托吡司他的新晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1， 2，4-三唑的晶型A及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 托吡司他，化學(xué)名稱為5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2,4_三唑，是由日 本富士藥品株式會(huì)社研發(fā)的一種黃嘌呤氧化還原酶(X0R)抑制劑。托吡司他于2013年6月28 日在日本批準(zhǔn)上市，用于治療痛風(fēng)及高尿酸血癥。該藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(I)所示：
[0003:
[0004] 藥物多晶型(drug polymorphism)是指藥物存在有兩種或兩種以上的不同晶型物 質(zhì)狀態(tài)。多晶型現(xiàn)象在藥物中廣泛存在。同一藥物的不同晶型在溶解度、熔點(diǎn)、密度、穩(wěn)定性 等方面有顯著的差異，從而不同程度地影響藥物的穩(wěn)定性、均一性、生物利用度、療效和安 全性。因此，藥物研發(fā)中進(jìn)行全面系統(tǒng)的多晶型篩選，選擇最適合開發(fā)的晶型，是不可忽視 的重要研究?jī)?nèi)容之一。
[0005] 據(jù)研究，托吡司他同樣存在多晶型現(xiàn)象。原研公司在專利W02014017515A1中保護(hù) 了托吡司他的三個(gè)晶型，晶型I、晶型II、水合物晶型，但專利中并未涉及三種晶型的吸濕 性，穩(wěn)定性等物化性質(zhì)，僅僅提到晶型I水溶性良好，而藥物研發(fā)中進(jìn)行全面系統(tǒng)的多晶型 篩選，選擇最適合開發(fā)的晶型，是不可忽視的重要研究?jī)?nèi)容之一?；诖耍斜匾M(jìn)一步進(jìn) 行式（1)化合物的多晶型篩選，開發(fā)出穩(wěn)定性好、引濕性低、適合工業(yè)化生產(chǎn)的無(wú)水晶型，為 藥物的后續(xù)開發(fā)提供更多更好的選擇。
[0006] 本發(fā)明的發(fā)明人在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了式（1)化合物的一種新晶型，該晶型穩(wěn)定性 良好，溶解度，引濕性符合藥用要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供式(I)化合物的一種新晶型，命名為晶型A。
[0008] 本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為10.2° 土 0.2°、17.0° ±0.2°、27·3° ±0.2°處具有特征峰。
[0009] 進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 15.7° ±0.2°、21.6° ±0.2°、24.5° ±0.2°中的一處或兩處或三處具有特征峰。
[0010] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值 為 15.7° ±0.2°、21.6° ±0.2°、24.5° ±0.2°處具有特征峰。
[0011]進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 15.5° ± 0.2°、20.6° ± 0.2°中的一處或兩處具有特征峰。
[0012]更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值 為 15.5° ±0.2°、20·6° ±0.2°處具有特征峰。
[0013]優(yōu)選的，本發(fā)明供的晶型A，其X射線粉末衍射圖包括在2theta值為10.2° ±0.2°、 17.0° ±0.2°、27.3° ±0.2°、15.7° ±0.2°、21.6° ±0.2°、24.5° ±0.2°、15.5° ±0.2°、20.6° ±0.2°處具有特征峰。
[0014] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖1 所示。
[0015] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，當(dāng)進(jìn)行差示掃描量熱分析時(shí)，加熱 至326°C附近開始出現(xiàn)吸熱峰，其差示掃描量熱分析圖基本如圖2所示。
[0016] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供晶型A的制備方法，其特征在于，將式（I)化合物的粉 末溶于一種或多種溶劑的混合溶劑體系中，通過(guò)混懸攪拌、降溫結(jié)晶、揮發(fā)結(jié)晶、反溶劑添 加或反向反溶劑添加的結(jié)晶方法得到。
[0017] 更進(jìn)一步的，所述溶劑體系優(yōu)選酮類溶劑或酮類溶劑與烷基腈的混合溶劑體系。
[0018] 更進(jìn)一步的，所述酮類溶劑更優(yōu)選1-甲基吡咯烷酮;所述烷基腈更優(yōu)選乙腈。
[0019] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種包含有效治療量的式（I)化合物的晶型A和藥用 輔料的藥用組合物。一般是將治療有效量的式(I)化合物的晶型A與一種或多種藥用輔料混 合或接觸制成藥用組合物或制劑，該藥用組合物或制劑是以制藥領(lǐng)域中熟知的方式進(jìn)行制 備的。
[0020] 上述藥物組合物可制成一定的劑型，通過(guò)適合的途徑給藥。例如口服、腸胃外（包 括皮下、肌肉、靜脈或皮內(nèi)）、直腸、透皮、經(jīng)鼻、陰道等途徑。適合口服給藥的劑型包括片劑、 膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、粉劑、錠劑、溶液、糖漿劑或混懸劑，根據(jù)需要，可適于藥物活性 成分的快速釋放、延遲釋放或調(diào)節(jié)釋放;適合腸胃外給藥的劑型包括水性或非水性的無(wú)菌 注射溶液、乳液或混懸液;適合直腸給藥的劑型包括栓劑或灌腸劑;適合透皮給藥的劑型包 括軟膏、霜?jiǎng)?、貼劑;適合經(jīng)鼻給藥的劑型包括氣霧劑、噴劑、滴鼻劑;適合陰道給藥的劑型 包括栓劑、塞劑、凝膠、糊劑或噴劑。優(yōu)選地，由于本發(fā)明的晶型具有出人意料的低吸濕性和 在水中或乙醇水溶液中的穩(wěn)定性，因此，尤其適合制備成片劑、混懸劑、膠囊劑、崩解片、即 釋、緩釋和控釋片劑;進(jìn)一步優(yōu)選為片劑、混懸劑和膠囊劑。
[0021] 上述藥物組合物中藥學(xué)上可接受的賦形劑，在固體口服劑型的情況下，包括但不 限于:稀釋劑，例如淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、 甘露醇、山梨醇、糖等;粘合劑，例如阿拉伯膠、瓜爾膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇等;崩解劑，例如淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián) 聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅等;潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、 苯甲酸鈉、乙酸鈉等;助流劑，例如膠體二氧化硅等;復(fù)合物形成劑，例如各種級(jí)別的環(huán)糊精 和樹脂;釋放速度控制劑，例如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維 素、甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯、蠟等?？捎玫钠渌帉W(xué)上可接受的賦形劑包括但不限于 成膜劑、增塑劑、著色劑、調(diào)味劑、粘度調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑等。任選地，對(duì)片劑涂覆包 衣層，例如提供蟲膠隔離包衣、糖衣或聚合物包衣，包衣層中的聚合物例如羥丙基甲基纖維 素、聚乙烯醇、乙基纖維素、甲基丙烯酸類聚合物、羥丙基纖維素或淀粉，還可以包括抗粘著 劑如二氧化硅、滑石粉，乳濁劑如二氧化鈦，著色劑如氧化鐵類著色劑。在液體口服劑型的 情況下，合適的賦形劑包括水、油類、醇類、二醇類、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等;水或 非水的無(wú)菌混懸劑可含有懸浮劑和增稠劑;適用于水性混懸劑的賦形劑包括合成膠或天然 膠例如阿拉伯樹膠、蒼耳樹膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯 烷酮或明膠。在胃腸外給藥劑型的情況下，水或非水的無(wú)菌注射溶液的賦形劑通常為無(wú)菌 水、生理鹽水或葡萄糖水溶液，可以含有緩沖劑、抗氧化劑、抑菌劑和能夠使該藥物組合物 與血液等滲的溶質(zhì)。每一種賦形劑必須是可接受的，能與配方中的其他成分兼容并且對(duì)于 患者無(wú)害。
[0022] 所述藥物組合物可以使用現(xiàn)有技術(shù)中本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來(lái)制備。制備藥 物組合物時(shí)，將本發(fā)明晶型A與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑相混合，任選地與一種或 多種其他的藥物活性成分相混合。例如，片劑、膠囊劑、顆粒劑可以通過(guò)混合、制粒、壓片或 填充膠囊等工藝來(lái)制備;粉劑通過(guò)將研細(xì)到合適大小的藥物活性成分及賦形劑混合來(lái)制 備;溶液和糖漿劑可通過(guò)將藥物活性成分溶解于適當(dāng)調(diào)味的水或水性溶液中來(lái)制備;混懸 劑可通過(guò)將藥物活性成分分散于藥學(xué)上可接受的載體中來(lái)制備。
[0023] 特別提及的是固體制劑