一種五氯柳胺納米囊及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于獸用藥物領域，具體涉及一種五氯柳胺納米囊及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 五氯柳胺（Oxyclozanide)，其化學名為2, 3, 5-三氯-N-(3, 5-二氯-2-羥基苯 基）-6-羥基苯甲酰胺，又稱為氯羥柳胺、羥氯柳苯胺、羥氯水楊酸苯胺、羥氯扎胺或五氯柳 酰苯胺酚等，是一種水楊酸苯胺類驅蟲藥，主要用于治療牛羊等動物各種肝片吸蟲、蛔蟲和 絳蟲感染。其作用機理為降低蟲體內三磷酸腺苷的合成量，從而導致蟲體因能量代謝紊亂 而終于死亡，是一種高效的獸用驅蟲藥，但由于其毒性較大，從而限制了其在臨床上的應 用。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有五氯柳胺制劑的缺陷，提供一種降低五氯柳胺毒性的 納米囊及其制備方法。
[0004] 本發(fā)明實現(xiàn)上述目的所采用的技術方案如下： 一種五氯柳胺納米囊，包括藥物成份和載藥系統(tǒng)，所述藥物成份為五氯柳胺，所述載藥 系統(tǒng)為聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯/聚己內酯嵌段共聚物。
[0005] 上述五氯柳胺納米囊的制備方法，步驟如下： (1) 在辛酸錫的催化下，聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物和ε -己內酯于 100-200°C反應12-24小時，得到聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯/聚己內酯嵌段共聚物； (2) 將步驟（1)得到的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯/聚己內酯嵌段共聚物溶于有 機溶劑，再加入五氯柳胺，攪拌，透析，干燥得到五氯柳胺納米囊。
[0006] 進一步，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物和ε-己內酯的質量比為 (1 ?40) :1〇
[0007] 進一步，所述辛酸錫的用量為聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物質量的 0· 01% ?0· 1%〇
[0008] 進一步，所述有機溶劑為二甲基甲酰胺。
[0009] 進一步，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯/聚己內酯嵌段共聚物與五氯柳胺 的質量比為（100?1) :1。
[0010] 有益效果：本發(fā)明以五氯柳胺為有效藥物成份，制成納米囊制劑，從而顯著降低了 五氯柳胺的毒性。
【附圖說明】
[0011] 圖1為本發(fā)明所述五氯柳胺納米囊的透射電鏡圖片。
【具體實施方式】
[0012] 以下結合附圖和實施例對本發(fā)明做進一步詳細說明。
[0013] 實施例1 稱取100 mg的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物(縮寫：ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0，P127,美 國BASF公司）和IOmg ε -己內醋，于帶抽真空裝置的100 mL燒瓶中充分混勾，加入0. 01 mg的辛酸錫催化劑，燒瓶抽真空后密封，再放入100°C真空烘箱中，反應24小時。反應體 系冷卻至室溫后，沉淀物(未反應完全的反應物及催化劑）過濾并用二乙醚沖洗數(shù)次后，真 空烤箱中烘干1-3天，得到聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯/聚己內酯嵌段共聚物(縮寫： PEO-PPO-PEO/PCL)。
[0014] 將IOOmg PEO-PPO-PEO/PCL溶于IOmL二甲基甲酰胺中，接著加入20mg五氯柳胺， 在室溫下攪拌5 h，然后油浴加熱，減壓抽干二甲基甲酰胺，利用纖維素透析袋透析24小 時，除去小分子物質，透析液為水，每隔3?6小時更換一次透析液，透析后，收集透析袋中 的殘留液，超聲，1000?4000 rpm/min離心3 min，除去殘留液中的五氯柳胺單體，殘留液 冷凍干燥得到五氯柳胺納米囊，載藥量為14. 8%，包封率達95%以上。
[0015] 實施例2 稱取200 mg的聚氧乙稀-聚氧丙稀-聚氧乙稀共聚物和5 mg的ε-己內醋，于100 mL燒瓶中充分混勻，然后冷卻燒瓶，加入0. 06mg的辛酸錫催化劑，燒瓶抽真空后密封，再放 入200°C真空烘箱中，反應12小時。反應體系冷卻至室溫后用二氯甲烷溶解，再用甲醇萃 取，除去未反應完全的反應物及催化劑，沉淀物過濾并用二乙醚沖洗數(shù)次后，真空烤箱中烘 干 1-3 天，得到 PEO-PPO-PEO/PCL。
[0016] 將IOOmg PEO-PPO-PEO/PCL溶于IOmL二甲基甲酰胺中，接著加入IOOmg五氯柳胺， 在室溫下攪拌5 h，然后減壓抽干二甲基甲酰胺，利用纖維素透析袋透析24小時，透析液為 水，每隔3?6小時更換一次透析液，透析后，收集透析袋中的殘留液，超聲，1000?4000 rpm/min離心3 min，除去殘留液中的雜物后，殘留液冷凍干燥得到五氯柳胺納米囊，載藥量 為15%，包封率達95%以上。
[0017] 用透射電鏡觀察，納米囊大小均勻，平均粒徑為50 nm左右，如圖1所示。
[0018] 急性毒性試驗 1.材料 健康昆明小鼠200只，雌雄各半，體重18-22 g ;五氯柳胺和本發(fā)明的五氯柳胺納米囊。
[0019] 2.方法 1)預實驗：找出〇 (Dn)和100% (Dm)估計致死劑量。取健康昆明系小鼠80只，隨機 分為8組，每組10只。禁食24 h，不禁水。配置系列濃度的藥液，稱取體重，對小鼠進行一 次性腹腔注射，連續(xù)觀察7天，每天觀察4次，記錄動物的死亡情況。以小鼠心跳、呼吸停止 為LD 5tl的觀察指標，重復預實驗，確定五氯柳胺Dm, Dn分別為500和188. 5 mg/kg，五氯柳 胺納米囊Dm，Dn分別為9.5和5. 6g/kg。
[0020] 2)正式實驗：根據(jù)預實驗得到的數(shù)據(jù)，按1:0. 8分別計算五氯柳胺實驗和五氯柳 胺納米囊實驗中各組給藥劑量（表1、表2)。各組動物禁食24h后按照各組給藥劑量一次 性腹腔注射給藥，給藥后飼喂全價日糧，密切觀察7天并記錄實驗結果。
[0021] 表1五氯柳胺的LD5tl實驗結果
【主權項】
1. 一種五氯柳胺納米囊，包括藥物成份和載藥系統(tǒng)，所述藥物成份為五氯柳胺，所述載 藥系統(tǒng)為聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯/聚己內酯嵌段共聚物。
2. 權利要求1所述五氯柳胺納米囊的制備方法，步驟如下： (1) 在辛酸錫的催化下，聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物和ε -己內酯于 100-200°C反應12-24小時，得到聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯/聚己內酯嵌段共聚物； (2) 將步驟（1)得到的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯/聚己內酯嵌段共聚物溶于有 機溶劑，再加入五氯柳胺，攪拌，透析，干燥得到五氯柳胺納米囊。
3. 根據(jù)權利要求2所述五氯柳胺納米囊的制備方法，其特征在于，所述聚氧乙烯-聚氧 丙烯-聚氧乙烯共聚物和ε -己內酯的質量比為（1?40) :1。
4. 根據(jù)權利要求2所述五氯柳胺納米囊的制備方法，其特征在于，所述辛酸錫的用量 為聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物質量的0. 01%?0. 1%。
5. 根據(jù)權利要求2所述五氯柳胺納米囊的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為二 甲基甲酰胺。
6. 根據(jù)權利要求2所述五氯柳胺納米囊的制備方法，其特征在于，所述聚氧乙烯-聚氧 丙烯-聚氧乙烯/聚己內酯嵌段共聚物與五氯柳胺的質量比為（100?1) : 1。
【專利摘要】本發(fā)明公開一種五氯柳胺納米囊，包括藥物成份和載藥系統(tǒng)，所述藥物成份為五氯柳胺，所述載藥系統(tǒng)為聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯/聚己內酯嵌段共聚物。通過如下步驟得到：（1）在辛酸錫的催化下，聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物和ε-己內酯于100-200℃反應12-24小時，得到聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯/聚己內酯嵌段共聚物；（2）將步驟（1）得到的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯/聚己內酯嵌段共聚物溶于有機溶劑，再加入五氯柳胺，攪拌，透析，干燥。本發(fā)明制得的五氯柳胺納米囊可以降低了五氯柳胺的毒性，提高生物利用度。
【IPC分類】A61K47-34, A61K9-51, A61P33-10, A61K31-167
【公開號】CN104546797
【申請?zhí)枴緾N201410730465
【發(fā)明人】魏小娟, 張繼瑜, 周緒正, 程富勝, 李冰, 李劍勇, 王娟娟, 牛建榮, 王玲
【申請人】中國農(nóng)業(yè)科學院蘭州畜牧與獸藥研究所
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2014年12月5日