17-丙烯胺-17-去甲氧格爾德霉素在制備治療癲癇的藥物中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及17-丙烯胺-17-去甲氧格爾德霉素在制備治療癲癇的藥物中的用途， 尤其涉及17-丙烯胺-17-去甲氧格爾德霉素在制備治療難治性癲癇的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 癲癇是一組由不同病因所引起的，腦部神經(jīng)元高度同步化異常放電所導(dǎo)致，以反 復(fù)性、發(fā)作性、短暫性、通常是刻板性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的綜合征。癲癇是最 常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)及國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE)的統(tǒng)計(jì)數(shù) 據(jù)，全球大約有50, 000, 000人患有癲癇，其中發(fā)展中國家占85%，每年約有240萬的新確診 患者。
[0003] 癲癇可以根據(jù)發(fā)病部位、發(fā)病癥狀等進(jìn)行分類。一、與部位相關(guān)（局灶性、局限 性和部分性）的癲癇和綜合征：1.特發(fā)性（與年齡有關(guān)）：中央、顳區(qū)棘波的良性小兒癲 癇、枕葉爆發(fā)的小兒癲癇、原發(fā)性閱讀性癲癇；2.癥狀性：小兒慢性進(jìn)行性部分性癲癇狀態(tài) (Kojewnikow綜合征）、以特殊狀態(tài)誘發(fā)發(fā)作為特征的綜合征、顳葉癲癇、額葉癲癇、頂葉癲 癇、枕葉癲癇；3.隱源性癲癇。二、全身性癲癇及綜合征：1特發(fā)性（與年齡有關(guān)）：兩性家 族性新生兒驚厥、良性新生兒驚厥、良性嬰兒肌陣攣癲癇、具有大發(fā)作的癲癇、醒覺時(shí)具有 大發(fā)作（GTCS)的癲癇、其他全身性特發(fā)性癲癇、以特殊狀態(tài)誘導(dǎo)發(fā)作的癲癇；2隱源性和/ 或癥狀性（與年齡有關(guān)）：West綜合征（嬰兒痙攣）、Lennoi-Castaut、肌陣攣站立不能性 癲癇、肌陣攣失神性癲癇；3癥狀性：（1)非特殊性病因：早期肌陣攣性腦病、早期嬰兒伴有 爆發(fā)抑制腦電圖的癲癇性腦病、其他癥狀性全身性癲癇；（2)特殊綜合征：合并其他疾病的 癲癇發(fā)作，包括由發(fā)作以及以發(fā)作為主要癥狀的疾病。三、不能確定為局限性或全身性的癲 癇及綜合征兼有全身性和局限性發(fā)作：新生兒發(fā)作、嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇、慢波睡眠 中持續(xù)性棘慢復(fù)合波癲癇、獲得性癲癇失語（Landau-Kleffner綜合征）、其他不能確定的 癲癇；2未能確定為全身性或局限性者：在臨床及腦電圖所見不能確定為全身性或局限性 的全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作，如睡眠 GTCS。四、特殊綜合征：與疾病相關(guān)的發(fā)作：熱性驚厥、孤 立發(fā)作或孤立癲癇狀態(tài)、僅發(fā)生于劑型代謝性或中毒狀況的發(fā)作，如酒精中毒、藥物、子癇 和非酮性高血糖。
[0004] 雖然新型的抗癲癇藥物不斷出現(xiàn)，但仍有約30%的患者在應(yīng)用足量的各類抗癲癇 藥物后仍不能有效控制發(fā)作，成為難治性癲癇。藥物難治性癲癇導(dǎo)致癲癇患者的死亡率大 幅升高，其猝死比例在癲癇發(fā)作導(dǎo)致死亡的總?cè)藬?shù)中可高達(dá)65%，給社會帶來的醫(yī)療、經(jīng)濟(jì) 負(fù)擔(dān)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于一般的癲癇綜合征。長時(shí)間的癲癇發(fā)作，也給患者帶來巨大的心理負(fù)擔(dān)，約有 10%-20%的患者并發(fā)精神障礙，主要表現(xiàn)為抑郁、焦慮、精神分裂癥，大大減低了患者的生 活質(zhì)量。因此，闡明難治性癲癇患者的發(fā)病機(jī)制、開發(fā)新型有效的抗癲癇治療方法及藥物革巴 點(diǎn)，將填補(bǔ)難治性癲癇的治療缺口，達(dá)到減少和降低癲癇患者死亡率的目標(biāo)。
[0005] 顳葉癲癇是一種遺傳與環(huán)境共同作用而導(dǎo)致的復(fù)雜疾病，是最常見的藥物難治性 癲癇。根據(jù)致癲灶的不同分為外側(cè)顳葉癲癇與內(nèi)側(cè)顳葉癲癇，后者所占比例最高可至80%。 除遺傳缺陷外，患者在出生后一年的時(shí)間內(nèi)往往會出現(xiàn)被認(rèn)為是誘發(fā)因素的既往史，例如： 熱驚厥（新生兒高燒引起的全身或局部抽搐）、病毒感染和外傷等。
[0006] 內(nèi)側(cè)顳葉癲癇的疾病發(fā)生過程具有較為明顯的階段性特點(diǎn)。目前有理論認(rèn)為，患 者在自身遺傳易感性的基礎(chǔ)上，遭遇熱驚厥等初始誘發(fā)性事件，經(jīng)歷幾年甚至更長時(shí)間的 潛伏期后（無癲癇發(fā)作的時(shí)期），患者最終產(chǎn)生起源于顳葉的自發(fā)性癲癇異常放電，稱為 慢性期癲癇發(fā)作。潛伏期被認(rèn)為是建立日后自發(fā)性異常放電環(huán)路的關(guān)鍵時(shí)期，也是臨床用 藥的黃金時(shí)期，若能夠找到參與潛伏期促進(jìn)癲癇發(fā)生的關(guān)鍵調(diào)控分子及通路，就有可能在 未來針對相關(guān)分子設(shè)計(jì)靶向藥物進(jìn)行預(yù)防性治療。星形膠質(zhì)細(xì)胞可以通過攝取和釋放谷 氨酸的方式維持神經(jīng)微環(huán)境中正常的谷氨酸水平，其中谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Gltl (Glutamate transporter 1，又稱 Excitatory amino-acid transporter 2)發(fā)揮最主要的谷氨酸清除 功能。Gltl是一種星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性表達(dá)的膜整合蛋白，通過主動運(yùn)輸?shù)姆绞綄夤?氨酸向胞內(nèi)運(yùn)輸，使神經(jīng)微環(huán)境中的谷氨酸濃度維持在正常范圍內(nèi)。胞內(nèi)的谷氨酸在谷氨 酰氨合成酶（Glutamine synthetase, GS)的作用下轉(zhuǎn)化成谷氨酰胺并進(jìn)入代謝途徑。Gltl 還能夠通過快速清除突觸后膜上受體的谷氨酸來避免神經(jīng)元興奮過度。在Gltl的作用下， 可使胞內(nèi)外的谷氨酸濃度差高達(dá)10, 〇〇〇倍。研宄已證實(shí)Gl11是腦內(nèi)最主要的谷氨酸內(nèi)向 轉(zhuǎn)運(yùn)載體，負(fù)責(zé)近80%的谷氨酸清除作用。
[0007] 證據(jù)表明，Gltl在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中異常表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞嚴(yán)重喪 失谷氨酸清除能力，這可能是谷氨酸異常累積的重要原因。針對難治性內(nèi)側(cè)顳葉癲癇患者 的研宄發(fā)現(xiàn)，Gltl的mRNA和蛋白質(zhì)均在患者的致癲灶（硬化海馬組織）中下調(diào)。AD與癲 癇具有一定的共病現(xiàn)象，多項(xiàng)研宄證實(shí)AD患者大腦中也具有興奮性毒性造成的神經(jīng)元損 傷，同時(shí)在AD患者的尸檢腦組織中發(fā)現(xiàn)Gltl的蛋白水平明顯下降。對ALS患者尸檢腦組 織的研宄發(fā)現(xiàn)Gl11蛋白的丟失程度高達(dá)90 %，后續(xù)的功能研宄表明，病理狀態(tài)下Gl11的異 常內(nèi)化和蛋白質(zhì)降解可能是導(dǎo)致其蛋白量不足的重要原因。此外，研宄人員還在結(jié)節(jié)性硬 化癥的模型小鼠中也觀察到Gltl下調(diào)的現(xiàn)象。
[0008] 動物水平的功能研宄為Gltl的丟失與疾病表型之間的關(guān)系提供了確鑿證據(jù)。首 先，Gltl的轉(zhuǎn)基因小鼠具有抗癲癇發(fā)作的能力，表現(xiàn)為在致癲藥物的誘導(dǎo)下（匹羅卡品，為 毒蕈堿乙酰膽堿受體的激動劑，通過腹腔注射的方式可用于建立癲癇的嚙齒類動物模型）， Gltl轉(zhuǎn)基因小鼠海馬神經(jīng)元的死亡比例降低，苔狀纖維發(fā)芽程度以及其它海馬硬化相關(guān)的 病理表型得到緩解，同時(shí)Gltl轉(zhuǎn)基因小鼠的自發(fā)性慢性癲癇發(fā)作次數(shù)也降低約50%。相 反，通過注射反義RNA的方法抑制Gltl的表達(dá)，可導(dǎo)致小鼠顱內(nèi)的谷氨酸大量累積，誘發(fā)神 經(jīng)退行性病變，小鼠逐漸癱瘓。這些研宄表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過其特異性表達(dá)的Gltl分 子發(fā)揮重要的神經(jīng)保護(hù)功能，Gltl的缺失足以使神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)興奮性毒性損傷。因此，星 形膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能是治療難治性癲癇的潛在靶標(biāo)。
[0009] 目前常見的抗癲癇藥物大都靶向離子通道，通過阻滯電壓依賴性的鈉離子通道、 鈣離子通道，或增加 GABA的水平來抑制神經(jīng)過度興奮。此類藥物對內(nèi)側(cè)顳葉癲癇患者治 療無效，提示其不同于一般癲癇綜合征的致病機(jī)制。從2005年起，研宄人員逐漸將目光轉(zhuǎn) 向膠質(zhì)細(xì)胞，目前越來越多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)指出星形膠質(zhì)細(xì)胞的異常在內(nèi)側(cè)顳葉癲癇發(fā)病過程 中起到關(guān)鍵作用。Tian G.F.等的體外研宄發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞胞內(nèi)鈣信號的激活可促進(jìn) 星形膠質(zhì)細(xì)胞向周圍環(huán)境釋放谷氨酸，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元產(chǎn)生類似于癲癇樣放電的異常動作 電位。Ortinski P.I.等的研宄發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞增生會導(dǎo)致局部神經(jīng)抑制功能受損，并 推測星形膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸緩沖能力受損是一種可能的作用機(jī)制。2011年發(fā)表在Nature Medicine上的研宄證實(shí)了腦內(nèi)膠質(zhì)瘤所釋放的大量谷氨酸是患者伴發(fā)癲癇的直接原因。 上述實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸調(diào)節(jié)能力對神經(jīng)系統(tǒng)興奮性具有十分重要的影 響。前文中提到，Gltl蛋白在內(nèi)側(cè)顳葉癲癇患者的致癲灶中下調(diào)，且動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)Gltl基 因的純合敲除鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的自發(fā)性癲癇發(fā)作，而Gltl的轉(zhuǎn)基因小鼠具有較高的癲癇發(fā) 作閾值。
[0010] 綜上所述，Gltl的異常缺失在內(nèi)側(cè)顳葉癲癇發(fā)病過程中可能起到關(guān)鍵性的致病 作用，因此以內(nèi)側(cè)顳葉癲癇為研宄對象，既能找尋靶向Gltl的抗神經(jīng)興奮性毒性的藥物， 又有希望從星形膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸調(diào)控角度來理解難治性癲癇的發(fā)病機(jī)理，開發(fā)出新的藥 物。
[0011] 17-丙烯胺-17-去甲氧格爾德霉素（Tanespimycin)，又稱17AAG，其是一種有效 的HSP90抑制劑，IC50為5nM，作用于從腫瘤細(xì)胞提取的HSP90比作用于從正常細(xì)胞提取的 HSP90結(jié)合親和力高100倍?，F(xiàn)已證明其對于肝臟腫瘤、結(jié)腸腫瘤、胃腫瘤等多種腫瘤中具 有良好的效果，但是未見其用于癲癇的報(bào)道。
[0012]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 17-丙稀胺-17-去甲氧格爾德霉素在制備治療癲癇的藥物中的用途。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述癲癇為難治性癲癇。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中所述難治性癲癇為藥物治療無效的顳葉癲癇。 4. 17-丙烯胺-17-去甲氧格爾德霉素在制備治療與Gltl下調(diào)或缺失相關(guān)疾病的藥物 中的用途。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中所述與Gltl下調(diào)或缺失相關(guān)疾病為難治性癲癇。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中所述與Gltl下調(diào)或缺失相關(guān)疾病為藥物治療無效 的顳葉癲癇。
【專利摘要】本發(fā)明涉及17-丙烯胺-17-去甲氧格爾德霉素在制備治療癲癇的藥物中的用途。其中所述癲癇優(yōu)選為難治性癲癇，更優(yōu)選為藥物治療無效的顳葉癲癇。所述17-丙烯胺-17-去甲氧格爾德霉素是通過上調(diào)腦組織中的Glt1蛋白實(shí)現(xiàn)的。采用17-丙烯胺-17-去甲氧格爾德霉素可以有效地治療藥物治療無效的顳葉癲癇，同時(shí)，能夠保證治療期間受試者的其他生理狀態(tài)不受影響。
【IPC分類】A61P25-08, A61K31-395
【公開號】CN104840459
【申請?zhí)枴緾N201510146512
【發(fā)明人】許琪, 沙龍澤, 沈巖
【申請人】中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年3月31日