本發(fā)明提供了作為PDE1酶抑制劑的化合物及其作為藥劑的用途，特別是用于治療神經(jīng)退行性障礙和精神障礙。本發(fā)明還提供了包括本發(fā)明的化合物的藥物組合物以及使用本發(fā)明的化合物治療障礙的方法。

發(fā)明背景

貫穿本申請(qǐng)，不同出版物是以完整地引用。這些出版物的披露通過(guò)引用而特此結(jié)合在本申請(qǐng)中，以便更加完整地描述本發(fā)明涉及的現(xiàn)有技術(shù)情況。

第二信使環(huán)核苷酸(cN)、環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)在胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)中發(fā)揮重要作用，這是通過(guò)調(diào)控cN-依賴性蛋白激酶(PKA和PKG)、EPAC(由cAMP激活的交換蛋白)、磷蛋白磷酸酶和/或cN-門(mén)控的陽(yáng)離子通道。在神經(jīng)元中，這包括cAMP-和cGMP-依賴性激酶的激活和在突觸傳遞的敏銳調(diào)控以及神經(jīng)元分化和存活中涉及的蛋白質(zhì)的隨后磷酸化。cAMP和cGMP的胞內(nèi)濃度由通過(guò)環(huán)化酶的生物合成速率并且由通過(guò)磷酸二酯酶(PDEs，EC 3.1.4.17)的降解速率嚴(yán)格調(diào)控。PDE是通過(guò)3’-酯鍵的催化水解而失活cAMP/cGMP，從而形成失活的5’單磷酸的雙金屬水解酶。由于PDE提供了在細(xì)胞內(nèi)降解環(huán)核苷酸cAMP和cGMP的僅有手段，所以PDE在環(huán)核苷酸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮必不可少的作用。PDE的催化活性在所有細(xì)胞中在一系列濃度上提供了cN的分解，并且其變化的調(diào)控機(jī)制提供了與無(wú)數(shù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的整合和串話。靶向特定PDE，以離散它們控制cN水平并且為多種cN信號(hào)小體(signalosome)塑造微環(huán)境的細(xì)胞內(nèi)的區(qū)室 (Sharron(沙龍)H.Francis(弗朗西斯)，Mitsi(米斯)A.Blount(布朗特)，和Jackie(杰基)D.Corbin(科爾賓)Physiol Rev(生理學(xué)評(píng)論)2011，91:651-690)。

在底物特異性的基礎(chǔ)上，PDE家族可以被分為三組：1)cAMP-特異性PDE，包括PDE4、PDE7和PDE8；2)cGMP-選擇性酶PDE5和PDE9；以及3)雙底物PDE，包括PDE1、PDE2、PDE3以及PDE10和PDE11。

先前被命名為鈣調(diào)蛋白-刺激的PDE(CaM-PDE)的PDE1是獨(dú)特的，因?yàn)樗?jīng)由與四個(gè)Ca²⁺復(fù)合的鈣調(diào)蛋白(CaM，一種16kDa Ca²⁺-結(jié)合蛋白)而被Ca²⁺-依賴性地調(diào)控(關(guān)于評(píng)論，Sharron(沙龍)H.Francis(弗朗西斯)，Mitsi(米斯)A.Blount(布朗特)，和Jackie(杰基)D.Corbin(科爾賓)Physiol Rev(生理學(xué)評(píng)論)2011，91:651-690)。因此，這一家族代表環(huán)核苷酸與胞內(nèi)Ca²⁺之間的一個(gè)感興趣的調(diào)控連接。PDE1家族由三種基因編碼：PDE1A(定位在人類染色體2q32)、PDE1B(人類染色體位置，hcl：12q13)和PDE1C(hcl：7p14.3)。它們具有可變啟動(dòng)子并且通過(guò)可變剪接而產(chǎn)生眾多蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)的區(qū)別在于其調(diào)控特性、底物親和力、特異性活性、CaM的激活常數(shù)、組織分布以及分子量。鑒定了超過(guò)10種人類同種型。它們的分子量在從58至86kDa/單體變化。N-末端調(diào)控結(jié)構(gòu)域區(qū)分其對(duì)應(yīng)的蛋白并且調(diào)節(jié)其生化功能，該N-末端調(diào)控域包含兩個(gè)Ca²⁺/CaM結(jié)合結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)磷酸化位點(diǎn)。PDE1是一種雙底物PDE并且PDE1C-亞型針對(duì)cAMP和cGMPs具有相等活性(Km≈1-3μM)，而亞型PDE1A和PDE1B對(duì)cGMP具有偏好(對(duì)cGMP的Km≈1-3μM并且對(duì)cAMP的Km≈10-30μM)。

PDE1亞型高度富集于腦中并且尤其定位于紋狀體(PDE1B)、海馬體(PDE1A)和皮層(PDE1A)中并且這一定位跨物種是保守的(Amy Bernard (艾米·伯納德)等人Neuron(神經(jīng)元)2012，73，1083-1099)。在皮質(zhì)中，PDE1A主要存在于深皮質(zhì)層5和6(輸出層)中，并且被用作深皮質(zhì)層的特異性標(biāo)記物。PDE1抑制劑增強(qiáng)第二信使cN的水平，從而導(dǎo)致增強(qiáng)的神經(jīng)元興奮性。

因此，PDE1是一種用于調(diào)控胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的治療靶標(biāo)(優(yōu)選在神經(jīng)系統(tǒng)中)并且PDE1抑制劑可以增強(qiáng)第二信使cAMP/cGMP的水平，從而導(dǎo)致神經(jīng)過(guò)程的調(diào)節(jié)并且導(dǎo)致神經(jīng)元可塑性相關(guān)基因、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子以及神經(jīng)保護(hù)分子的表達(dá)。這些神經(jīng)元可塑性增強(qiáng)特性與突觸傳遞的調(diào)節(jié)一起使得PDE1抑制劑在許多神經(jīng)和精神病癥中成為作為治療劑的良好候選物。動(dòng)物模型中的PDE1抑制劑評(píng)估(關(guān)于評(píng)論，參見(jiàn)例如Blokland(布勞克蘭德)等人Expert Opinion on Therapeutic Patents(治療專利專家意見(jiàn))(2012)，22(4)，349-354；和Medina(梅迪納)，A.E.Frontiers in Neuropharmacology(神經(jīng)藥理學(xué)前沿)(2011)，5(2月)，21)已經(jīng)說(shuō)明了PDE1抑制劑在神經(jīng)障礙(像例如阿爾茨海默病、帕金森氏病和亨廷頓氏病)和在精神障礙(像例如注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)、下肢不寧綜合征、抑郁、發(fā)作性睡病、認(rèn)知缺損以及與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺損(CIAS))中的治療用途的潛力。還存在專利申請(qǐng)，其聲稱PDE1抑制劑在可以通過(guò)增強(qiáng)孕酮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而減輕的疾病方面(例如女性性功能障礙)是有用的。

本發(fā)明的化合物可以為神經(jīng)退行性和/或精神障礙的當(dāng)前市售治療提供替代方案，這些當(dāng)前市售治療并非在所有患者中是有效的。因此，對(duì)替代性治療方法仍存在需要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

PDE1酶表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，使得這一基因家族成為用于治療精神和神經(jīng)退行性障礙的新靶標(biāo)的有吸引力的來(lái)源。

本發(fā)明的目的是提供作為PDE1抑制劑并且照此有用于治療神經(jīng)退行性障礙和精神障礙的化合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，這些化合物是選擇性PDE1抑制劑。

因此，本發(fā)明涉及具有化學(xué)式(I)的化合物

其中

R₁選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：H、F、C₃-C₆環(huán)烷基以及C₁-C₄烷基，其中該烷基和該環(huán)烷基任選地可以被氟取代一次、兩次或三次；

R₂至R₁₁選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：H、C₁-C₃烷基、C₃-C₆環(huán)烷基、氟、羥基以及C₁-C₆烷氧基，

以及化合物(I)的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、化合物(I)的外消旋混合物、或化合物(I)的對(duì)應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體，和化合物(I)的多晶型形式，以及化合物(I)的互變異構(gòu)形式。

發(fā)明詳述

本發(fā)明的實(shí)施例

在第一實(shí)施例(E1)中，本發(fā)明涉及具有化學(xué)式(I)的化合物(化合物(I))

其中

R₁選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：H、F、C₃-C₆環(huán)烷基以及C₁-C₄烷基。

R₂至R₁₁選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：H、F、OH、C₁-C₃烷基、C₃-C₆環(huán)烷基以及C₁-C₆烷氧基。

在(E1)的一個(gè)實(shí)施例(E2)中，R₁至R₁₁是H。

在(E1)的一個(gè)實(shí)施例(E3)中，R₂和R₇中的至少一個(gè)是CH₃。

在(E3)的一個(gè)實(shí)施例(E4)中，R₂和R₇兩者都是CH₃。

在(E1)的一個(gè)實(shí)施例(E5)中，當(dāng)R₁是烷基或環(huán)烷基時(shí)，R₁被氟取代一次、兩次或三次。

在(E3)的一個(gè)實(shí)施例(E6)中，R₁和R₃至R₁₁是H并且R₂是CH₃。

在(E3)的一個(gè)實(shí)施例(E7)中，R₁至R₆和R₈至R₁₁是H并且R₇是CH₃。

在(E4)的一個(gè)實(shí)施例(E8)中，R₁、R₃至R₆以及R₈至R₁₁是H。

在(E1)的一個(gè)實(shí)施例(E9)中，R₂至R₁₁中的一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基以及C₃-C₆環(huán)烷氧基。

在(E1)的一個(gè)實(shí)施例(E10)中，R₂至R₁₁中的一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：C₁-C₃烷基和C₃-C₆環(huán)烷基。

在(E10)的一個(gè)實(shí)施例(E11)中，R₂至R₁₁中的一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地被一種選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：F和烷氧基。

在(E11)的一個(gè)實(shí)施例(E12)中，R₂至R₁₁中的一個(gè)或多個(gè)的取代基是C₁-C₃烷氧基。

在(E12)和(E11)中任一個(gè)的實(shí)施例(E13)中，該C₁-C₃烷氧基進(jìn)一步被氟取代一次或多次。

在(E13)的一個(gè)實(shí)施例(E14)中，該C₁-C₃烷氧基進(jìn)一步被氟取代一次。

在(E1)至(E14)中任一個(gè)的一個(gè)實(shí)施例(E15)中，該化合物是一種PDE1A抑制劑。

在(E1)至(E14)中任一個(gè)的一個(gè)實(shí)施例(E16)中，該化合物是一種PDE1B抑制劑。

在(E1)至(E14)中任一個(gè)的一個(gè)實(shí)施例(E17)中，該化合物是一種PDE1C抑制劑。

在(E1)至(E17)中任一個(gè)的一個(gè)實(shí)施例(E18)中，該化合物被用作一種藥劑。

定義

PDE1酶

PDE1同工酶家族包括眾多剪接變體PDE1同種型。它具有三種亞型，PDE1A、PDE1B和PDE1C，這些亞型被進(jìn)一步分為不同的同種型。在本發(fā)明的上下文中，PDE1和PDE1酶是同義的并且是指PDE1A、PDE1B和PDE1C酶及其同種型。

取代基

如在本發(fā)明的上下文中所使用，術(shù)語(yǔ)“鹵基”與“鹵素”可以互換使用并且是指氟、氯、溴或碘。

術(shù)語(yǔ)“C₁-C₃烷基”、“C₁-C₄烷基”、“C₁-C₅烷基”以及“C₁-C₆烷基”是指具有從一個(gè)至六個(gè)(包含端值)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。此類基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基以及正己基。

術(shù)語(yǔ)“C₃-C₆環(huán)烷基”典型地是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基以及環(huán)己基。

表述“C₁-C₆烷氧基”是指具有從一個(gè)至六個(gè)(包含端值)碳原子并且開(kāi)放原子價(jià)在氧上的直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和烷氧基。此類基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丁氧基、2-甲基-戊氧基以及正己氧基。

術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷氧基”是指如上所定義的“烷氧基”的一個(gè)具體實(shí)施例，其中該烷氧基具有至少三個(gè)碳原子，特別是三個(gè)至六個(gè)(包含端值)碳原子，這些碳原子形成一個(gè)如上所定義的“C₃-C₆環(huán)烷基”，其連接至氧原子，其中開(kāi)放原子價(jià)在氧上。

術(shù)語(yǔ)“芳基”是指可任選地被如上所定義的鹵素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或鹵代(C₁-C₆)烷基取代的苯環(huán)。

術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指包括碳原子、氫原子及一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子(優(yōu)選地，1個(gè)至4個(gè)雜原子，例如1-3個(gè)雜原子，優(yōu)選2個(gè)或1雜原子)的單環(huán)的-或多環(huán)的芳香族環(huán)。雜芳基基團(tuán)的示意性實(shí)例包括但 不限于：吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3,)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、苯基、異噁唑基以及噁唑基。雜芳基基團(tuán)可以是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)適合的取代基取代。優(yōu)選地，本發(fā)明的雜芳基是一個(gè)單環(huán)的5或6元雜芳基，其中該環(huán)包括2個(gè)至5個(gè)碳原子和1個(gè)至3個(gè)雜原子，在此被稱為“單環(huán)的5或6元雜芳基”。

同分異構(gòu)形式

在本發(fā)明的化合物包含一個(gè)或多個(gè)手性中心的情況下，除非另外說(shuō)明，否則提及這些化合物的任一個(gè)將涵蓋對(duì)映異構(gòu)體純的或非對(duì)映異構(gòu)體純的化合物以及處于任何比例的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。

以上情況也適用于本發(fā)明的化合物包含超過(guò)兩個(gè)手性中心的情況。

PDE1抑制劑

在本發(fā)明的上下文中，如果達(dá)到PDE1B的IC₅₀水平所需的量是5微摩爾或更低，優(yōu)選低于4微摩爾，例如3微摩爾或更低，更優(yōu)選2微摩爾或更低，例如1微摩爾或更低，特別是500nM或更低，則認(rèn)為一種化合物是PDE1抑制劑。在優(yōu)選實(shí)施例中，達(dá)到PDE1B的IC₅₀水平所需的PDE1抑制劑的需要量是400nM或更低，如300nM或更低、200nM或更低、100nM或更低、或甚至80nM或更低，如50nM或更低，例如25nM或更低。

藥學(xué)上可接受的鹽

本發(fā)明還包括這些化合物的鹽，典型地是藥學(xué)上可接受的鹽。此類鹽包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。酸加成鹽包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽。

適合的無(wú)機(jī)酸的代表性實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸以及類似物。適合的有機(jī)酸的代表性實(shí)例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙醇 酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸(methanesulfonic)、順丁烯二酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、丁二酸、甲烷磺酸(methane sulfonic)、乙烷磺酸、酒石酸、抗壞血酸、帕莫酸(pamoic)、雙亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、茶堿乙酸以及8-鹵代茶堿，例如8-溴茶堿以及類似物。藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸加成鹽的另外的實(shí)例包括在Berge(貝爾熱)，S.M.等人，J.Pharm.Sci.(藥物科學(xué)雜志)1977，66，2中列出的藥學(xué)上可接受的鹽，將其內(nèi)容通過(guò)引用特此結(jié)合。

此外，本發(fā)明的化合物能以非溶劑化形式存在以及以與藥學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式存在。通常，將溶劑化形式視為等效于非溶劑化形式用于本發(fā)明的目的。

治療有效量

在此上下文中，術(shù)語(yǔ)化合物的“治療有效量”意指足以在包括給予所述化合物的治療性介入中治愈、緩解或部分阻滯給定疾病及其并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)的量。將足以實(shí)現(xiàn)以上的量定義為“治療有效量”。用于各目的的有效量將取決于疾病或損傷的嚴(yán)重程度以及受試者的體重及一般狀態(tài)。將理解的是，確定適當(dāng)劑量可以使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)，通過(guò)構(gòu)筑值矩陣并測(cè)試矩陣中的不同點(diǎn)來(lái)實(shí)現(xiàn)，這均在受訓(xùn)醫(yī)師的普通技術(shù)內(nèi)。

在此上下文中，術(shù)語(yǔ)“治療(treatment和treating)”意指管理并護(hù)理患者用于抗擊病癥(例如疾病或障礙)的目的。該術(shù)語(yǔ)意欲包括對(duì)患者所患的給定病癥的治療的完整范圍，例如給予活性化合物以緩解癥狀或并發(fā)癥、以延遲疾病、障礙或病癥的進(jìn)展、以緩解或減輕癥狀及并發(fā)癥、和/或以治愈或消除疾病、障礙或病癥以及以預(yù)防病癥，其中將預(yù)防理解為管理并護(hù)理患者 用于抗擊疾病、病癥或障礙的目的并且包括給予活性化合物以預(yù)防癥狀或并發(fā)癥的發(fā)作。然而，預(yù)防性(prophylactic，preventive)和治療性(治愈性)治療是本發(fā)明的兩個(gè)個(gè)別方面。欲治療的患者優(yōu)選是哺乳動(dòng)物，特別是人類。

藥物組合物

本發(fā)明進(jìn)一步提供了藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的具有化學(xué)式(I)的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。本發(fā)明還提供了藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的本文實(shí)驗(yàn)部分披露的具體化合物之一以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。

本發(fā)明的化合物能以單劑量或多劑量形式單獨(dú)給予或與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組合給予。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以用藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑以及任何其他已知的佐劑和賦形劑根據(jù)常規(guī)技術(shù)配制，這些常規(guī)技術(shù)是例如在以下中披露的技術(shù)：Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明頓：藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐)，第19版，Gennaro(熱納羅)編，Mack Publishing Co.(馬克出版公司)，伊斯頓，賓夕法尼亞，1995。

藥物組合物可以被具體配制以通過(guò)任何適合途徑給予，例如經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、經(jīng)肺、局部(包括經(jīng)頰及舌下)、經(jīng)皮、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)陰道及非經(jīng)腸(包括皮下、肌肉內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)及皮內(nèi))途徑。將領(lǐng)會(huì)的是，該途徑將取決于待治療的受試者的一般狀況和年齡、待治療的病癥的性質(zhì)以及活性成分。

用于經(jīng)口給予的藥物組合物包括固體劑型，例如膠囊、片劑、糖衣丸、丸劑、錠劑、粉劑以及顆粒劑。適當(dāng)時(shí)，根據(jù)本領(lǐng)域中熟知的方法，這些組合物可以制備為具有包衣，例如腸溶衣，或著它們可以被配制以提供活性成 分的控制釋放，例如持續(xù)或長(zhǎng)久釋放。用于經(jīng)口給予的液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿以及酏劑。

用于非經(jīng)腸給予的藥物組合物包括無(wú)菌水性及非水性可注射溶液、分散液、懸浮液或乳液以及欲在使用之前在無(wú)菌可注射溶液或分散液中復(fù)水的無(wú)菌粉劑。其他適合的給予形式包括但不限于，栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼片以及植入物。

典型的經(jīng)口劑量范圍在每日約0.001mg/kg體重至約100mg/kg體重。典型的經(jīng)口劑量范圍還在每日約0.01mg/kg體重至約50mg/kg體重。典型的經(jīng)口劑量范圍進(jìn)一步在每日約0.05mg/kg體重至約10mg/kg體重。經(jīng)口劑量通常以每日一劑量或多劑量，通常一至三劑量給予。精確劑量將取決于給予頻率及模式，所治療的受試者的性別、年齡、體重及一般狀況，所治療的病癥以及任何欲治療的伴隨疾病的性質(zhì)及嚴(yán)重程度以及本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的其他因素。

這些配制品還可以通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的方法以單位劑型呈現(xiàn)。用于說(shuō)明性目的，用于經(jīng)口給予的典型單位劑型可以含有從約0.01mg至約1000mg、從約0.05mg至約500mg，或從約0.5mg至約200mg。

對(duì)于非經(jīng)腸途徑，例如靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、肌肉內(nèi)及類似給予，典型劑量約為經(jīng)口給予所用的劑量的一半。

本發(fā)明還提供了一種用于制造藥物組合物的方法，該方法包括將治療有效量的具有化學(xué)式(I)的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，上述方法中所用的化合物是在于此的實(shí)驗(yàn)部分中所披露的具體化合物之一。

本發(fā)明的化合物通常以游離物質(zhì)形式或以其藥學(xué)上可接受的鹽形式利用。一個(gè)實(shí)例是具有游離堿效用的化合物的酸加成鹽。當(dāng)具有化學(xué)式(I)的化 合物含有游離堿時(shí)，此類鹽以常規(guī)方式通過(guò)用一摩爾當(dāng)量的藥學(xué)上可接受的酸處理具有化學(xué)式(I)的游離堿的溶液或懸浮液來(lái)制備。適合的有機(jī)酸及無(wú)機(jī)酸的代表性實(shí)例描述于上文。

對(duì)于非經(jīng)腸給予，可以采用具有化學(xué)式(I)的化合物在無(wú)菌水溶液、水性丙二醇、水性維生素E或芝麻油或花生油中的溶液。必要時(shí)應(yīng)該適當(dāng)緩沖此類水溶液并且首先用足夠鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑變得等張。水溶液特別適于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下及腹膜內(nèi)給藥?？梢允褂帽绢I(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將具有化學(xué)式(I)的化合物容易地?fù)饺胍阎臒o(wú)菌水性介質(zhì)中。

適合的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填料、無(wú)菌水溶液以及不同有機(jī)溶劑。固體載體的實(shí)例包括乳糖、白土、蔗糖、環(huán)糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸以及纖維素的低級(jí)烷基醚。液體載體的實(shí)例包括但不限于，糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯以及水。類似地，該載體或稀釋劑可以包括單獨(dú)或與蠟混合的本領(lǐng)域中已知的任何持續(xù)釋放物質(zhì)，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。通過(guò)組合具有化學(xué)式(I)的化合物與藥學(xué)上可接受的載體而形成的藥物組合物接著以多種適于所披露的給予途徑的劑型容易地給予。這些配制品可以方便地通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域已知的方法以單位劑型呈現(xiàn)。

適于經(jīng)口給予的本發(fā)明的配制品能以不連續(xù)單位形式呈現(xiàn)，例如各自含有預(yù)定量的活性成分以及任選地適合的賦形劑的膠囊或片劑。此外，經(jīng)口可用配制品可以呈粉劑或顆粒劑、水性或非水性液體中的溶液或懸浮液，或水包油或油包水液體乳液的形式。

若將固體載體用于經(jīng)口給予，則該制劑可以被壓片、以粉劑或丸粒形式置于硬明膠膠囊中或它可呈糖錠或錠劑形式。固體載體的量將廣泛變化，但將在每劑量單位從約25mg至約1g的范圍。若使用液體載體，則該制劑可以 呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊或無(wú)菌可注射液體(例如水性或非水性液體懸浮液或溶液)形式。

可以通過(guò)本領(lǐng)域中的常規(guī)方法制備本發(fā)明的藥物組合物。例如，可以如下制備片劑：混合活性成分與普通佐劑和/或稀釋劑，并且隨后在常規(guī)壓片機(jī)中壓縮該混合物以制備片劑。佐劑或稀釋劑的實(shí)例包括：玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹(shù)膠以及類似物。可以使用通常用于此類目的的任何其他佐劑或添加劑，例如著色劑、調(diào)味劑、防腐劑等，其條件是它們與活性成分兼容。

障礙的治療

如上所提及，具有化學(xué)式(I)的化合物是PDE1酶抑制劑，并且照此有用于治療相關(guān)的神經(jīng)和精神障礙。

本發(fā)明因此提供了用于在治療哺乳動(dòng)物(包括人類)中的神經(jīng)退行性障礙、精神障礙或藥物成癮中使用的具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，以及包含這樣的化合物的藥物組合物；其中該神經(jīng)退行性障礙選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：阿爾茨海默病，多發(fā)梗塞性癡呆，酒精性癡呆或其他藥物相關(guān)癡呆，與顱內(nèi)腫瘤或腦外傷相關(guān)的癡呆，與亨廷頓氏病或帕金森氏病相關(guān)的癡呆，或AIDS-相關(guān)癡呆；譫妄；遺忘性障礙；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；智力低下；學(xué)習(xí)障礙，例如閱讀障礙、數(shù)學(xué)障礙或書(shū)面表達(dá)障礙；注意缺陷/多動(dòng)障礙；以及與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退；并且其中該精神障礙選自下組，該組由優(yōu)選各項(xiàng)組成：精神分裂癥，例如偏執(zhí)型、錯(cuò)亂型、緊張型、未分化型或殘余型精神分裂癥；精神分裂癥樣障礙；分裂情感性障礙，例如妄想型或抑郁型分裂情感性障礙；妄想性障礙；物質(zhì)誘導(dǎo)性精神障礙，例如由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、類鴉片或苯環(huán)己哌 啶誘導(dǎo)的精神??；偏執(zhí)型人格障礙；以及精神分裂癥型人格障礙；并且其中該藥物成癮是酒精、苯丙胺、可卡因、或鴉片劑成癮。

具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以與一種或多種其他藥物組合用于治療本發(fā)明的化合物對(duì)其有效用的疾病或病癥，其中藥物在一起的組合比單獨(dú)任一藥物更安全或更有效。另外，本發(fā)明的化合物可以與一種或多種治療、預(yù)防、控制、改善或減少本發(fā)明的化合物的副作用或毒性的風(fēng)險(xiǎn)的其他藥物組合使用。此類其他藥物可以通過(guò)常用途徑并且因此以一種常用量與本發(fā)明的化合物同時(shí)或依次給予。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括除了包含本發(fā)明的化合物外，還包含一種或多種其他活性成分的那些藥物組合物。這些組合可以作為單位劑型組合產(chǎn)品的一部分給予，或以套組或治療方案形式給予，其中一種或多種另外的藥物以單獨(dú)劑型作為治療方案的一部分給予。

本發(fā)明提供了治療罹患選自認(rèn)知障礙或運(yùn)動(dòng)障礙的神經(jīng)退行性障礙的哺乳動(dòng)物(包括人類)的方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有化學(xué)式(I)的化合物。

本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療哺乳動(dòng)物(包括人類)的神經(jīng)退行性障礙或病癥的方法，該方法包括向所述哺乳動(dòng)物給予有效抑制PDE1的量的具有化學(xué)式(I)的化合物。

本發(fā)明還提供了治療罹患精神障礙的受試者的方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有化學(xué)式(I)的化合物?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明治療的精神障礙的實(shí)例包括但不限于，注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)；精神分裂癥，例如偏執(zhí)型、錯(cuò)亂型、緊張型、未分化型或殘余型精神分裂癥；精神分裂癥樣障礙；分裂情感性障礙，例如妄想型或抑郁型分裂情感性障礙；妄想性障礙；物質(zhì)誘導(dǎo)性精神障礙，例如由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、迷幻劑、 吸入劑、類鴉片或苯環(huán)己哌啶誘導(dǎo)的精神病；偏執(zhí)型人格障礙；以及精神分裂癥型人格障礙；并且該焦慮障礙選自驚恐性障礙；廣場(chǎng)恐懼癥；特定恐懼癥；社交恐懼癥；強(qiáng)迫癥；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；急性應(yīng)激障礙；以及廣泛性焦慮障礙。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，具有化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以有利地與至少一種精神抑制劑(可以是一種典型的或非典型的抗精神病劑)組合給予，以提供精神障礙(例如精神分裂癥)的改進(jìn)的治療。本發(fā)明的組合、用途及治療方法還可以在治療未能充分響應(yīng)其他已知治療或?qū)ζ渚哂锌剐缘幕颊咧刑峁﹥?yōu)勢(shì)。

本發(fā)明因此提供了治療罹患精神障礙(例如精神分裂癥)的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括向該哺乳動(dòng)物給予治療有效量的具有化學(xué)式(I)的化合物，單獨(dú)的或作為與至少一種精神抑制劑的聯(lián)合治療。

如在此使用，術(shù)語(yǔ)“精神抑制劑”是指對(duì)減小患有精神病的患者的混亂、妄想、幻覺(jué)及精神運(yùn)動(dòng)性激動(dòng)的抗精神病劑藥物的認(rèn)知和行為具有影響的藥物。也稱作強(qiáng)安定藥及抗精神病藥物，精神抑制劑包括但不限于：典型抗精神病藥物(包括吩噻嗪)，其被進(jìn)一步分為脂族化合物、哌啶及哌嗪；噻噸(例如珠氯噻醇(cisordinol))；丁酰苯(例如氟哌啶醇)；二苯氧氮平(dibenzoxazepine)(例如洛沙平)；二氫吲哚酮(例如嗎茚酮)；二苯丁基哌啶(例如哌迷清)；以及非典型抗精神病藥物，包括苯異噁唑(例如利培酮)、舍吲哚、奧氮平、喹硫平、奧沙奈坦及齊拉西酮。

用于在本發(fā)明中使用的特別優(yōu)選的精神抑制劑是舍吲哚、奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齊拉西酮及奧沙奈坦。

本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療罹患認(rèn)知障礙的受試者的方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有化學(xué)式(I)的化合物?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明治療的 認(rèn)知障礙的實(shí)例包括但不限于，阿爾茨海默病，多發(fā)梗塞性癡呆，酒精性癡呆或其他藥物相關(guān)癡呆，與顱內(nèi)腫瘤或腦外傷相關(guān)的癡呆，與亨廷頓氏病或帕金森氏病相關(guān)的癡呆，或AIDS-相關(guān)癡呆；譫妄；遺忘性障礙；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；智力低下；學(xué)習(xí)障礙，例如閱讀障礙、數(shù)學(xué)障礙或書(shū)面表達(dá)障礙；注意缺陷/多動(dòng)障礙；以及與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退。

本發(fā)明還提供了治療運(yùn)動(dòng)障礙的方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有化學(xué)式(I)的化合物?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明治療的運(yùn)動(dòng)障礙的實(shí)例包括但不限于，亨廷頓氏病和與多巴胺激動(dòng)劑療法相關(guān)的異動(dòng)癥。本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療選自帕金森氏病和下肢不寧綜合征的運(yùn)動(dòng)障礙的方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有化學(xué)式(I)的化合物。

本發(fā)明還提供了治療心境障礙的方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有化學(xué)式(I)的化合物。可以根據(jù)本發(fā)明治療的心境障礙和情緒發(fā)作的實(shí)例包括但不限于，輕度、中度或重度類型的重性抑郁發(fā)作，躁狂或混合情緒發(fā)作，輕躁狂情緒發(fā)作；具有非典型特征的抑郁發(fā)作；具有憂郁特征的抑郁發(fā)作；具有緊張癥特征的抑郁發(fā)作；產(chǎn)后發(fā)病的情緒發(fā)作；卒中后抑郁；重性抑郁障礙；心境惡劣障礙；輕郁??；經(jīng)前煩躁癥；精神分裂癥的后精神病抑郁障礙；重性抑郁障礙并精神障礙，如妄想性障礙或精神分裂癥；雙相障礙，例如I型雙相障礙，II型雙相障礙及循環(huán)型障礙。應(yīng)理解的是，心境障礙是一種精神障礙。

本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療哺乳動(dòng)物(包括人類)的障礙(包括作為癥狀的注意和/或認(rèn)知缺陷)的方法，該方法包括向所述哺乳動(dòng)物給予有效治療所述障礙的量的具有化學(xué)式(I)的化合物。

可以根據(jù)本發(fā)明治療的其他障礙是強(qiáng)迫(obsessive/compulsive)癥、圖雷特氏綜合征(Tourette's syndrome)以及其他抽動(dòng)障礙。

如在此使用并且除非另外指示，否則“神經(jīng)退行性障礙或病癥”是指由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元的功能障礙和/或死亡導(dǎo)致的障礙或病癥?？梢酝ㄟ^(guò)給予以下試劑來(lái)促進(jìn)這些障礙和病癥的治療：在這些障礙或病癥中預(yù)防處于風(fēng)險(xiǎn)中的神經(jīng)元的功能障礙或死亡和/或以補(bǔ)償由處于風(fēng)險(xiǎn)中的神經(jīng)元的功能障礙或死亡導(dǎo)致的功能損失的方式增強(qiáng)受損或健康神經(jīng)元的功能。如在此使用，術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑”是指具有一些或所有這些特性的物質(zhì)或試劑。

可以根據(jù)本發(fā)明治療的神經(jīng)退行性障礙和病癥的實(shí)例包括但不限于，帕金森氏?。缓嗤㈩D氏??；癡呆，例如阿爾茨海默病，多發(fā)梗塞性癡呆，AIDS-相關(guān)癡呆以及額顳癡呆；與腦外傷相關(guān)的神經(jīng)退行性變；與卒中相關(guān)的神經(jīng)退行性變，與腦梗塞相關(guān)的神經(jīng)退行性變；低血糖誘發(fā)的神經(jīng)退行性變；與癲癇發(fā)作相關(guān)的神經(jīng)退行性變；與神經(jīng)毒素中毒相關(guān)的神經(jīng)退行性變；以及多系統(tǒng)萎縮。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，該神經(jīng)退行性障礙或病癥涉及哺乳動(dòng)物(包括人類)中紋狀體的中型多棘神經(jīng)元的神經(jīng)退行性變。

在本發(fā)明的一個(gè)另外的實(shí)施例中，該神經(jīng)退行性障礙或病癥是亨廷頓氏病。

在此所引用的所有文獻(xiàn)(包括出版物、專利申請(qǐng)以及專利)均通過(guò)引用以其全部?jī)?nèi)容特此結(jié)合，并且引用的程度如同每個(gè)文獻(xiàn)被單獨(dú)地并且明確地指示通過(guò)引用結(jié)合并且以其全部?jī)?nèi)容在此闡述(至法律允許的最大程度)。

標(biāo)題和副標(biāo)題在此僅為方便而使用，并且不應(yīng)以任何方式被解釋為限制本發(fā)明。

除非另外指示，否則在本說(shuō)明書(shū)中使用的任何及所有實(shí)例或示例性語(yǔ)言(包括“例如”、“比如”(for instance、for example、e.g.)及“照此(as such)”均僅意欲更好地闡明本發(fā)明，并且不會(huì)對(duì)發(fā)明的范圍造成限制。

在此引用及并入專利文件僅是為了便利，并且不反映此類專利文件的有效性、專利性和/或可執(zhí)行性的任何觀點(diǎn)。

如適用的法律所允許，本發(fā)明包括隨附在此的權(quán)利要求書(shū)中所述的主題的所有修改及等效物。

本發(fā)明的化合物

表1：本發(fā)明的化合物的IC₅₀值。根據(jù)描述于“PDE1抑制測(cè)定”部分中的方法確定IC₅₀值。

實(shí)驗(yàn)部分

本發(fā)明的化合物的制備

通用方法

使用以下鑒定的方法之一獲得分析型LC-MS數(shù)據(jù)。

方法1：使用具有ELS檢測(cè)器的安捷倫(Agilent)1200LCMS系統(tǒng)。

柱：安捷倫TC-C18 5μm；2.1X 50mm；柱溫：50℃；溶劑系統(tǒng)：A＝水/三氟乙酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.95:0.05)；方法：線性梯度洗脫，其中A:B＝99:1，在4.0分鐘內(nèi)至0:100并且流速為0.8mL/分鐘。

在Thar 80儀器上進(jìn)行制備型SFC。示例條件可以是但不限于：具有20μm粒度的柱AD 250X 30mm；柱溫：38℃，流動(dòng)相：超臨界CO₂/EtOH(0.2％NH₃H₂O)＝45/55。

實(shí)例

實(shí)例1：

順式-4-(7,8-二甲氧基喹唑啉-4-基)六氫-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯：

向DMF(50mL)中的4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉(2.0g，8.9mmol)的溶液中添加順式-六氫-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯(900mg，8.10mmol)、DIPEA(3.45g，26.7mmol)并且將其在回流下攪拌12小時(shí)。將該混合物濃縮并通過(guò)制備型HPLC純化(柱C18，洗脫液CH₃CN/H₂O從38/62至58/42，0.05％氨溶液)，以給出呈白色固體的順式-4-(7,8-二甲氧基喹唑啉-4-基)六氫-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯(1.31g，收率：54.2％)。

將該產(chǎn)物通過(guò)SFC進(jìn)一步純化，并且根據(jù)其洗脫順序編號(hào)：

立體異構(gòu)體1(第一個(gè)通過(guò)SFC洗脫)：406mg(31％)，為白色固體，

LC-MS(m/z)302.1(MH+),t_R(min,方法1)＝1.912。

[α]²⁰_D＝344.0(c＝0.1mg/mL,CHCl₃)

通過(guò)與PDE1B酶共結(jié)晶將此立體異構(gòu)體鑒定為(3aS,6aS)-4-(7,8-二甲氧基喹唑啉-4-基)六氫-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯。

立體異構(gòu)體2(第二個(gè)通過(guò)SFC洗脫)：414mg(33％)，為白色固體。

LC-MS(m/z)302.1(MH+),t_R(min,方法1)＝1.913。

[α]²⁰_D＝-336.0(c＝0.1mg/mL,CHCl₃)

這是立體異構(gòu)體(3aR,6aR)-4-(7,8-二甲氧基喹唑啉-4-基)六氫-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯。

PDE1抑制測(cè)定

如下進(jìn)行PDE1A、PDE1B和PDE1C測(cè)定：在60μL樣品中進(jìn)行這些測(cè)定，這些樣品包含固定量的PDE1酶1(足夠轉(zhuǎn)化20％-25％的環(huán)核苷酸底物)、緩沖液(50mM HEPES pH 7.6；10mM MgCl₂；0.02％吐溫20)、0.1mg/ml BSA、15nM氚標(biāo)記的cAMP以及變化量的抑制劑。通過(guò)添加環(huán)狀核苷酸底物來(lái)起始反應(yīng)，并且在經(jīng)由與20μL(0.2mg)硅酸釔SPA珠粒(珀金埃爾默公司(PerkinElmer))混合來(lái)終止之前，允許反應(yīng)在室溫下進(jìn)行1h。在Wallac 1450Microbeta計(jì)數(shù)器中對(duì)板計(jì)數(shù)之前允許珠粒在黑暗中沉降1h。所測(cè)量的信號(hào)被轉(zhuǎn)化為相對(duì)于未被抑制的對(duì)照物(100％)的活性并且使用XlFit(型號(hào)205，IDBS)來(lái)計(jì)算IC₅₀值。