一種吡啶并嘧啶類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及化晚并喀晚類化合物的技術(shù)領(lǐng)域，具體地，設(shè)及一種化晚并喀晚類化 合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是當今世界上死亡率最高的疾病之一，它對人類的健康造成了極嚴重的傷 害。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計資料表明，每年全世界癌癥發(fā)病約1000萬人，死亡約700萬 人。我國癌癥發(fā)病人數(shù)在120萬左右，每年死于癌癥的人數(shù)高達90萬W上，目前，對于大部分 癌癥均缺乏特效的治療手段，仍然采用多種細胞毒性藥物聯(lián)合化療的方法來治療運種惡性 疾患?；焹H能通過大量殺傷高度增殖的癌細胞而使患者得到短期緩解，但無法根治運種 惡性疾患。且由于目前所用的化療藥物多缺乏特異性，所W毒副作用很大。更為棘手的是， 大多數(shù)復(fù)發(fā)患者對現(xiàn)有的化療藥物產(chǎn)生耐藥性。為此，新型抗癌藥物的開發(fā)勢在必行，仍為 世界范圍內(nèi)各國生物和醫(yī)藥研究的熱點和重點。
[0003] 根據(jù)研究，化晚并喀晚類化合物具有高效抑制多種癌細胞的生物活性，在新藥創(chuàng) 制領(lǐng)域具有重要的研究價值。除此之外，帶有化晚并喀晚基本結(jié)構(gòu)的化合物大多具有殺菌、 抗真菌、抗病毒、消炎、殺蟲和植物生長調(diào)節(jié)等生物活性，可用作治療高血壓、支氣管炎、痛 風病和癒痛藥物及用作抗興奮劑、抗過敏劑、強屯、劑、護肝劑、利尿劑等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了尋找新的抗癌藥物，本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種化晚并喀晚類 化合物，進一步拓寬化晚并喀晚類化合物的研究領(lǐng)域。
[0005] 本發(fā)明的另一目的在于提供上述化合物的衍生物。
[0006] 本發(fā)明的另一目的在于提供上述化合物、衍生物的制備方法。
[0007] 本發(fā)明的上述目的是通過W下技術(shù)方案予W實現(xiàn)的。
[000引一種化晚并喀晚類化合物，為2-(2-化晚)-5,6,7,8-四氨化晚并[4,3-d]喀晚，其 結(jié)構(gòu)式如式（I)所示：
[0009]
[0010]基于上述郵晚并喀晚類化合物的衍生物，為2-(2-郵晚)-6-(2,3-二氯苯甲酯基)-5,7,8-S氨化晚并[4,3-d]喀晚，或2-(2-化晚)-6-(2,4-二氯苯甲酯基)-5,7,8-^氨化晚 并[4,3-d]喀晚。2-(2-化晚)-6-(2,3-二氯苯甲酯基)-5,7,8-立氨化晚并[4,3-(1]喀晚的結(jié) 構(gòu)式如式（n )所示，2-(2-化晚)-6-(2,4-二氯苯甲酯基)-5,7,8-^氨化晚并[4,3-(1]喀晚 的結(jié)構(gòu)式如式（虹)所示。
[0011]
[0012]本發(fā)明還提供所述化晚并喀晚類化合物的制備方法，包括如下步驟：
[001引 SI. N-叔下氧幾基-4贓晚酬與DMF-DMA在95 °C下反應(yīng)1.化，濃縮后得白色固體，即 為3-( (N，N-二甲氨基)-亞甲基)-N-叔下氧幾基-4贓晚酬；
[0014] S2.將3-( (N，N-二甲氨基)-亞甲基)-N-叔下氧幾基-4贓晚酬、2-脈基化晚鹽酸鹽、 叔下醇、=乙胺，85°C下攬拌反應(yīng)12h，濃縮層析后，得到淺黃色固體，即化合物2-(2-化晚)-N-叔下氧幾基-5，7，8-S氨化晚并[4，3-d]喀晚；
[001引 S3.將2-( 2-郵晚）-N-叔T氧幾基-5，7，8-;氨化晚并[4，3-d]喀晚與MeOH,在冰水 浴條件下加入鹽酸，室溫下攬拌反應(yīng)12h，去除溶劑得2-(2-化晚)-5,6,7,8-四氨化晚并[4， 3-d]喀晚。
[0016] 優(yōu)選地，Sl所述N-叔下氧幾基-4贓晚酬與DMF-DMA的用量比為1:12.5g/ml。
[0017] 優(yōu)選地，S2所述3-((N，N-二甲氨基）-亞甲基）-N-叔T氧幾基-4贓晚酬與2-脈基化 晚鹽酸鹽的摩爾比為10:11。
[0018] 優(yōu)選地，S2所述層析為柱層析分離，條件為石油酸:乙酸乙醋=1:1。
[0019] 優(yōu)選地，S3所述2-( 2-化晚）-N-叔下氧幾基-5，7，8-S氨化晚并[4，3-d]喀晚與 MeOH的用量比為l:4mmol/mL。
[0020] 本發(fā)明還提供所述化晚并喀晚類化合物的衍生物的制備方法，包括如下步驟:將 2-(2-化晚)-5,6,7,8-四氨化晚并[4,3-(1]喀晚溶于二氯甲燒后，分別加入2,3-二氯苯甲酸 或2,4-二氯苯甲酸、S乙胺和HATU，25°C下攬拌反應(yīng)lOh，去除二氯甲燒溶劑后，萃取，有機 相濃縮后柱層析分離，得兩種白色固體，即為2-(2-化晚)-6-(2,3-二氯苯甲酯基)-5,7,8-立氨化晚并[4,3-d]喀晚，或2-(2-化晚)-6-(2,4-二氯苯甲酯基)-5,7,8-ミ氨化晚并[4,3-d]喀晚。
[0021] 優(yōu)選地，所述2-(2-化晚)-5,6,7,8-四氨化晚并[4,3-(1]喀晚與2,3-二氯苯甲酸或 2,4-二氯苯甲酸的摩爾比為1:1.2。
[0022] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有益效果在于：
[0023] 為了尋找新的抗癌藥物，并進一步拓寬化晚并喀晚類化合物的研究領(lǐng)域，本發(fā)明 合成了新型化合物2-(2-化晚)-5,6,7,8-四氨化晚并[4,3-d]喀晚及其衍生物，均未見文獻 報道。并且，制備所述化合物及其衍生物的反應(yīng)總產(chǎn)率高，工藝簡單，適應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0024] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做進一步詳細說明，但實施例并不對本發(fā)明做任何 形式的限定。除非特別說明，本發(fā)明采用的試劑、方法和設(shè)備為本技術(shù)領(lǐng)域常規(guī)試劑、方法 和設(shè)備。實驗所用試劑均為市售分析純。
[0025] 實施例1
[0026] 2-( 2-化晚)-5，6，7，8-四氨化晚并[4，3-d]喀晚的制備方法，包括如下步驟：
[0027] Sl.在250ml的燒瓶中加入N-叔下氧幾基-4贓晚酬（1) (12g，eOmmol)、150ml DMF-DMA，在95°C下反應(yīng)I.化，TLC顯示反應(yīng)完全，濃縮后得3-( (N，N-二甲氨基)-亞甲基)-N-叔下 氧幾基-4贓晚酬(2)(白色固體，14.4g)，收率為94.4%。
[002引 S2.在100mL的燒瓶中依次加入3-( (N，N-二甲氨基)-亞甲基)-N-叔下氧幾基-4贓 晚酬（2)(2.54g，IOmmol )、2-脈基化晚鹽酸鹽（3)(1.73g，Ilmmol )、叔下醇 50ml、S乙胺 (4.2mL，30mmol)，85°C下攬拌反應(yīng)12h?；疌顯示反應(yīng)完全。濃縮后得粗品，再經(jīng)柱層析分離， 條件為石油酸：乙酸乙醋= 1:1，得到化合物2-(2-化晚)-N-叔下氧幾基-5,7,8-;氨化晚并 [4,3-d]喀晚(4)(淺黃色固體，1.56g)，收率為50%。
[0029] S3.在100mL的燒瓶中依次加入2-(2-化晚)-N-叔下氧幾基-5,7,8-S氨化晚并[4， 3-d]喀晚（4) (1.56g，5mmol)、MeOH(20血），在冰水浴條件下加入肥1 (Iml)，室溫下攬拌反應(yīng) 1化。TLC顯示反應(yīng)完全。去除溶劑得2-(2-化晚)-5,6,7,8-四氨化晚并[4,3-d]喀晚（5)(白 色固體，0.95g)，收率為90%。
[0030] LC-MS: M/Z = 213.1 [M+扣 +。S步反應(yīng)總收率為42.5 %?；衔?-(2-化晚)-5，6，7， 8-四氨化晚并[4,3-d]喀晚經(jīng)LC-MS表征，未見文獻報道。
[0031] 連施例1的制備流巧化下：
[0032]
123456 其中，1為N-叔下氧幾基-4贓晚酬;2為3-((N，N-二甲氨基)-亞甲基)-N-叔下氧幾 基-4贓晚酬;3為2-脈基化晚鹽酸鹽;4為2-(2-化晚)-N-叔下氧幾基-5,7,8-S氨化晚并[4， 3-d]喀晚;5為2-(2-化晚)-5,6,7,8-四氨化晚并[4,3-d]喀晚。 2 如果將S2步驟中的叔下醇改成正下醇，最后得到化合物2-(2-化晚）-N-叔下氧幾 3 基-5,7,8-S氨化晚并[4,3-d]喀晚(4)(淺黃色固體，0.72g)，收率為23%。如果將S2步驟中 4 的S乙胺改成二乙胺，最后得到化合物2-(2-化晚)-N-叔下氧幾基-5,7,8-S氨化晚并[4， 5 3-d]喀晚(4)(淺黃色固體，0.53)，收率為17 %。如果將S2步驟中的反應(yīng)溫度由85 °C變成50 6 °C，最后得到化合物2-(2-化晚)-N-叔下氧幾基-5,7,8-S氨化晚并[4,3-d]喀晚(4)(淺黃 色固體，0.84)，收率為27%。由此可知，叔下醇比正下醇更適合做S2反應(yīng)的溶劑，運可能是 由于原料在叔下醇中比在正下醇中溶解度更好的原因；此外，=乙胺比二乙胺更適合做S2 反應(yīng)的堿，運可能是由于W叔下醇為溶劑時，二乙胺的堿性偏強的原因，二乙胺不適合做高 反應(yīng)的堿;最后，在W叔下醇為溶劑，=乙胺為堿的條件下，反應(yīng)溫度為50°C時的反應(yīng)收率 明顯低于反應(yīng)溫度為85°C時的收率，運可能是由于該反應(yīng)所需活化能較高，當溫度為50°C 時不能滿足該反應(yīng)的活化能要求。
[0035] 實施例2
[0036] 2-(2-化晚）-6-(2,3-二氯苯甲酯基）-5,7,8-^氨化晚并[4,3-(1]喀晚的制備方 法，包括如下步驟:將實施例1制備的2-(2-化晚）-5,6,7,8-四氨化晚并[4,3-d]喀晚（5) (248mg，Immol)溶于二氯甲燒（IOml)后，再依次加入2，3-二氯苯甲酸(6) (230mg，1.2mmol)、 S 乙胺（0.43 血，3.0mmol)、HATU(570mg，1.5mmol)，25°C 下攬拌反應(yīng) IOheTLC 顯示反應(yīng)完全。 去除二氯甲燒溶劑后，加入乙酸乙醋萃取，有機相濃縮后柱層析分離，得2-(2-化晚)-6-(2, 3-二氯苯甲酯基)-5，7，8-S氨化晚并[4，3-d]喀晚（7)(鹽酸鹽，白色固體，0.32g)，收率為 76%。
[0037] 2-(2-化晚)-6-(2,3-二氯苯甲酯基)-5,7,8-^氨化晚并[4,3-(1]喀晚表征數(shù)據(jù)如 下：IH 醒R(300MHz，CD30D):9.06(d，J = 7.9Hz，lH)，9.03-8.75(m，3H)，8.30-8.19(m，lH), 7.71-7.66(m，lH)，7.51-7.36(m，2H)，5.23-5.05(m，lH)，4.67(s，lH)，4.41-4.06(m，lH)，