[0109] 或者中間體VII與3-氯丙酰氯反應(yīng)，再經(jīng)消除得式I化合物：
[0111] 以及任選地，
[0112] (4)式I化合物與相應(yīng)的酸反應(yīng)得到式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，或者經(jīng)過調(diào) 堿得到相應(yīng)式I的堿基；
[0113] 其中，Ri-R3及R7、X、Y具有本發(fā)明第一方面相同的含義，Z為硼酸基團、硼酸酯基 團或三甲基錫基團。
[0114] 步驟（1)中，所述高沸點無水溶劑選自乙二醇二甲醚、二甲苯；所述路易斯酸選 自無水AlCl3、FeCl3;所述催化劑為鈀催化劑，優(yōu)選Pd/C、四（三苯基膦）鈀（Pd(PPh3)4)， [1，Γ-雙（二苯基磷）二茂鐵]二氯化鈀（Pd(dppf)Cl2);
[0115] 步驟⑵中，所述的適宜酸選自對甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸，優(yōu)選對甲苯磺酸；所述 的適宜堿選自有機堿或無機堿，優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙基胺、氫化鈉、氫化鉀和氫化鈣；所 述還原劑選自SnCl2*鹽酸、Zn粉醋酸、Fe粉醋酸、鐵粉氯化銨、Pd/C催化加氫；優(yōu)選Pd/C 催化加氫、Fe粉氯化銨。
[0116] 對于本發(fā)明第二方面所述的制備方法，在必要情況下，為防止有些基團（如氨基、 羥基等）發(fā)生不希望的反應(yīng)，需要對相應(yīng)基團予以保護，同時，在適當(dāng)?shù)臅r候予以去除保護 基。這些實例不勝枚舉，沒有具體提及的保護基的使用和脫保護的方法也屬于本發(fā)明的范 圍之內(nèi)。
[0117] 在本發(fā)明第二方面所述的制備方法中，反應(yīng)所用的各種原材料是本領(lǐng)域技術(shù)人員 根據(jù)已有知識可以制備得到的，或者是可以通過文獻公知的方法制得的，或者是可以通過 商業(yè)購得的。以上反應(yīng)方案中所用的中間體、原材料、試劑、反應(yīng)條件等均可以根據(jù)本領(lǐng)域 技術(shù)人員已有知識可以作適當(dāng)改變的?；蛘撸绢I(lǐng)域技術(shù)人員也可以根據(jù)本發(fā)明的制備方 法方法合成本發(fā)明未具體列舉的其它式I化合物。
[0118] 本發(fā)明中，式II所示的起始原料2,4_二氯嘧啶或三嗪以及式III所述的吲哚或 吲唑可以從上海贏瑞化學(xué)科技有限公司、天津希恩思生化科技有限公司購買或如實施例中 所述方法制備，如5-(三氟甲基）嘧啶-2, 2-(1H，3H)-二酮購自天津希恩思生化科技有限 公司，經(jīng)進一步反應(yīng)獲得5-(二氣甲基）-2,4-二氯啼啶。起始原料（S) _3_羥基四氫咲喃可 以從上海瀚鴻化工科技有限公司購買得到，六甲基二錫購自上海泰坦科技股份有限公司。
[0119] 本發(fā)明中，式V所示的起始原料取代芳胺可以根據(jù)常規(guī)方法制備得到，或市場購 買得到如5-氟-2-硝基苯酚購買自天津希恩思生化科技有限公司，經(jīng)文中制備方法得到相 應(yīng)取代芳胺，2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺購自上海瀚鴻化工科技有限公司。其它常用試 劑或溶劑如非特別說明，均直接購買，未經(jīng)處理直接使用。如Ν，Ν，Ν' -三甲基乙二胺鹽酸 鹽或單Boc保護的Ν，Ν' -二甲基乙二胺購自九鼎化學(xué)（上海）科技有限公司；丙烯酸酐、 丙烯酰氯或3-氯丙酰氯購自常州清源化學(xué)有限公司。
[0120] 本發(fā)明第三方面涉及一種藥物組合物，其包含本發(fā)明第一方面所述的式I化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，以及任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形 劑。
[0121] 本發(fā)明第四方面提供本發(fā)明第一方面式I所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、 溶劑合物在用于治療或/和預(yù)防哺乳動物（包括人）與受體酪氨酸激酶相關(guān)的疾病或病癥 的藥物中的用途。
[0122] 本發(fā)明第五方面提供本發(fā)明第三方面所述藥物組合物在用于治療或/和預(yù)防哺 乳動物（包括人）與受體酪氨酸激酶相關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途。
[0123] 本發(fā)明第六方面提供一種用于在有需要的哺乳動物（包括人）中治療和/或預(yù)防 與受體酪氨酸激酶相關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包括給有需要的哺乳動物施用治療有 效量的本發(fā)明式I所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、或者有效劑量的本發(fā)明第 三方面所述的藥物組合物。
[0124] 本發(fā)明人通過生物學(xué)試驗表明，本發(fā)明第一方面所述的式I所示的化合物對EGFR 突變（EGFR-delE746-A750)細胞株（HCC827)和EGFR-T790M耐藥突變細胞株Η1975都顯示 了強大的抑制活性，而對野生型EGFR高表達細胞株A431抑制作用較弱，因此可以預(yù)期本發(fā) 明化合物及其藥物組合物可用于EGFR突變和EGFR-T790M耐藥受體酪氨酸激酶單獨或部分 介導(dǎo)的疾病的治療，且避免了或降低了因為對EGFR野生型激酶過度抑制而產(chǎn)生的較大毒 副作用（如皮膚痤瘡、腹瀉、嘔吐等）。本發(fā)明化合物主要通過抑制一種或多種EGFR家族酪 氨酸激酶突變，或通過抑制突變激酶的活性產(chǎn)生抗腫瘤細胞增殖、迀移或促腫瘤細胞凋亡 的作用。
[0125] 本發(fā)明中，特別是在本發(fā)明第四、五方面所述的用途和第六方面所述的方法中，所 述"與受體酪氨酸激酶相關(guān)的疾病或病癥"優(yōu)選"由受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的腫瘤"、"由受體 酪氨酸激酶驅(qū)動的腫瘤細胞的增殖和迀移"、或者"EGFR受體酪氨酸激酶敏感腫瘤。其中， 所述"EGFR受體酪氨酸激酶敏感癌癥"優(yōu)選EGFR家族高表達及EGF驅(qū)動的腫瘤，包括但不 限于由EGFRL858R突變體和/或EGFR-T790M突變體和/或Exonl9缺失激活突變體和/ 或EGFR-delE746-A750突變體介導(dǎo)的腫瘤、或者對EGFR抑制劑如吉非替尼（Gefitinib)或 厄羅替尼（Erlotinib)等耐藥的腫瘤，具體包括實體腫瘤，如膽管、骨、膀胱、中樞神經(jīng)系統(tǒng) (如腦）、乳房、結(jié)直腸、胃、頭和頸、肝、肺（尤其是非小細胞肺癌）、神經(jīng)元、食道、卵巢、胰 腺、前列腺、腎臟、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮（如子宮內(nèi)膜癌）和外陰等的癌癥，和非實體腫 瘤，如白血病、多發(fā)性骨髓瘤或淋巴瘤等。
[0126] 本發(fā)明所用的術(shù)語"組合物"意指包括包含指定量的各指定成分的產(chǎn)品，以及直接 或間接從指定量的各指定成分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過改變本 發(fā)明藥物組合物中各活性成分的實際劑量水平，以便所得的活性化合物量能有效針對具體 患者、組合物和給藥方式得到所需的治療反應(yīng)。劑量水平需根據(jù)具體化合物的活性、給藥途 徑、所治療病況的嚴重程度以及待治療患者的病況和既往病史來選定。但是，本領(lǐng)域的做法 是，化合物的劑量從低于為得到所需治療效果而要求的水平開始，逐漸增加劑量，直到得到 所需的效果。在本發(fā)明中，所述藥物組合物可特別專門配制成以固體或液體形式供口服給 藥、供胃腸外注射或供直腸給藥。
[0127] 術(shù)語"治療和/或預(yù)防有效量"的本發(fā)明所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽指以適用于任何醫(yī)學(xué)治療和/或預(yù)防的合理效果/風(fēng)險比治療障礙的足夠量的化合 物。但應(yīng)認識到，本發(fā)明式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和組合物的總?cè)沼昧宽氂?主診醫(yī)師在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)作出決定。對于任何具體的患者，具體的治療有效劑量 水平須根據(jù)多種因素而定，所述因素包括所治療的障礙和該障礙的嚴重程度；所采用的具 體化合物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所 采用的具體化合物的給藥時間、給藥途徑和排泄率；治療持續(xù)時間；與所采用的具體化合 物組合使用或同時使用的藥物；及醫(yī)療領(lǐng)域公知的類似因素。例如，本領(lǐng)域的做法是，化合 物的劑量從低于為得到所需治療效果而要求的水平開始，逐漸增加劑量，直到得到所需的 效果。一般說來，本發(fā)明式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于哺乳動物特別是人的 劑量可以介于〇. 001~l〇〇〇mg/kg體重/天，例如介于0. 01~100mg/kg體重/天，例如介 于0· 01~10mg/kg體重/天。
[0128] 本發(fā)明的式I所示的化合物可以與其它藥物活性成分組合使用，只要它不產(chǎn)生其 他不利作用，例如過敏反應(yīng)。
[0129] 本發(fā)明式I所示的化合物可以單獨作為抗癌藥物使用，或者可以與一種或多種其 他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。聯(lián)合治療通過將各個治療組分同時、順序或隔開給藥來實現(xiàn)。
[0130] 本發(fā)明的化合物可以以衍生自無機酸或有機酸的藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用。 術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于與人類和低等動物的組織 接觸而不出現(xiàn)過度的毒性、刺激、過敏反應(yīng)等，且與合理的效果/風(fēng)險比相稱的鹽。藥學(xué)上 可接受的鹽是本領(lǐng)域公知的。所述鹽可通過使本發(fā)明化合物的游離堿官能度與合適的有機 酸反應(yīng)，在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過程中原位制備或者單獨制備。
[0131] 本發(fā)明式I化合物還包括其異構(gòu)體、消旋體、對映體、非對映體、對映體富集物、溶 劑合物和酯，本發(fā)明式I化合物以及它的異構(gòu)體、消旋體、對映體、非對映體、對映體富集 物、溶劑合物和酯還可以形成溶劑合物，例如水合物、醇合物等。上述化合物還可以是前藥 或可在體內(nèi)代謝變化后釋放出所述活性成分的形式。選擇和制備適當(dāng)?shù)那八幯苌锸潜绢I(lǐng) 域技術(shù)人員公知技術(shù)。一般來說，對于本發(fā)明的目的，與藥學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇等 的溶劑合物形式與非溶劑合物形式相當(dāng)。
【具體實施方式】
[0132] 下面通過具體的制備實施例和生物學(xué)實驗進一步詳細說明本發(fā)明，但是，應(yīng)當(dāng)理 解，這些實施例和生物學(xué)實驗僅僅是用于具體地說明之用，而不應(yīng)將其理解為用于以任何 形式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，在下文中，如果未特別說明，所用的材料和操作方 法是本領(lǐng)域公知的。除非另外說明，其中：（i)溫度以攝氏度（°c)表示，操作在室溫下進 行，所述室溫一般指15-35°c，優(yōu)選20-30°C，更優(yōu)選20-25°C;(ii)有機溶劑用無水硫酸鈉 干燥，溶劑的去除采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸發(fā)，浴溫不高于60°C 反應(yīng)過程用薄層色譜 (TLC)跟蹤；（iv)終產(chǎn)物具有滿意的氫核磁共振光譜^H-NMR)、碳核磁共振光譜（13C-NMR) 和質(zhì)譜（MS)數(shù)據(jù)。
[0133]實施例1 : 2-((2-丙燔酰胺基-5-甲氣基-4-(4-(1-甲基-1H-吲 哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲 酸叔丁醅（化合物1)的合成：
[0134]
[0135]a. 3-(2-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基）-1_甲基-1H-吲哚的合成
[0136]
[0137] 將5-(三氟甲基）嘧啶-2,2-(1Η，3Η)-二酮（18g，0.lmol)加入到250ml的三頸瓶 中，加入三氯氧磷（45. 8ml，5eq)，氮氣保護下加入磷酸（0.leq)，油浴中加熱，85°C~90°C 之間緩慢滴加二異丙基乙基胺（16ml)，滴畢升溫至100°C反應(yīng)回流36h，減壓蒸干溶劑，柱 層析即得油狀液體2,4_二氯-5-(三氟甲基）嘧啶（3. 8g，收率17. 7% )。
[0138] 將2,4_二氯-5-(三氟甲基）嘧啶（2. 16g，10mmol)加入到150ml的單口瓶中， 加入30ml無水乙二醇二甲醚，氮氣保護下，升溫至60°C時快速加入1-甲基吲哚（1. 31g， lOmmol)和無水三氯化鐵（2g)，繼續(xù)維持60°C反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)完成后，加水/甲 醇（V7X:V￥#= 5:2)混合溶劑30ml，室溫攪拌，過濾，濾餅用無水甲醇洗滌，干燥，得到 3-(2-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基）-1-甲基-1H-吲哚（收率24.8% )。
[0139]b.N-(4-氟-2-甲氣基-5-硝基苯基）-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟 甲基）嘧啶-2-胺的合成：
[0140]
[0141] 將3-(2-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基）-1-甲基_1!1-吲哚（1.078，1.〇69)、2-甲 氧基-4-氟-5-硝基苯胺（639mg，1.Oeq)加入到250ml的單口瓶中，加入正丁醇75ml，室 溫攪拌下加入對甲苯磺酸（709mg，1. 2eq)，通入氮氣保護，加熱至105°C攪拌反應(yīng)，TLC檢測 反應(yīng)完成后，自然降溫，有固體析出，過濾，濾餅用正丁醇洗滌，干燥即得N-(4-氟-2-甲氧 基-5-硝基苯基）-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-胺（805mg，收率 50. 8% ) 〇
[0142] c. 2-((5-甲氣基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基 胺基）-2-硝基苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁醅的合成：
[0143]
[0144] 將N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟 甲基）嘧啶-2-胺（922mg，1.Oeq)、單Boc保護的-N，Ν' -二甲基乙二胺（500mg)、二異丙 基乙基胺（2ml)、三氟乙醇20ml加入到微波管中，100°C微波反應(yīng)2h，減壓蒸干溶劑，快速柱 層析得2-((5-甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺 基）-2-硝基苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯（1.13g，收率90%)。
[0145] d. 2- ((2-丙燔酰胺基-5-甲氣基-4- (4- (1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲 基）嘧啶-2-基胺基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁醅（化合物1)的 合成：
[0147] 取2-((5-甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基 胺基）-2_硝基苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯（1.lg)加入到500ml 的單口瓶中，加入無水甲醇（250ml)，先氮氣置換，加入10%Pd/C(100mg)，氫氣置換數(shù)次， 室溫攪拌反應(yīng)4h，TLC檢測反應(yīng)完成后，抽濾，濾液減壓濃縮移除溶劑得到胺。將所得胺溶 于20ml二氯甲烷中，向其中加入三乙胺（900mg)，降溫至0°C以下，向其中緩慢滴加丙烯酸 酐（910mg)，滴畢后自然升至室溫反應(yīng)lh，TLC檢測反應(yīng)完全，加入100ml水，等量二氯甲烷 萃取3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮快速柱層析得目標(biāo)產(chǎn)物2- ((2-丙烯酰胺 基-5-甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基）苯基） (甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯（化合物1) (354mg，收率31% ) ;ESI-MS(m/ z) : [M+H]+654. 3 〇
[0148]實施例2 :Ν-(4-甲氣基-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-5-(4-(1-甲 基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙燔酰胺（化合物2)的合 成：
[0149]
[0150] 將實施例1中所得化合物l(354mg)溶于5ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸3ml，室溫 攪拌2h，TLC檢測原料反應(yīng)完全，降溫至0°C以下，加入50ml飽和碳酸氫鈉和50ml二氯甲 烷，攪拌30min，分液，水相用等量二氯甲烷萃取3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃 縮得目標(biāo)產(chǎn)物（化合物2) (246mg，收率82 % )。
[0151] ^-NMR(400MHz,DMS〇-d6,δppm) ：9. 48 (s, 1Η), 9. 10 (s, 1H), 8. 64 (s, 3H), 8. 25 (s, 1H), 8. 13 (m, 1H), 7. 88 (s, 1H), 7. 48 (d, 1H,J= 7. 2Hz), 7. 22 (s, 1H), 7. 05 (s, 1H), 6. 98 (s, 1H ),6. 78 (m, 1H), 6. 24 (d, 1H,J= 17. 2Hz), 5. 75 (m, 1H), 3. 89 (s, 3H), 3. 80 (s, 3H), 3. 24 (s, 2H ),3. 10 (s, 2H), 2. 60 (s, 3H) 2. 59 (s, 3H),；
[0152]13C-MlR(100MHz，DMS0-d6，Sppm):163.8，162.4，160.9，158.9，158.6，157. 43, 157. 37, 151. 0, 142. 3, 137. 2, 133. 6, 133. 5, 132. 6, 127. 2, 127. 0, 126. 9, 126. 0, 1 24. 4, 123. 6, 123. 0, 122. 9, 121. 4, 119. 2, 116. 2, 110. 7, 110. 5, 109. 0, 108. 7, 105. 6， 56. 4, 51. 4, 46. 2, 42. 9, 33. 5, 33. 0 ；
[0153]ESI-MS(m/z) : [M+H] +554. 5。
[0154]實施例3:2-((2-丙燔酰胺基-5-乙氣基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）_嘧 啶-2-基胺基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁醅（化合物3)的合成：
[0155]
[0156]a.2_乙氧基_4_氣_5_石肖基苯胺的合成：
[0157]
[0158] 將5-氟-2-硝基苯酸（6g，leq)，碳酸鉀（15. 8g，3eq)混懸于150mlN,N-二甲基 甲酰胺中，滴入溴乙烷（8.3g，2eq)，升溫至37°C攪拌反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)完畢后，將體系倒 入冰水中，產(chǎn)物析出，過濾水洗得5-氟-2-硝基苯乙醚(6. 8g，收率97% )。
[0159] 將5-氟-2-硝基苯乙醚（6. 8g)溶于150ml甲醇中，加入10%Pd/C(680mg)后，氫 氣置換，室溫攪拌加氫，TLC檢測反應(yīng)完畢后，過濾，濾液減壓蒸出溶劑得4-氟-2-乙氧基 苯胺（5. 2g，產(chǎn)率92% )。
[0160] 0°C以下，將4-氟-2-乙氧基苯胺（3g)溶于5ml濃硫酸中，將硝酸鉀（2. 2g)分 批加入體系，然后自然升至室溫攪拌，LC-MS檢測反應(yīng)完畢后處理反應(yīng)，將體系緩慢倒入 100ml冰水中，滴入濃氨水調(diào)pH值至7-8,加入二氯甲烷萃取數(shù)次，有機相采用無水硫酸鈉 干燥，減壓濃縮后柱層析得2-乙氧基-4-氟-5-硝基苯胺（1. 4g，收率36% )。
[0161]b. 2- ((2-丙燔酰胺基-5-乙氣基-4- (4- (1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基 胺基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁醅（化合物3)的合成：
[0162] 與實施例1類似的方法，以2-乙氧基-4-氟-5-硝基苯胺為原料可以得到 2-((2-丙烯酰胺基-5-乙氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）苯 基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯（化合物3)，收率22%。ESI-MS(m/ z) : [M+H]+600. 2。
[0163]實施例4 :N-(4-乙氣基-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-5-(4-(1-甲 基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）苯基）丙燔酰胺（化合物4)的合成：
[0164]
[0165] 將實施例3中所得化合物3(1. 2g)溶于10ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸5ml，室溫 攪拌2h，TLC檢測原料反應(yīng)完全，降溫至0°C以下，加入100ml飽和碳酸氫鈉和100ml二氯 甲烷，攪拌30min，分液，水相用等量二氯甲烷萃取3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓 濃縮得目標(biāo)產(chǎn)物（化合物4) (0· 96mg，收率96 % )。
[0166]^-NMR(400MHz,DMS〇-d6,δppm) ：9. 38 (s, 1Η), 8. 99 (s, 1H), 8. 62 (s, 3H), 8. 34 (d, 1H,J= 4. 8Hz), 8. 27 (d, 1H,J= 7. 2Hz), 7. 87 (s, 1H), 7. 54 (d, 1H,J= 8. 0Hz), 7. 25 (m, 2H) ,7. 17 (m, 1H), 6. 98 (s, 1H), 6. 74 (m, 1H), 6. 31 (d, 1H,J= 16. 8Hz), 5. 80 (d, 1H,J= 10. 4Hz) ,4. 15 (m, 1H), 3. 91 (s, 3H), 3. 21(broads, 2H), 3. 12(broads, 2H), 2. 63 (s, 3H), 2. 59 (s, 3H),1. 38 (m, 3H)；
[0167]13C-NMR(100MHz,DMS〇-d6,δppm) ：163. 8, 162. 2, 160. 2, 158. 1, 146. 0, 138. 5, 138. 2, 134. 2, 132. 8, 127. 0, 126. 2, 125. 8, 122. 5, 121. 8, 121. 4, 115. 5, 112. 9, 110. 0, 107. 8, 106 .2,64. 9, 51. 3, 46. 2, 43. 3, 33. 5, 32. 9, 15. 2.
[0168]ESI-MS(m/z) : [M+H] +500· 1。
[0169]實施例5 : 2-((2-丙燔酰胺基-5-二氟甲氣基-4-(4-(1-甲基-1H-吲 哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁醅（化合 物5)的合成：
[0170]
[0171]a.2-二氟甲氣基-4-氟-5-硝基苯胺的合成:
[0172]
[0173] 將5-氟-2-硝基苯酸（5g，leq)，碳酸鉀（6. 6g，1. 5eq)和一氯二氟乙酸鈉（7. 2g) 混懸于150mlDMF中，90°C攪拌反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)完畢后，減壓蒸出溶劑，加入200ml水， 等量二氯甲烷萃取3次，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后柱層析得4-氟-2-二氟 甲氧基硝基苯（3.lg，收率45% )。
[0174] 將4-氟-2-二氟甲氧基硝基苯（3.lg)溶于100ml甲醇中，加入10 %Pd/ C(350mg)后進行氫氣置換，室溫攪拌加氫，TLC檢測反應(yīng)完畢后，過濾，濾液減壓濃縮至干 得4-氟-2-二氟甲氧基苯胺（2. 6g)。
[0175] 0°C下，將4-氟-2-二氟甲氧基苯胺（2. 6g)溶于5ml濃硫酸中，分批加入硝酸鉀 (2. 0g)，室溫攪拌反應(yīng)，LC-MS檢測反應(yīng)完畢后，將體系緩慢倒入100ml飽和NaHOy/Κ水中， 有固體析出，抽濾，濾液加入l〇〇ml二氯甲烷萃取3次，濾餅溶于二氯甲烷萃取液后再次過 濾，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后柱層析得2-二氟甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺（2.lg，收率 65% ) 〇
[0176]b. 2-((5-二氟甲氣基-4- (4- (1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）-2-硝 基苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁醅的合成：
[0177]
[0178] 與實施例1類似的方法，以2_二氟甲氧基_4_氟_5_硝基苯胺為原料可以得到 2_ ((5-二氟甲氧基-4- (4- (1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）-2-硝基苯基） (甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯，總收率61%。
[0179]c. 2-((2-丙燔酰胺基-5-二氟甲氣基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）_嘧 啶-2-基胺基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁醅（化合物5)的合成：
[0180]
[0181] 取2- ((5-二氟甲氧基-4- (4- (1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）-2-硝 基苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯（2. 4g)加入到1000ml的單口瓶中， 加入無水甲醇（400ml)，先氮氣置換，加入10%Pd/C(200mg)，氫氣置換數(shù)次，室溫攪拌反應(yīng) 4h，TLC檢測反應(yīng)完成后，抽濾，濾液減壓濃縮移除溶劑得到胺（1. 70g)。