùn)而生。不可逆抑制劑有許多優(yōu)點(diǎn)，如與ATP結(jié)合位點(diǎn)共價(jià)鍵結(jié)合，因此結(jié)合牢 固，不需要維持較高的細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，可以降低用藥量，延長(zhǎng)給藥時(shí)間，降低耐藥性等。目 前已經(jīng)處于臨床III期的不可逆抑制劑有HKI-272、Dacomitinib和afatinib。作為第二 代針對(duì)EGFR靶點(diǎn)的不可逆抑制劑中的優(yōu)良品種，afatinib目前已經(jīng)上市。然而第二代不 可逆抑制劑盡管臨床前研究顯示良好的抗耐藥腫瘤效果，但臨床對(duì)耐藥腫瘤并沒有顯示明 顯療效。究其原因在于對(duì)野生型EGFR的過強(qiáng)抑制引起的毒性反應(yīng)限制了其臨床用藥劑量， 達(dá)不到體內(nèi)對(duì)耐藥腫瘤的有效暴露量。第三代選擇性不可逆抑制劑如C0-1686、AZD-9291 等具有對(duì)突變激活EGFR及EGFR-T790M具有較高抑制活性，而對(duì)野生型EGFR較弱的特點(diǎn)， 以良好的安全性在臨床研究中表現(xiàn)突出，針對(duì)耐藥非小細(xì)胞肺癌目前在后期臨床研究中。
[0006] 小分子酪氨酸激酶抑制劑作為新的靶向抗腫瘤藥物，為腫瘤的治療和預(yù)防打開了 一扇新窗口，而且其副作用輕微，有良好的耐受性。雖然目前已有10多個(gè)小分子酪氨酸激 酶抑制劑為臨床腫瘤治療作出了很大貢獻(xiàn)，但仍然需要發(fā)現(xiàn)一些較之現(xiàn)有的酪氨酸激酶抑 制劑具有更好的體內(nèi)活性和/或改良的藥理學(xué)特性的另外的化合物，或者發(fā)現(xiàn)一些強(qiáng)大的 或針對(duì)變異激酶仍然有效的抑制劑如不可逆抑制劑等。因此開發(fā)新的改進(jìn)的或更高效的酪 氨酸激酶抑制劑，更深入地了解該類藥物與已知靶蛋白之間的關(guān)系以及其發(fā)揮抗腫瘤作用 的機(jī)理對(duì)腫瘤臨床治療具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明人通過深入研究意外地發(fā)現(xiàn)，具有式I結(jié)構(gòu)的芳胺嘧啶或三嗪衍生物具有 有效的酪氨酸激酶不可逆抑制作用和/或具有良好的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)行為，且體外研究顯 示，本發(fā)明化合物對(duì)H1975腫瘤細(xì)胞（EGFR-T-790突變耐藥腫瘤）具有顯著的抑制作用，而 對(duì)EGFR-wt抑制作用較弱，顯示出較好的選擇性。考慮到這類化合物可以降低因EGFR-wt 靶點(diǎn)過度抑制而引起的毒副作用（如皮膚痤瘡、腹瀉等），能夠更適合于用于腫瘤治療。本 發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。
[0008] 本發(fā)明第一方面提供式I所示化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物：
[0009]
[0010] 其中，札選自氫、Ci4烷基、鹵代的Ci4烷基、Ci4雜環(huán)烷基、鹵素，優(yōu)選氫、甲基、乙 基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、三氯甲基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基、 氟、氯、溴，更優(yōu)選甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基，最優(yōu)選甲基、乙基、二氟甲基；
[0011] 私選自氫、c13烷基、鹵代的c13烷基、鹵素，優(yōu)選氫、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、 三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氟、氯、溴，更優(yōu)選氫、甲基、氟、氯，最優(yōu)選氫、氟；
[0012] R3選自四氫呋喃-3-基氧基、四氫呋喃-2-基氧基、-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3) CH2CH2-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH2N(Boc)CH3、4_ 甲基哌嗪 _1_ 基、4_(二甲胺基）哌啶 _1_ 基、 2_(環(huán)丙基（2-(二甲胺基）乙基）胺基、2-((2-(氮雜環(huán)乙基-1-基）乙基）（甲基）胺 基，優(yōu)選-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3)CH2CH2-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH2N(Boc)CH3、4-甲基哌 嗪-1-基，更優(yōu)選-N(ch3)ch2ch2-nh-ch3、-N(ch3)ch2ch2-n(CH3) 2;
[0013] X選自CH、C-CH3、N，優(yōu)選CH、N，更優(yōu)選CH;
[0014] Y選自N、CH、C-Cl、C-F、C-CF3、C-CHF2、C-CH3、C-CC13,優(yōu)選N、CH，C-Cl、C-CF3,更 優(yōu)選CH，C-C1、C-CF3;
[0015] 馬選自甲基、乙基、甲氧乙基，優(yōu)選甲基、乙基，更優(yōu)選甲基；
[0016] 且當(dāng)&為甲基時(shí)4不為01，或者￥不為01、(：-(：1、(：-013，或者1? 2不為氫；優(yōu)選地， 當(dāng)札為甲基時(shí)，X選自C-CH3、N，或者Y選自N、C-F、C-CF3、C-CHF2、C-CC13，或者R2為氟。
[0017]在本發(fā)明的一個(gè)技術(shù)方案中，Ri選自氫、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、 二氯甲基、三氯甲基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基、氟、氯、溴，更優(yōu)選甲基、乙基、二氟 甲基、三氟甲基，最優(yōu)選甲基、乙基、二氟甲基；
[0018] R2選自氫、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氟、氯、 溴，更優(yōu)選氫、甲基、氟、氯，最優(yōu)選氫、氟；
[0019] R3選自-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3)CH2CH2-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH2N(Boc)CH3、 4-甲基哌嗪-1 -基，更優(yōu)選-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3)CH2CH2-N(CH3) 2;
[0020] X選自CH、C-CH3、N，優(yōu)選CH、N，更優(yōu)選CH;
[0021] Y選自N、CH、C-Cl、C-F、C-CF3、C-CHF2、C-CH3、C-CC13,優(yōu)選N、CH、C-Cl、C-CF3,更 優(yōu)選ch、c-ci、c-cf3;
[0022] 馬選自甲基、乙基、甲氧乙基，優(yōu)選甲基、乙基，更優(yōu)選甲基；
[0023] 且當(dāng)&為甲基時(shí)4不為01，或者￥不為01、(：-(：1、(：-013，或者1? 2不為氫；優(yōu)選地， 當(dāng)札為甲基時(shí)，X選自C-CH3、N，或者Y選自N、C-F、C-CF3、C-CHF2、C-CC13，或者R2為氟。
[0024] 在本發(fā)明的另一個(gè)技術(shù)方案中，&選自甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基，優(yōu)選甲 基、乙基、二氟甲基；
[0025] R2選自氫、甲基、氟、氯，最優(yōu)選氫、氟；
[0026] R3選自-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3)CH2CH2-N(CH3) 2、4-甲基哌嗪-1-基；
[0027] X選自CH、N，優(yōu)選CH;
[0028] Y選自N、CH，C-C1、C_CF3,優(yōu)選CH、C-C1、C-CF3;
[0029] 馬選自甲基、乙基，優(yōu)選甲基；
[0030] 且當(dāng)札為甲基時(shí)，X不為CH，或者Y不為CH、C-C1，或者R2不為氫；優(yōu)選地，當(dāng)R1 為甲基時(shí)，X為N，或者Y選自N、C-CF3，或者R2為氟。
[0031] 在本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選的技術(shù)方案中，&選自甲基、乙基、二氟甲基；
[0032] R2選自氫、氟；
[0033] R3選自-N(CH3)CH2CH2-NH_CH3、-N(CH3)CH2CH2_N(CH3) 2;
[0034] X選自CH、N，優(yōu)選CH;
[0035] Y選自N、CH、C-Cl、C_CF3,優(yōu)選CH、C-Cl、C-CF3;
[0036] R7選自甲基；
[0037] 且當(dāng)札為甲基時(shí)，X為N，或者Y選自N、C_CF3,或者R2為氟。
[0038] 在本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選的技術(shù)方案中，札選自甲基、乙基、二氟甲基；
[0039] R2選自氫、氟；
[0040] R3選自-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3)CH2CH2-N(CH3) 2;
[0041] X為CH;
[0042] Y選自CH、C-Cl、C-CF3;
[0043] R7選自甲基；
[0044] 且當(dāng)札為甲基時(shí)，Y為C_CF3,或者R2為氟。
[0045] 在本發(fā)明第一方面中，所述鹵素或鹵原子選自氟、氯或溴，在一個(gè)實(shí)施方案中優(yōu)選 氟；所述的烷基是指碳原子之間、以及碳原子與氫原子之間均以單鍵相連的烴基，其包括直 鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)烷基；優(yōu)選Ci6或者ci4的烷基，具體地，所述的直鏈或支鏈烷基選自 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基；所述鹵代烷烴是指被一個(gè)或多個(gè)鹵 原子取代的烷基，鹵代烷基的實(shí)例包括三氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基；所述環(huán)烷 基是指具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的烷基，優(yōu)選C3 7、C4 6或C3 5的環(huán)烷基，環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán) 丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；所述雜環(huán)烷基是指環(huán)狀碳架結(jié)構(gòu)中的碳原子被1-2個(gè)雜原子取代的 環(huán)烷基，其雜原子可以選自N、0、S，雜環(huán)烷基的實(shí)例包括氮雜環(huán)乙基、四氫噻吩基、四氫呋 喃基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、哌啶基；所述四氫呋喃-3-基包括（S)-四氫呋喃-3-基、 (R)-四氫呋喃-3-基；所述四氫呋喃-3-基氧基包括（S)-四氫呋喃-3-基氧基、（R)-四氫 咲喃-3-基氧基；所述"Boc"是指叔丁氧基羰基（英文全稱為：t-Butyloxycarbonyl)。
[0046] 根據(jù)本發(fā)明第一方面所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的藥學(xué) 上可接受的鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽和蘋果酸 鹽，或者這些鹽的溶劑合物（例如水合物）。
[0047] 根據(jù)本發(fā)明第一方面所述的式I化合物，其選自如下化合物：
[0048] 2- ((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4- (4- (1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基） 嘧啶-2-基胺基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯；
[0049] N-(4-甲氧基-2-(甲基（2_(甲胺基）乙基）胺基）-5-(4-(1-甲基-1H-吲 哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0050] 2- ((2-丙烯酰胺基-5-乙氧基-4- (4- (1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺 基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯；
[0051] N-(4-乙氧基-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-5-(4-(1-甲基-1H-吲 噪_3_基）-啼啶_2_基胺基）苯基）丙稀酰胺；
[0052] 2- ((2-丙烯酰胺基-5-二氟甲氧基-4- (4- (1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基 胺基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯；
[0053] N-(4-二氟甲氧基-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-5-(4-(1-甲基-1H-吲 噪_3_基）-啼啶_2_基胺基）苯基）丙稀酰胺；
[0054] 2- ((2-丙烯酰胺基-5-二氟甲氧基-4- (4- (1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟 甲基）_嘧啶-2-基胺基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯；
[0055] N-(4-二氟甲氧基-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-5-(4-(1-甲基-1H-吲 哚-3-基）-5-(三氟甲基）-嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0056] 2-((2-丙烯酰胺基-5-乙氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲 基）-嘧啶-2-基胺基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯；
[0057] N-(4-乙氧基-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-5-(4-(1-甲基-1H-吲 哚-3-基）-5-(三氟甲基）-嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0058] 2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基）-嘧啶-2-基胺 基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯；
[0059] N-(4-甲氧基-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-5-(4-(1-甲基-1H-吲 唑-3-基）-嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0060] 2- ((2-丙烯酰胺基-4- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺 基）-5_甲氧基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯；
[0061] N- (5- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）-4-甲氧基-2-(甲 基（2_(甲胺基）乙基）胺基）_苯基）丙烯酰胺；
[0062] 2- ((2-丙烯酰胺基-4- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺 基）-5-乙氧基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯；
[0063] N- (5- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）-4-乙氧基-2-(甲 基（2_(甲胺基）乙基）胺基）_苯基）丙烯酰胺；
[0064] 2- ((2-丙烯酰胺基-4- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺 基）-5_(二氟甲氧基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯；
[0065] N- (4-(二氟甲氧基）-5- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺 基）-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-苯基）丙烯酰胺；
[0066] 2- ((2-丙烯酰胺基-5-乙氧基-4- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三 氟甲基）嘧啶-2-基胺基）_苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯；
[0067] N- (4-乙氧基-5- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基 胺基）-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-苯基）丙烯酰胺；
[0068] 2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三 氟甲基）嘧啶-2-基胺基）_苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯；
[0069] N- (4-甲氧基-5- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基 胺基）-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-苯基）丙烯酰胺；
[0070] N-(2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲 哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0071 ]N- (2- ((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-5- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲 哚-3-基）嘧啶-2-基胺基）-4-甲氧基苯基）丙烯酰胺；
[0072] N-(2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-4_乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲 噪_3_基）啼啶_2_基胺基）苯基）丙稀酰胺；
[0073] N-(4_(二氟甲氧基）-2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-5-(4-(1-甲 基-1H-Π引噪-3-基）啼啶-2-基胺基）苯基）丙稀酰胺；
[0074] N-(2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-4_異丙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲 噪_3_基）啼啶_2_基胺基）苯基）丙稀酰胺；
[0075] N-(2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲 唑-3-基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0076] N-(2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲 哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0077] N-(2-((2_(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-乙氧基-5-(4-(5-氟-1-甲 基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0078] N-(2-((2_(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-甲氧基-5-(4-(5-氟-1-甲 基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0079] N-(2-((2_(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-乙氧基-5-(4-(5-氟-1-甲 基- 1H-吲唑-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0080] N- (5- (5-氯-4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）-2- ((2-(二 甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-乙氧基苯基）-丙烯酰胺；
[0081 ]N- (5- (5-氯-4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）-2- ((2-(二 甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-甲氧基苯基）-丙烯酰胺；
[0082] N-(4-甲氧基）-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基胺基）-2-(四氫呋 喃-3-基氧基）苯基）丙稀酰胺；
[0083] N- (4-(二氟甲氧基）-2- ((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-5- (4- (5-氟-1-甲 基-1H-Π引噪-3-基）啼啶-2-基胺基）苯基）丙稀酰胺；
[0084] N-(2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-4_甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲 噪_3_基）-1，3, 5-二嗪_2_基胺基）苯基）丙稀酰胺；
[0085] N-(4_(二氟甲氧基）-2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-5-(4-(1-甲 基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0086] N-(2-(4-(二甲胺基）哌啶-1-基）-4_甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基） 嘧啶-2-基胺基苯基）丙烯酰胺；
[0087] N- (2- ((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-5- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲 哚-3-基）嘧啶-2-基胺基）-4-乙氧基苯基）丙烯酰胺；
[0088] N- (2- ((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-5- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲 哚-3-基）嘧啶-2-基胺基）-4-(四氫呋喃-3-基氧基）苯基）丙烯酰胺；
[0089] N-(2-((2_(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲 哚-3-基）嘧啶-2-基胺基）-4-甲氧乙氧基苯基）丙烯酰胺；
[0090] N-(2-(環(huán)丙基（2-(二甲胺基）乙基）胺基）-4-甲氧基-5-(4-(1-(2-甲氧乙 基）-1H-吲哚-3-yl)嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0091] N-(2-((2-(氮雜環(huán)乙基-1-基）乙基）（甲基）胺基）-5-(4-(5-氟-1-甲 基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基胺基）-4-甲氧基苯基）丙烯酰胺；
[0092] N-(4_(二氟甲氧基）-2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-5-(4-(1-甲 基-1H-吲哚-3-基）-5-甲基-嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0093] (S)-N-(2-((2_(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-5-(4-(1-甲基-1H-吲 哚-3-基）嘧啶-2-基胺基）-4-(四氫呋喃-3-基氧基）苯基）丙烯酰胺；
[0094] N-(2-((2_(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-甲氧基-5-(4-(5-氟-1-甲 基- 1H-吲唑-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0095] N-(2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲 噪_3_基）_5_氯啼啶_2_基胺基）苯基）丙稀酰胺；
[0096] N-(2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-4_乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲 噪_3_基）-1，3, 5-二嗪-2-基胺基）苯基）丙稀酰胺；
[0097] N-(2-((2_(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-4_乙氧基-5-(4-(5-氟-1-甲 基-1H-Π引噪-3-基）-1，3, 5-二嗪-2-基胺基）苯基）丙稀酰胺；
[0098] N-(2-((2_(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-4_甲氧基-5-(4-(5-氟-1-甲 基-1H-Π引噪-3-基）-1，3, 5-二嗪_2_基胺基）苯基）丙稀酰胺；
[0099] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物。
[0100] 本發(fā)明第二方面提供了本發(fā)明第一方面所述式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 的制備方法，其包括以下步驟：
[0101] (1)在路易斯酸存在下，由式II所示化合物與式III所示化合物在高沸點(diǎn)無水溶 劑中反應(yīng)得到中間體IV:
[0102]
[0103] 或者，由式II所示化合物與式III'所示化合物在催化劑作用下反應(yīng)制備得到中 間體IV:
[0104]
[0105] (2)中間體IV在適宜酸存在下與化合物V得到中間體VI，中間體VI在適宜堿作 用下反應(yīng)，再經(jīng)還原劑還原得中間體VII:
[0107] (3)中間體VII與丙烯酰氯或丙烯酸酐反應(yīng)得到式I化合物：
[0108]