一種1,2,4-三嗪-香豆素型化合物及其制法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種1，2,4_三嗪-香豆素型化合物及其制備方法和作為α-葡萄糖苷酶 抑制劑在抗糖尿病藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命健康的疾病。隨著人民生活水平的不斷提高，全 球糖尿病的發(fā)病率也一直呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)。糖尿病是一種代謝失調(diào)性疾病，主要病因 是胰島素分泌不足或者是胰島功能損傷無(wú)法分泌胰島素，以持續(xù)的高血糖為主要生化特征 的代謝綜合征。持續(xù)的高血糖也是導(dǎo)致其眼、腎、神經(jīng)、心血管等多種系統(tǒng)發(fā)生病變的主要 原因，因此控制患者的高血糖對(duì)治療糖尿病和預(yù)防糖尿病引發(fā)的并發(fā)癥具有十分重要的意 義。葡萄糖苷酶是一種存在于人體小腸中的酶，其生理功能是將食物中的低聚糖水解成 單糖，從而被人體吸收。通過(guò)抑制葡萄糖苷酶的活性，能夠阻礙食物中葡萄糖的吸收，起 到降低餐后血糖的效果，對(duì)于I型和II型糖尿病病人均適用。本類(lèi)藥物如阿卡波糖、伏格列 波糖、米格列醇等已廣泛用于糖尿病的臨床治療中。然而，現(xiàn)有的葡萄糖苷酶抑制劑存在 活性低、毒副作用較大等缺點(diǎn)，阻礙了其在臨床上的應(yīng)用。因此，需要研究和開(kāi)發(fā)新型、高 效、低毒的葡萄糖苷酶抑制劑，以滿足糖尿病治療的需要。
[0003] 1，2,4_三嗪類(lèi)化合物及其衍生物是一種重要的有機(jī)含氮雜環(huán)類(lèi)化合物，存在于多 種活性天然產(chǎn)物和合成化合物中，具有多種生物活性，例如抗腫瘤、抗菌、降血糖、抗驚厥、 緩解阿爾茨海默氏癥、殺菌活性等。由于該類(lèi)化合物所具有的潛在的藥物研究與開(kāi)發(fā)的價(jià) 值，醫(yī)藥公司及研究機(jī)構(gòu)對(duì)該類(lèi)化合物做了大量的研究。香豆素類(lèi)化合物是一類(lèi)植物的二 級(jí)代謝產(chǎn)物，在多種植物中都有分布。香豆素類(lèi)化合物具有多種生物活性，例如:抗氧化、抗 糖尿病、抗腫瘤、抗炎、抗神經(jīng)變性、抗瘧疾、抗凝血、抗菌和抗真菌等。由于其獨(dú)特的化學(xué)結(jié) 構(gòu)和多種多樣的生物活性，香豆素類(lèi)化合物已經(jīng)成為設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)新藥的重要先導(dǎo)化合物來(lái) 源，開(kāi)發(fā)它具有一定的理論意義和實(shí)際的價(jià)值?；谝陨戏治?，我們根據(jù)孿藥原理，將香豆 素結(jié)構(gòu)與1，2，4-三嗪結(jié)構(gòu)相連，設(shè)計(jì)合成了一類(lèi)新型的1，2，4-三嗪-香豆素型化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下： 一種1，2，4-三嗪-香豆素型化合物，其特征是它們具有如式(I)所示結(jié)構(gòu)通式：
(I) 其中:Ar為帶有或不帶取代基的芳環(huán)基、帶有或不帶取代基的芳雜環(huán)基。其中取代基獨(dú) 立的分別為:氫、C1~C6烷基、鹵素取代的C1~C6烷基、C1~C6烷基氧基、羥基、氰基、硝基、 鹵素、三氟甲基。
[0005] -種制備上述1，2，4_三嗪-香豆素型化合物的方法，它包括下列步驟： 步驟1:將7-羥基香豆素、環(huán)氧氯丙烷、氫氧化鉀置于圓底燒瓶中，加入乙醇，回流反應(yīng)1 ~24 h，停止反應(yīng)，冷卻到室溫，濾液旋干，用硅膠層析柱分離純化得白色固體粉末7_(環(huán)氧 乙烷-2-基甲氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮;所述的7-羥基香豆素、環(huán)氧氯丙烷、氫氧化鉀的摩 爾比為1:(1~6):(1~20);
步驟2:將1，2_二芳基乙烷-1，2-二酮、硫代氨基脲、碳酸鉀置于圓底燒瓶中，加入水，回 流反應(yīng)1~24 h，停止反應(yīng)，冷卻到室溫，過(guò)濾，得5，6-二芳基-1，2，4-三嗪-3-硫醇;所述的1， 2-二芳基乙烷-1，2-二酮、硫代氨基脲、碳酸鉀的摩爾比為1: (1~10) : (1~5);
步驟3:將7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮、5，6-二芳基-1，2，4-三嗪-3-硫醇置于圓底燒瓶中，加入乙醇，回流反應(yīng)1~10 h，冷卻到室溫，濾液旋干，用硅膠層析柱分 離純化得1，2,4_三嗪一香豆素型化合物（I);所述的7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-2H-苯并吡 喃-2-酮、5，6-二芳基-1，2，4-三嗪-3-硫醇的摩爾比為1: (1~5)。
[0006] 本發(fā)明所述的1，2，4_三嗪-香豆素型化合物對(duì)α-葡萄糖苷酶具有較好的抑制活 性，為抗糖尿病藥物的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用提供了新的選擇。
【附圖說(shuō)明】
[0007] 圖1是1，2，4-三嗪-香豆素型化合物的制備路線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 以下的實(shí)施例在于詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
[0009] 實(shí)施例一 ：7-(3-( (5，6_二（呋喃-2-基）-1，2,4_三嗪-3-基）硫代）-2-羥基丙氧 基)-2H-苯并吡喃-2-酮（1)的制備
步驟1:將7-羥基香豆素(0.58 g，3.6mmol)、環(huán)氧氯丙烷(4.75 g，51.3 mmol)、氫氧化 鉀(0.25 g，4.5 mmol)置于圓底燒瓶中，加入乙醇，回流反應(yīng)5 h，TLC顯示反應(yīng)完畢，停止反 應(yīng)，冷卻到室溫，濾液旋干，用硅膠層析柱分離純化得白色固體粉末7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧 基)-2H-苯并吡喃-2-酮，收率96 %。
[0010]步驟2:將1,2-二（呋喃-2基）-乙烷-1,2-二酮（0.95 g，5 mmol)、硫代氨基脲（0.46 g，5 mmol)、碳酸鉀（1.04 g，7.5 mmol)置于圓底燒瓶中，加入50 mL水，回流反應(yīng)16 h，TLC 顯示反應(yīng)完畢，停止反應(yīng)，冷卻到室溫，用冰醋酸調(diào)節(jié)PH=5,待析晶完全后，過(guò)濾，得棕紅色 粉末5，6_二(呋喃-2基)-1，2,4_三嗪-3-硫醇，收率79 %。
[0011] 步驟3:將7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-2!1-苯并吡喃-2-酮（54.5 11^，0.25 111111〇1)、 5,6_二(呋喃-2基)-1，2,4_三嗪-3-硫醇(61.3 mg，0.25 mmol)置于圓底燒瓶中，加入5 mL 乙醇溶解，回流反應(yīng)4 h，TLC顯示反應(yīng)完畢，停止反應(yīng)，冷卻到室溫，用硅膠層析柱分離純化 得棕黃色固體粉末，收率64 %。咕 MMR (d6-DMS0, 400 ΜΗζ) δ: 3.48 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 4.15 (m, 3H), 5.69 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.76 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.96 (d, 1H); EIMS m/z = 464 [M+]〇
[0012] 以下實(shí)施例的制備方法與實(shí)施例一類(lèi)似。
[0013] 實(shí)施例二:7-(3-( (5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基)硫代)-2-羥基丙氧基)-2H-苯 并吡喃-2-酮(2)的制備
收率86 %</Η MIR (d6-DMS0，400 ΜΗζ) δ: 3.46 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 4.15 (m, 3H), 5.69 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.35 (m, 10H), 7.60 (d, 1H), 7.97 (d, 1H); EIMS m/z = 484 [M+]〇
[0014] 實(shí)施例三:7-(3-( (5，6-二(3-氟苯基)-1,2，4-三嗪-3-基)硫代)-2-羥基丙氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮(3 )的制備 :「
收率 80 %</H NMR (d6-DMS0，400 ΜΗζ) δ: 3.45 (dd，1H)，3.64 (dd，1H)，4.12 (m, 3H), 5.70 (s, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.23 (m, 6H), 7.42 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.97 (d, 1H); EIMS m/z = 520 [M+]〇
[0015] 實(shí)施例四：7-(3-( (5，6-二(4-氟苯基)-1,2，4-三嗪-3-基)硫代)-2-羥基丙氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮(4 )的制備
收率 65 Q/o。1!! NMR (d6-DMSO，400 MHz) δ: 3.46 (dd，1H)，3.63 (dd，1H)，4.13 (m, 3H), 5.64 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.48 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.98 (d, 1H); EIMS m/z = 520 [M+]〇
[0016] 實(shí)施例五:7-(3-( (5,6-二(3-溴苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)硫代)-2-羥基丙氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮(5 )的制備
收率 68 %。咕 NMR (d6-DMS0, 400 ΜΗζ) δ: 3.38 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 4.30 (m, 3H), 5.61 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H),7.34 (m, 6H), 7.60 (m, 2H), 7.99 (d, 3H); EIMS m/z = 642 [M+]〇
[0017] 實(shí)施例六:7-(3-( (5，6-二(3-氯苯基)-1,2，4-三嗪-3-基)硫代)-2-羥基丙氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮(6 )的制備
收率 70 NMR (d6-DMS0，400 ΜΗζ) δ: 3.41 (dd，1H)，3.66 (dd，1H)，4.14 (m, 3H), 5.68 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.29 (m, 6H), 7.48 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.98 (d, 1H); EIMS m/z = 553 [M+]〇
[0018] 實(shí)施例七:7-(3-( (5,6-二(4-氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-基)硫代)-2-羥基丙氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮(7 )的制備
收率 79 %</H NMR (d6-DMSO，400 MHz) δ: 3.40 (dd，1H)，3.65 (dd，1H)，4.15 (m, 3H), 5.61 (s, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.52 (m, 4H), 7.62 (d, 1H), 7.91 (d, 1H); EIMS m/z = 553 [M+]〇
[0019] 實(shí)施例八:7-(3-( (5，6-二(4-溴苯基)-1,2，4-三嗪-3-基)硫代)-2-羥基丙氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮(8 )的制備
收率 61 NMR (d6-DMS0，400 ΜΗζ) δ: 3.43 (dd，1H)，3.61 (dd，1H)，4.13 (m, 3H), 5.59 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.54 (m, 4H), 7.60 (d, 1H), 7.88 (d, 1H); EIMS m/z = 642 [M+]〇
[0020] 實(shí)施例九:7-(3-( (5，6-二(2-氟苯基)-1,2，4-三嗪-3-基)硫代)-2-羥基丙氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮(9 )的制備
收率 83 NMR (d6-DMS0，400 ΜΗζ) δ: 3.42 (dd，1H)，3.69 (dd，1H)，4.10 (m, 3H), 5.68 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 7.72 (m, 4H), 7.90 (d, 1H); EIMS m/z = 520 [M+]〇
[0021] 實(shí)施例十:7-(3-( (5，6-二(2-氯苯基)-1,2，4-三嗪-3-基)硫代)-2-羥基丙氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮（10 )的制備
收率 8