托吡酯緩釋制劑藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種托吡酯緩釋制劑藥物組合物及其制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 托吡酯為白色晶體粉末，有苦味。易溶于丙酮、氯仿、二甲亞砜和乙醇，極易溶于 氫氧化鈉或磷酸鈉等pH值為9-10的堿性溶液中，極微溶于水（室溫），其溶解度只有約 9. 8mg/mL，其飽和溶液的pH值為6. 3。托吡酯熔點(diǎn)：125-126°C。
[0003] 托吡酯化學(xué)名為：2, 3:4, 5-雙-0-(1-甲基亞乙基）-β-D吡喃果糖氨基磺酸酯， 分子式：C12H21N08S，分子量：339. 36。其結(jié)構(gòu)式：
托吡酯為廣譜抗癲癇新藥，對(duì)各類癲癇發(fā)作均有效，其中原發(fā)性及繼發(fā)性全身強(qiáng)直一 陣攣發(fā)作及單純或復(fù)雜部分發(fā)作效果尤其明顯。對(duì)肌陣攣、嬰兒痙攣也有效。
[0004] 目前上市的產(chǎn)品主要是托吡酯普通膠囊和普通片劑，口服給藥后迅速崩解，托吡 酯可迅速、完全地被吸收。健康受試者口服托吡酯IOOmg后，可在2小時(shí)達(dá)到平均血漿峰值 濃度（Cmax)L 5 μ g/ml。由于托吡酯普通制劑中藥物被迅速吸收致使血藥濃度急速升高，血 藥濃度波動(dòng)較大，而托吡酯治療窗較窄，極易導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生，多數(shù)表現(xiàn)為與中樞神經(jīng)系 統(tǒng)相關(guān)的癥狀，如嗜睡、頭暈、思維異常、共濟(jì)失調(diào)、言語障礙、精神運(yùn)動(dòng)遲緩、視覺異常、難 于記憶、感覺異常、復(fù)視、腎結(jié)石、腎小管酸中毒、近視和繼發(fā)性閉角型青光眼等。為了避免 大劑量服藥帶來的副作用同時(shí)保證治療效果病人往往需要多次服藥，降低了患者順應(yīng)性， 給患者帶來了不便。CN201110157713公布了一種托吡酯緩釋制劑的制備方法，首先制備藥 物樹脂復(fù)合物，然后通過流化床緩釋包衣制備緩釋顆粒。該方案制備工藝復(fù)雜，技術(shù)難度較 大，不易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。CN201210080716提供了一種制備工藝較簡(jiǎn)單的流化床濕法層積 制備托吡酯緩釋微丸的方法，微丸包括空白丸心、含藥層及緩釋層，然而該方法藥物層積時(shí) 未使用粘合劑，易造成層積率降低，物料浪費(fèi)。
[0005] 另外，托吡酯對(duì)濕熱敏感，將其暴露于濕氣或加熱條件下可導(dǎo)致固體制劑中托吡 酯活性成分降解。從物理外觀的變化(片劑顏色由白色變?yōu)楹稚蚝谏?以及硫酸鹽離子和 有機(jī)降解化合物的形成很容易檢測(cè)出托吡酯的降解。CN201210162377通過干法制粒技術(shù)避 免藥物經(jīng)過濕熱過程，以減少藥物降解，但是干法制粒對(duì)設(shè)備要求高，而且收率較低，通過 反復(fù)壓板制粒同樣會(huì)增加藥物降解風(fēng)險(xiǎn)。CN201410358987制備了藥物環(huán)糊精包合物，降低 藥物降解，然而環(huán)糊精包合物制備工藝復(fù)雜，而且收率較低。
[0006] 本研究通過流化床一步制粒制備托吡酯緩釋顆粒，選用穩(wěn)定劑防止藥物降解，意 在患者服藥后提供平穩(wěn)的血藥濃度，減小血藥濃度波動(dòng)，避免服藥后產(chǎn)生嚴(yán)重毒副作用，同 時(shí)減少給藥次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性好，血藥濃度平穩(wěn)、波動(dòng)小、患者依從性好的托 吡酯緩釋制劑。
[0008] 本發(fā)明的另一目的在于提供托吡酯緩釋制劑的制備方法。
[0009] 為了實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案： 托吡酯緩釋制劑由緩釋顆粒外加潤(rùn)滑劑或崩解劑等制備得到，緩釋顆粒包括35%_45% 托吡酯、40%-50%填充劑、2. 5%-6%粘合劑、2%-10%穩(wěn)定劑、5. 0%-6. 5%緩釋包衣材料、 2. 0%-3. 0%致孔材料和1%-2%增塑劑。
[0010] 托吡酯緩釋制劑穩(wěn)定劑選自氫氧化鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸鎂、葡甲胺、硅酸鋁 鎂中的一種或幾種。
[0011] 托吡酯緩釋制劑填充劑選自微晶纖維素、磷酸鈣、乳糖、甘露醇中的一種或幾種， 粘合劑選自羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥 丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、天然膠中的一種或幾種。
[0012] 托吡酯緩釋制劑包衣材料選自乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、聚醋酸乙烯酯中的一 種或幾種，包衣致孔劑選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲 基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇、瓜爾膠、黃原膠、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚 維酮、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、甘露糖、半乳 糖、山梨糖醇、右旋糖酐、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣中的一種或幾種，包衣增塑劑選自鄰苯二 甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、甘油醋酸酯、檸檬酸三丁酯、甘油、丙 二醇中的一種或幾種。
[0013] 本發(fā)明公開了托吡酯緩釋制劑的制備方法，制備過程如下： a.將處方量托吡酯、填充劑及穩(wěn)定劑加入流化床，預(yù)熱至35°C，然后通過頂噴工藝將 粘合劑水溶液噴灑于內(nèi)加物料，制粒。
[0014] b.將含藥顆粒整粒，收集250-550 μ m粒子加入流化床，通過底噴工藝對(duì)含藥顆 粒進(jìn)行緩釋包衣； c.對(duì)緩釋顆粒進(jìn)行整粒，收集250-550 μ m粒子，外加潤(rùn)滑劑或崩解劑。
[0015] d.對(duì)總混顆粒進(jìn)行灌裝膠囊或壓片。
[0016] 托吡酯緩釋制劑潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉等的一種或幾種，用量范 圍在1%-3%。
[0017] 本發(fā)明提供的托吡酯緩釋制劑，具有平穩(wěn)而有效的血藥濃度，低于速釋制劑峰濃 度，而高于速釋制劑峰谷濃度，減少了副反應(yīng)的發(fā)生率，很好的控制癲癇的發(fā)作。服藥一天 一次，提高了患者順應(yīng)性。同時(shí)本發(fā)明中穩(wěn)定劑的使用極大地提高了制劑的穩(wěn)定性，無需采 用特殊工藝，易于工業(yè)生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面通過幾個(gè)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說明，但本發(fā)明并不為實(shí)施例所限制。
[0019] 1釋放度測(cè)定 本發(fā)明中釋放度測(cè)定方法按中國(guó)藥典2010年版二部附錄釋放度測(cè)定法（附錄XD)第 一法（用于緩釋制劑或控釋制劑），采用中國(guó)藥典2010年版二部附錄溶出度測(cè)定法（附錄 XC)第二法（槳法）裝置，以水（500ml)為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，37°C。于規(guī)定時(shí) 間取樣5ml (同時(shí)補(bǔ)充等量介質(zhì)），濾過，取續(xù)濾液為供試品溶液。采用高效液相色譜法（中 國(guó)藥典2010版二部附錄VD)，用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，柱溫為35 °C，50%甲醇為流 動(dòng)相，示差檢測(cè)器，流速為每分鐘I. 5ml。取供試品溶液200 μ 1，注入液相色譜儀，記錄主藥 托吡酯的峰面積；另取托吡酯對(duì)照品，同法測(cè)定，外標(biāo)法計(jì)算不同時(shí)間藥物的累積釋放百分 率。
[0020] 實(shí)施例1-4緩釋顆粒處方：
實(shí)施例1-4緩釋顆粒制備工藝： a.將處方量托吡酯、填充劑及穩(wěn)定劑加入流化床，預(yù)熱至35°C，然后通過頂噴工藝將 粘合劑羥丙甲纖維素水溶液噴灑于內(nèi)加物料，制粒。
[0021] b.將含藥顆粒整粒，收集250-550 μ m粒子加入流化床，通過底噴工藝對(duì)含藥顆 粒進(jìn)行緩釋包衣； 緩釋包衣液配制過程： 將28. 65g乙基纖維素、12. 25g羥丙甲纖維素、9. Ig鄰苯二甲酸二乙酯溶于500ml乙 醇-水（4:1)中，攪拌溶解，過100目篩，得到緩釋包衣液。
[0022] 按照上述釋放度測(cè)定方法對(duì)實(shí)施例
1-4進(jìn)行釋放度測(cè)定，結(jié)果如下 由上述結(jié)果可知，實(shí)施例1未進(jìn)行緩釋包衣的含藥顆粒釋放迅速，30min即釋放完全， 實(shí)施例2-4包衣增重分別為10%、12%、15%，藥物釋放速度隨包衣增重增加呈下降趨勢(shì)，實(shí)施 例4 IOh時(shí)仍未釋放完全，包衣增重過大，不利于藥物釋放，易造成藥物釋放不完全即排出 體外，降低生物利用度。因此包衣增重控制在10-12%范圍內(nèi)。
[0023] 2穩(wěn)定性測(cè)定 實(shí)施例5-6緩釋顆粒處方：

實(shí)施例5-6緩釋顆粒制備工藝： a.將處方量托吡酯、填充劑、穩(wěn)定劑加入流化床，預(yù)熱至35°C，然后通過頂噴工藝將粘 合劑羥丙甲纖維素水溶液噴灑于內(nèi)加物料，制粒。
[0024] b.將含藥顆粒整粒，收集250-550 μ m粒子加入流化床，通過底噴工藝對(duì)含藥顆 粒進(jìn)行緩釋包衣(包衣液配制同實(shí)施例1-4)。
[0025] 將實(shí)施例2、5、6緩釋顆粒置于培養(yǎng)皿，于高溫60°C ±2°C、高濕92. 5%，光照 4500±5001x的條件下放置10天，測(cè)定各實(shí)施例樣品有關(guān)物質(zhì)，考察樣品穩(wěn)定性。
[0026] 實(shí)施例2、5、6影響因素10天有關(guān)物質(zhì)（％)測(cè)定結(jié)果
由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，穩(wěn)定劑對(duì)于樣品具有保護(hù)作用，防止藥物降解，且穩(wěn)定劑用量越 多，對(duì)于樣品穩(wěn)定越有利。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 托吡酯緩釋制劑，其特征在于所述的托吡酯緩釋制劑由緩釋顆粒外加潤(rùn)滑劑或崩解 劑等制備得到，緩釋顆粒包括35%-45%托吡酯、40%-50%填充劑、2. 5%-6%粘合劑、2%-10%穩(wěn) 定劑、5. 0%-6. 5%緩釋包衣材料、2. 0%-3. 0%致孔材料和1%-2%增塑劑。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的托吡酯緩釋制劑，其特征在于所述的穩(wěn)定劑選自氫氧化鈣、 碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸鎂、葡甲胺、硅酸鋁鎂中的一種或幾種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的托吡酯緩釋制劑，其特征在于所述的填充劑選自微晶纖維 素、磷酸鈣、乳糖、甘露醇中的一種或幾種，粘合劑選自羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羧甲基 纖維素鈉、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、天然膠中 的一種或幾種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的托吡酯緩釋制劑，其特征在于所述的包衣材料選自乙基纖維 素、聚丙烯酸樹脂、聚醋酸乙烯酯中的一種或幾種，包衣致孔劑選自羥丙甲纖維素、羥丙基 纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇、瓜爾膠、黃 原膠、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚維酮、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉、甘 露醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、甘露糖、半乳糖、山梨糖醇、右旋糖酐、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣中 的一種或幾種，包衣增塑劑選自鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二 醇、甘油醋酸酯、檸檬酸三丁酯、甘油、丙二醇中的一種或幾種。5. 本發(fā)明提供了托吡酯緩釋制劑的制備方法，過程如下： a. 將處方量托吡酯、填充劑及穩(wěn)定劑加入流化床，預(yù)熱至35°C，然后通過頂噴工藝將 粘合劑水溶液噴灑于內(nèi)加物料，制粒； b. 將含藥顆粒整粒，收集250-550μm粒子加入流化床，通過底噴工藝對(duì)含藥顆粒進(jìn) 行緩釋包衣； c. 對(duì)緩釋顆粒進(jìn)行整粒，收集250-550μm粒子，外加潤(rùn)滑劑或崩解劑； d. 對(duì)總混顆粒進(jìn)行灌裝膠囊或壓片。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的托吡酯緩釋制劑制備方法，其特征在于托吡酯緩釋制劑潤(rùn)滑 劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉等的一種或幾種，用量范圍在1%_3%。
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物緩釋制劑藥物組合物及其制備方法。所述的托吡酯緩釋制劑由緩釋顆粒加制劑輔料制備得到，緩釋顆粒由35%-45%托吡酯、40%-50%填充劑、2.5%-6%粘合劑、2%-10%穩(wěn)定劑、5.0%-6.5%緩釋包衣材料、2.0%-3.0%致孔材料和1%-2%增塑劑組成。本發(fā)明中穩(wěn)定劑的應(yīng)用能顯著提高制劑穩(wěn)定性，減少藥物降解。托吡酯緩釋制劑服藥后能維持平穩(wěn)而有效的血藥濃度，減少了副反應(yīng)的發(fā)生率，很好的控制癲癇的發(fā)作。此外服藥頻率為一天一次，大大提高了患者順應(yīng)性。本發(fā)明采用流化床一步制粒，無需采用特殊工藝，易于工業(yè)生產(chǎn)。
【IPC分類】A61K9/16, A61P25/08, A61K9/22, A61K47/02, A61K47/38, A61K9/52, A61K31/7048
【公開號(hào)】CN105326814
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510647476
【發(fā)明人】于紅霞, 張庭
【申請(qǐng)人】北京萬全德眾醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
【公開日】2016年2月17日
【申請(qǐng)日】2015年10月9日