專利名稱：：氧連接的嘧啶衍生物的制作方法氧連接的嘧啶衍生物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及可用作抗增生劑的嘧啶化合物。更具體地說，本發(fā)明涉及氧連接且經(jīng)取代的嘧啶化合物、其制備方法、含有這些化合物的藥物組合物及這些化合物在治療增生性疾病中的用途。這些化合物可作為藥物治療數(shù)種包括腫瘤和癌癥的增生性疾病以及與激酶相關(guān)的其它病癥或疾病。
背景技術(shù)：
：諸如癌癥之增生性疾病的特征為身體內(nèi)細(xì)胞之不受控制的生長。因此，增生性疾病通常涉及細(xì)胞生長和/或分裂控制異常，從而導(dǎo)致形成腫瘤和最終死亡。不愿束縛于理論，但認(rèn)為這是由癌細(xì)胞中調(diào)控細(xì)胞生長和分裂的路徑改變引起。該改變使得在細(xì)胞生長及分裂控制中這些正常調(diào)控機(jī)制的效應(yīng)失敗或被規(guī)避。不受控制的細(xì)胞生長和/或分裂最終證明對(duì)于患者而言為致命的，因?yàn)樵谝徊糠旨?xì)胞中的連續(xù)幾輪突變通常會(huì)導(dǎo)致在患者體內(nèi)的癌細(xì)胞與正常健康細(xì)胞相比具有選擇優(yōu)勢，從而導(dǎo)致在患者體內(nèi)的細(xì)胞中癌細(xì)胞占優(yōu)勢。接著癌細(xì)胞通常轉(zhuǎn)移寄居至癌細(xì)胞來源部分外的其它身體組織或部分，導(dǎo)致繼發(fā)性腫瘤，最終導(dǎo)致器官衰竭及患者死亡。由于控制癌細(xì)胞的特征性快速細(xì)胞生長和分裂困難，因而很難提出有效的化療策略。諸如癌癥等增生性疾病的數(shù)種傳統(tǒng)治療方法尋求利用其較高的增生能力，因此其對(duì)DNA損傷的敏感性較高。已利用的治療包括電離輻射(Y-射線、X射線等)以及諸如博萊霉素(bleomycin)、順鉑、長春堿、環(huán)磷酰胺、5'-氟尿嘧啶和甲氨喋呤等細(xì)胞毒劑。這些治療均依賴于引起DNA損傷和染色體結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。許多這些方法的問題在于其對(duì)癌細(xì)胞是非選擇性的，健康細(xì)胞常會(huì)受該治療的不利影響。這種不利影響并不令人驚訝，因?yàn)榇说炔呗运槍?duì)的細(xì)胞機(jī)制同時(shí)發(fā)生于健康細(xì)胞和癌細(xì)胞中(雖然比例通常較低)，從而凸現(xiàn)了在患者中實(shí)現(xiàn)成功治療癌癥而不引起健康細(xì)胞不可修復(fù)的傷害很困難。因此使用許多這些療法，破壞性副作用不僅顯著降低患者生命的短期質(zhì)量，而且若患者在癌癥發(fā)作后存活，亦會(huì)對(duì)其的健康有長期損害。雖然選擇性抗癌劑(例如他莫昔芬(tamoxifen))的發(fā)展已大體上克服一些以上問題，但所有化療劑的效用會(huì)受患者癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的影響。患者癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性傾向于種類特異性，因此若患者的癌細(xì)胞對(duì)一類抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性，那么該類中所有化合物通常對(duì)于該患者的進(jìn)一步治療無效。因此為改善患者的臨床結(jié)果，鑒定其它化療劑對(duì)于為腫瘤學(xué)家提供可用于任何給定狀況的藥物庫而言至關(guān)重要。因此開發(fā)不同類別的治療劑至關(guān)重要，因?yàn)槠溆兄诒苊猱a(chǎn)生耐藥性且亦可用于組合療法。這些組合療法通常涉及使用性質(zhì)和細(xì)胞靶標(biāo)不同的抗癌藥物，進(jìn)而又可能增加任何所選化療的總體效用且限制患者體內(nèi)產(chǎn)生耐藥性。癌癥研究的主要發(fā)展之一為臨床驗(yàn)證了抑制蛋白激酶活性的分子靶向藥物?，F(xiàn)已批準(zhǔn)用于腫瘤學(xué)適應(yīng)癥的小分子激酶抑制劑包括伊馬替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)和達(dá)沙替尼(dasatinib)[BaselgaJ.，Science,2006,312，1175-1178]。諸如JAK2、FLT3及CDK2等許多激酶為藥理學(xué)干預(yù)實(shí)體腫瘤、血液惡性疾病、骨髓增生性疾病及例如瘢痕瘤等非惡性增生性疾病中有希望的靶激酶。Janus激酶(JAK)為由JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2組成的細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶家族。其在各種細(xì)胞因子、激素和生長因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中起關(guān)鍵作用[RawlingsJS等人，J.CellSci.,2004,117，1281-1283]。它們的胞內(nèi)底物包括稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(SignalTransducerandActivatorofTranscriptionXSTAT)的蛋白家族。JAK-STAT路徑經(jīng)由配體的適當(dāng)作用，調(diào)控諸如對(duì)病毒的免疫反應(yīng)、紅血球生成、泌乳、脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)等重要的生理學(xué)過程。然而，由無數(shù)因素引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙導(dǎo)致諸如過敏、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、重度復(fù)合性免疫缺陷、血液惡性疾病等病理生理學(xué)病癥。具體地說，JAK2中的突變已與骨髓增生性疾病(包括真性紅細(xì)胞增多、特發(fā)性血小板增多癥和特發(fā)性骨髓纖維化)和各種白血病及淋巴瘤相關(guān)[PercyMJ等人，Hematol.OncoL2005,23,91-93]。重要的是，骨髓增生性疾病屬于醫(yī)療需要未滿足的領(lǐng)域，其中一些治療方式在過去幾十年以來未經(jīng)更新[SchaferAI,Blood,2006,107,4214-4222]。骨髓增生性疾病(MPD)屬于由骨髓中突變的祖干細(xì)胞(progenitorstemcell)的的克隆擴(kuò)增產(chǎn)生的一組血液惡性疾病。一種MPD，即慢性髓細(xì)胞樣白血病與費(fèi)城染色體之間的關(guān)系已充分證明。費(fèi)城陰性MPD包括特發(fā)性血小板增多癥(ET)、真性紅細(xì)胞增多(PV)和慢性特發(fā)性骨髓纖維化(MF)。目前無有效治療方法。最近發(fā)現(xiàn)JAK2中單一獲得的體細(xì)胞突變看來是造成這些MPD的許多特征的原因，因而有希望影響患有這些病癥的患者的診斷和治療，且有希望推動(dòng)細(xì)胞生長和功能失調(diào)的起因的其它研究。直到目前，認(rèn)為大多數(shù)MPD為罕見的或孤立疾病，但目前進(jìn)行的研究暗示流行率遠(yuǎn)高。特發(fā)性血小板增多癥為一種慢性MPD，其特征在于循環(huán)血小板數(shù)目增加、顯著的骨髓巨核細(xì)胞超常增生、脾腫大和間插出血性或血栓形成發(fā)作或兩者的臨床過程。目前治療選擇包括低劑量阿司匹林或諸如阿那格雷(anagrelide)、干擾素或羥基脲等血小板降低劑。這些治療具有危及患者生命質(zhì)量的嚴(yán)重副作用。真性紅細(xì)胞增多為一種慢性進(jìn)行性MPD，其特征在于紅細(xì)胞比容升高、紅細(xì)胞質(zhì)量增加，且通常在于白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、血小板計(jì)數(shù)升高和脾增大。發(fā)病率和死亡率的最常見起因是PV患者易于產(chǎn)生危及生命的動(dòng)脈和靜脈血栓。治療選擇包括使用低劑量阿司匹林的靜脈切開術(shù)或諸如羥基脲、干擾素或阿那格雷等骨髓抑止療法。這些治療由于嚴(yán)重的副作用也不理想。慢性特發(fā)性骨髓纖維化(MF)為一種慢性惡性血液病癥，其特征在于脾增大、不同程度的貧血及血小板計(jì)數(shù)低、外周血中紅細(xì)胞類似于淚滴、血液中出現(xiàn)少量未成熟有核紅細(xì)胞及白細(xì)胞、骨髓腔中不同程度的纖維化(骨髓纖維化)和骨髓腔外存在骨髓細(xì)胞(髓外造血或髓樣化生)。目前治療針對(duì)緩解全身癥狀、貧血和癥狀性脾腫大。治療選擇包括羥基脲、干擾素、沙立度胺(thalidomide)與潑尼松(prednisone)和同種異體干細(xì)胞移植。在費(fèi)城陰性MPD中MF的預(yù)后最差，其代表最未滿足的醫(yī)療需要的領(lǐng)域。另外，由于其在血管緊張素II信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中有作用，JAK2還涉及例如充血性心力衰竭和肺動(dòng)脈高壓等心血管疾病的病因[BerkBC等人，Circ.Res,1997,80,607-616]。此外，已在瘢痕瘤病因中證實(shí)了JAK2的假定作用，其構(gòu)成了一種新的瘢痕瘤治療方法[LimCP等，Oncogene,2006,25,5416-5425]。JAK2抑制劑的另一可能應(yīng)用在于治療視網(wǎng)膜疾病，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)JAK2抑制在視網(wǎng)膜退化的小鼠模型中對(duì)感光器提供保護(hù)作用[SamardzijaM等，F(xiàn)ASEBJ.,2006,10,1096]。III類受體酪氨酸激酶(RTK)家族包括c-Fms、c-Kit、fms樣受體酪氨酸激酶3(FLT3)和血小板衍生的生長因子受體(PDGFRa及p)，其在造血和非造血細(xì)胞的維持、生長和發(fā)育中起重要作用。已知這些RTK的過表達(dá)和活化突變涉及來自實(shí)體和血液來源的各種人類癌癥的病理生理學(xué)[HannahAL，Curr.Mol.Med.,2005,5,625-642]。FLT3突變是最先報(bào)道的近膜域編碼序列之內(nèi)部串連重復(fù)(FLT3/ITD);隨后，發(fā)現(xiàn)在D835編碼序列周圍的點(diǎn)突變、刪除和插入[ParcellsBW等人，StemCells,2006,24,1174-1184]。FLT3突變?yōu)榧毙运杓?xì)胞樣白血病(AML)中報(bào)導(dǎo)的最常見基因改變，涉及白細(xì)胞中自體增殖和分化阻斷的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑[TickenbrockL等，ExpertOpin.EmergingDrugs,2006,11,1-13]。若干臨床研究已證實(shí)，F(xiàn)LT3/ITD與不良預(yù)后強(qiáng)烈相關(guān)。因?yàn)楦邉┝炕熀透杉?xì)胞移植不能克服FLT3突變之不利效應(yīng)，所以FLT3激酶抑制劑的開發(fā)可獲得對(duì)于白血病治療更有效的治療策略。依賴于細(xì)胞周期蛋白的激酶(CDK)是絲氨酸-蘇氨酸激酶，其在細(xì)胞周期控制(CDK1、2、4和6)、轉(zhuǎn)錄起始(CDK7和9)和神經(jīng)元功能(CDK5)中起重要作用[KnockaertM等，TrendsPharmacol.Sci.，2002,23,417-425]。已在各種腫瘤類型，包括乳癌、結(jié)腸癌、肝癌及腦癌中觀察到細(xì)胞周期CDK及其細(xì)胞周期蛋白伴侶的畸變[ShapiroGI，J.Clin.Oncol.,2006，24,1770-1783]。據(jù)信，CDK1、2、4、6和/或9的藥理學(xué)抑制可為各種癌癥患者提供新的治療選擇。具體地說，最近證明與僅抑制一種CDK相比，同時(shí)抑制CDK1、2和9導(dǎo)致對(duì)肺癌(H1299)和骨肉瘤細(xì)胞(U20S)的細(xì)胞凋亡殺傷加強(qiáng)[CaiD等，CancerRes,2006,66,9270-9280;|。因此，作為激酶抑制劑的化合物可能滿足以下需要提供預(yù)期在諸如癌癥和其它增生性疾病等激酶相關(guān)病癥或疾病的治療中具有有用的、改善的藥學(xué)特性的其它生物活性化合物。發(fā)明概述在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種式OO所示的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>式(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物或前藥，式中W和W各獨(dú)立選自由以下基團(tuán)組成的組H、鹵素、垸基、鏈烯基、炔基、鹵代垸基、鹵代烯基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、環(huán)垸基雜垸基、雜環(huán)烷基雜垸基、雜芳基雜垸基、芳基雜垸基、羥基、羥基烷基、垸氧基、垸氧基烷基、垸氧基芳基、鏈烯氧基(alkenyloxy)、炔氧基(alkynloxy)、環(huán)烷基氧基(cycloalkylkoxy)、雜環(huán)烷基氧基(heterocycloalkyloxy)、芳氧基(aryloxy)、芳基烷氧基(arylalkyloxy)、苯氧基、芐氧基、雜芳基氧基(heteroaryloxy)、氨基、垸基氨基、氨基烷基、?；被?、芳基氨基、磺酰基氨基、亞磺?；被?、-COOH、-COR3、-COOR3、-CONHR3、-NHCOR3、-NHCOOR3、-NHCONHR3、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺?；⑼榛酋；?、垸基亞磺?；?、芳基磺?；?、芳基亞磺?；被酋；?SR3、R4S(0)R6-、R4S(0)2R6-、R4C(0)N(R5)R6-、R4S02N(R5)R6-、R4N(R5)C(0)R6-、R4N(R5)s02R6-、r4n(R5)C(0)N(R5)R6-和酖基，其中各基團(tuán)可被任選取代；各R3、R4和R5獨(dú)立選自由以下基團(tuán)組成的組H、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代烷基、雜垸基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基垸基、芳基垸基、雜芳基垸基和?；?，其中各基團(tuán)可被任選取代；R6各獨(dú)立選自由以下基團(tuán)組成的組鍵、垸基、鏈烯基、炔基、卣代垸基、雜垸基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基垸基和酰基，其中各基團(tuán)可被任選取代；Z2獨(dú)立選自由以下基團(tuán)組成的組鍵、O、S、-N(R7)-、-N(R7)C1-2烷基-和-CL2烷基N(R7)-;R"各獨(dú)立選自由以下基團(tuán)組成的組H、烷基、鏈烯基、炔基、鹵代垸基、雜烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基垸基、雜環(huán)烷基垸基、芳基垸基、雜芳基烷基和?；?，其中各基團(tuán)可被任選取代；A—和A一各獨(dú)立選自由芳基和雜芳基組成的自，其中各基團(tuán)可被任選取代；L為下式所示的基團(tuán)-X1-Y-X2-,式中X1與Ar1相連，X2與Ar2相連，其中X1、X2和Y的選擇使得L基團(tuán)在正鏈(noraialchain)中具有5與15個(gè)之間的原子，X1和X2各獨(dú)立為在正鏈中含有至少一個(gè)氧原子的雜垸基，Y為式-CRa=CRb-所示的基團(tuán)或任選取代的環(huán)垸基，式中R3和Rb各獨(dú)立選自由以下基團(tuán)組成的組H、垸基、鏈烯基、炔基、卣代烷基、雜垸基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基垸基、雜環(huán)垸基垸基、芳基烷基、雜芳基烷基和酰基，其中各基團(tuán)可被任選取代，或Ra和Rb可結(jié)合，從而使得當(dāng)與和它們相連的碳原子結(jié)合時(shí)形成環(huán)烯基或環(huán)雜烯基。對(duì)于擁有特定用途的結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的任何基團(tuán)而言，各種式(i)所示化合物的某些實(shí)施方式尤其可用于其最終用途應(yīng)用。在某些實(shí)施方式中，Z2選自由鍵,-N(R7)-和-S-組成的組。在一個(gè)具體實(shí)施方式中，Z2為-N(R7)-。在一個(gè)甚至更具體的實(shí)施方式中，Z2為-N(H)-。Ar1和Ar2各獨(dú)立選自由芳基和雜芳基組成的組,且可為單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)部分。在某些實(shí)施方式中，A—和A—各為單環(huán)或雙環(huán)部分。在某些實(shí)施方式中，A—和A—各為單環(huán)部分。在某些實(shí)施方式中，Ar1選自由以下基團(tuán)組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中V1、V2、V3和V4各獨(dú)立選自由N和C(R10)組成的組；W選自由O、S和NR10組成的組；W1和W2各獨(dú)立選自由N和CR^組成的組；其中各R10獨(dú)立選自由以下基團(tuán)組成的組H、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵代垸基、鹵代烯基、雜垸基、環(huán)垸基、環(huán)烯基、雜環(huán)垸基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基垸基、雜環(huán)垸基烷基、芳基垸基、雜芳基垸基、芳基烯基、環(huán)垸基雜烷基、雜環(huán)垸基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、羥基、羥基垸基、烷氧基、烷氧基垸基、垸氧基芳基、烯氧基、炔氧基、環(huán)垸基氧基、雜環(huán)垸基氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、節(jié)氧基、雜芳基氧基、氨基、烷基氨基、氨基垸基、?；被⒎蓟被?、磺?；被喕酋；被?COOH、-COR3、-COOR3、-CONHR3、-NHCOR3、-NHCOOR3、-NHCONHR3、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺?；⑼榛酋；?、垸基亞磺?；?、芳基磺?；?、芳基亞磺?；?、氨基磺?；?、-SR3、R4S(0)R6-、R4S(0)2R6-、R4C(0)N(R5)R6-、R4S02N(R5)R6-、R4N(R5)C(0)R6-、R4N(R5)S02R6-、1^N(RS)C(0)N(RS)R、和酰基，其中各基團(tuán)可被任選取代，其中R3、R4、RS和RS如上所定義。在某些實(shí)施方式中，A—選自由以下基團(tuán)組成的組其中V1、V2、V3、V4、W、W1、W2、R3、R4、R5和R6如上所定義。在某些實(shí)施方式中，A一選自由以下基團(tuán)組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中各RlG獨(dú)立如上所定義，k為選自以下的整數(shù)0、1、2、3和4;和n為選自以下的整數(shù)0、l和2。在另一實(shí)施例中Ari選自由以下基團(tuán)組成的組:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中111()各如上所定義。在某些實(shí)施方式中，A—選自由以下基團(tuán)組成的組:其中各RlG獨(dú)立如上所定義，且q為選自以下的整數(shù)0、l和2。在某些實(shí)施方式中，Ari選自由以下基團(tuán)組成的組:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>在某些實(shí)施方式中，Ari選自由以下基團(tuán)組成的組:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>在某些實(shí)施方式中，Ar2選自由以下基團(tuán)組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>其中V5，V6，V7和V8獨(dú)立選自由N和C(R11)組成的組其中各Rll獨(dú)立選自由以下基團(tuán)組成的組H、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵代垸基、鹵代烯基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)垸基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、環(huán)垸基垸基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基雜垸基、雜環(huán)垸基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、羥基、羥基烷基、垸氧基、垸氧基垸基、垸氧基芳基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、節(jié)氧基、雜芳基氧基、氨基、垸基氨基、氨基垸基、?；被?、芳基氨基、磺?；被?、亞磺?；被?、-COOH、-COR3、-COOR3、-CONHR3、-NHCOR3、-NHCOOR3、-NHCONHR3、垸氧基羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺?；?、垸基亞磺?；?、芳基磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、氨基磺酰基、-SR3、R4S(0)R6-、R4S(0)2R6-、R4C(0)N(R5)R6-、R4S02N(R5)R6-、R4N(R5)C(0)R6-、R4N(R5)S02R6-、R4N(R5)C(0)N(R5)R6-和?；?，其中各基團(tuán)可被任選取代。在某些實(shí)施方式中，A—選自由以下基團(tuán)組成的組其中各RH獨(dú)立如上所定義；o為選自以下的整數(shù)0、1、2、3禾卩4;和p為選自以下的整數(shù)0、1、2和3。在某些實(shí)施方式中，A—選自由以下基團(tuán)組成的組:其中各R"如上所定義。在另一實(shí)施方式中，A—選自由以下基團(tuán)組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，該化合物為式(II)所示化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中R1、R2、R10、R11、X1、X2、Y、k和o如上所定義。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，該化合物為式(III)所示化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中R1、R2、R1Q、R11、X1、X2、Y、q和o如上所定義。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，該化合物為式(IV)所示化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中R1、R2、R1()、R11、X1、X2、Y、q和o如上所定義。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，該化合物為式(VI)所示化合物:或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中R1、R2、R10、R11、X1、X2、Y、q和o如上所定義。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，該化合物為式(VII)所示化合物:或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中R1、R2、R10、R11、X1、X2、Y、q和o如上所定義。在本發(fā)明化合物中，選擇X1、乂2和Y使得在正鏈中存在5與15個(gè)之間的原子。在本發(fā)明化合物的一個(gè)實(shí)施方式中，選擇X1、乂2和Y使得在正鏈中存在6與15個(gè)之間的原子。在本發(fā)明化合物的一個(gè)具體實(shí)施方式中，選擇X1、乂2和Y使得在正鏈中存在7個(gè)原子。在本發(fā)明化合物的另一具體實(shí)施方式中，選擇X1、乂2和Y使得在正鏈中存在8個(gè)原子。在本發(fā)明化合物中，Xi和乂2各獨(dú)立為在正鏈中含有至少一個(gè)氧原子的雜烷基。在某些實(shí)施方式中，乂1選自由以下基團(tuán)組成的組(a)-Od-s烷基-，式(VI)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>式(vn)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(b)-Cw垸基O-，和(c)-Cw垸基OCw垸基。在某些實(shí)施方式中，Xi選自由以下基團(tuán)組成的組(a)-OCH2-，(b)-CH20-，(c)-OCH2CH2-，(d)-CH2CH20-，(e)-CH2OCH2-，和(f)-CH2CH2OCH2-。在一具體實(shí)施方式中，乂1為-0<:112-。在另一具體實(shí)施方式中，x'為-CH20-。在另一具體實(shí)施方式中，X1為-OCH2CHr。在另一具體實(shí)施方式中，X1為-CH2CH20-。在另一具體實(shí)施例中，X1為-CH20CH2-。在另一具體實(shí)施方式中，乂1為-012(:1120(:112-。在某些實(shí)施方式中，乂2選自由以下基團(tuán)組成的組(a)-Od.5垸基-，(b)-Cw烷基O-，和(c)-Cw烷基Od.5垸基。在某些實(shí)施方式中，XZ選自由以下基團(tuán)組成的組(a)-OCH2-，(b)-CH20-，(c)-OCH2CH2-，(d)-CH2CH20-，(e)-CH2OCH2-，和(f)-CH2CH2OCH2-。在一具體實(shí)施方式中，x2為-OCH2-。在另一具體實(shí)施方式中，Xi為-CH20-。在另一具體實(shí)施方式中，X2為-OCH2CH2-。在另一具體實(shí)施方式中，X2為-CH2CH20-。在另一具體實(shí)施方式中，X2為-CH20CH2-。在另一具體實(shí)施方式中，X2為-CH2CH20CH2-。本發(fā)明化合物的一個(gè)尤其有用的子集選自由以下物質(zhì)組成的組:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中R1、R2、R10、R11、k、Y、q和o如上所定義。在某些實(shí)施方式中，R1選自由以下基團(tuán)組成的組H、鹵素、垸基、雜垸基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基、環(huán)垸基烷基、雜環(huán)烷基垸基、芳基垸基、雜芳基垸基、環(huán)烷基雜烷基、雜環(huán)烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜垸基、羥基、羥基烷基、垸氧基、烷氧基垸基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、芐氧基、雜芳基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、磺?；被?、亞磺?；被OOH、COR3、COOR3、CONHR3、NHCOR3、NHCOOR3、NHCONHR3、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺?；?、垸基磺酰基、烷基亞磺?；?、芳基磺酰基、芳基亞磺酰基、氨基磺?；王；渲懈骰鶊F(tuán)可被任選取代。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，R1選自由以下基團(tuán)組成的組H、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、苯基、羥基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基和己基氨基，其中各基團(tuán)可被任選取代。在某些實(shí)施方式中，R1選自由以下基團(tuán)組成的組H、氯、溴、碘、氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基和己基氨基，其中各基團(tuán)可被任選取代。在一具體實(shí)施方式中，W為H。在某些實(shí)施方式中，R2選自由以下基團(tuán)組成的組H、鹵素、烷基、雜垸基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基垸基、雜芳基垸基、環(huán)烷基雜烷基、雜環(huán)烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜垸基、羥基、羥基垸基、烷氧基、烷氧基烷基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)垸基氧基、芳氧基、芳基垸氧基、苯氧基、芐氧基、雜芳基氧基、氨基、垸基氨基、芳基氨基、磺酰基氨基、亞磺?；被?、COOH、COR3、COOR3、CONHR3、NHCOR3、NHCOOR3、NHCONHR3、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺?；③鶃喕酋；?、芳基磺?；?、芳基亞磺?；?、氨基磺?；王；?，其中各基團(tuán)可被任選取代。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，R2選自由以下基團(tuán)組成的組H、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、苯基、羥基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、芐氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基和己基氨基，其中各基團(tuán)可被任選取代。在某些實(shí)施方式中，R2選自由以下基團(tuán)組成的組H、氯、溴、碘、氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基和己基氨基，其中各基團(tuán)可被任選取代。在一具體實(shí)施方式中，W選自由H和烷基組成的組。在另一具體實(shí)施方式中，le為H或甲基。在某些實(shí)施方式中，RS選自由H、CrC6垸基和?；M成的組。在另一實(shí)施方式中，W選自由H和d-C4垸基組成的組。在一具體實(shí)施方式中，R為C廣C4烷基。在某些實(shí)施方式中，W選自由H和d-C4垸基組成的組。在一具體實(shí)施方式中，W為CrCj烷基。在某些實(shí)施方式中，RS選自由CH^烷基、雜烷基和?；M成的組。在一具體實(shí)施方式中，RS為CVQ烷基。在某些實(shí)施方式中，W選自由鍵、Q-C4烷基、雜烷基和?；M成的組。在一具體實(shí)施方式中，W為CVC4垸基或鍵。在某些實(shí)施方式中，R選自由H和C廣C4垸基組成的組。在一具體實(shí)施方式中，117為H。在本發(fā)明化合物的某些實(shí)施方式中，各R^獨(dú)立選自由以下基團(tuán)組成的組H、鹵素、氨基、烷基、鹵代垸基、鹵代烯基、雜環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基雜烷基、雜環(huán)烷基雜垸基、雜芳基雜烷基、芳基雜垸基、羥基、羥基垸基、垸氧基和垸氧基垸基，其中各基團(tuán)可被任選取代。在某些實(shí)施方式中，各R^獨(dú)立選自由以下基團(tuán)組成的組H、羥基、氟、氨基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基及2-嗎啉基-乙氧基，其中各基團(tuán)可被任選取代。在某些實(shí)施方式中，各R"獨(dú)立選自由以下基團(tuán)組成的組H、鹵素、垸基、氨基、NR3R4、垸基磺?；?、鹵代烷基、雜垸基、鹵代烯基、雜環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基雜烷基、雜環(huán)垸基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基磺?；趸?arylsulfonyk)xy)、芳基雜烷基、羥基、羥基烷基、垸氧基和烷氧基烷基，其中各基團(tuán)可任選被取代。在某些實(shí)施方式中，各RU獨(dú)立選自由以下基團(tuán)組成的組H、羥基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基和2-嗎啉基-乙氧基，其中各基團(tuán)可被任選取代。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，各R11獨(dú)立選自由以下基團(tuán)組成的組H、垸氧基、雜烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基雜烷基和芳基磺?；趸?，其中各基團(tuán)可被任選取代。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，k為0或l。在一個(gè)實(shí)施方式中，k為0。在另一實(shí)施方式中，k為1。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，q為0或l。在一個(gè)實(shí)施方式中，q為0。在另一實(shí)施方式中，q為1。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，o為0、1或2。在一實(shí)施方式中，o為1。在另一實(shí)施方式中，o為l。在另一實(shí)施方式中，o為2。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，各R"獨(dú)立選自由以下基團(tuán)組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在一個(gè)實(shí)施方式中，Y選自由以下基團(tuán)組成的組:及<在一個(gè)具體實(shí)施方式中，Y為在另一具體實(shí)施方式中，Y為tO。在另一具體實(shí)施方式中，Y為環(huán)丙基。上述變量中許多(即使不是全部)可被任選取代。若這些變量是任選取代的，則在某些實(shí)施方式中，該任選的取代基選自由以下基團(tuán)組成的組鹵素、=0、=S、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、雜垸基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、羥基、羥基烷基、垸氧基、垸氧基烷基、烷氧基芳基、垸氧基雜芳基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烯基氧基(cycloalkenylkoxy)、雜環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烯基氧基(heterocycloalkenylkoxy)、芳氧基、雜芳基氧基、芳基垸基、雜芳基垸基、芳基烷氧基、-氨基、烷基氨基、?；被被榛?、芳基氨基、磺?；?、烷基磺?；⒎蓟酋；被酋；?、氨基垸基、烷氧基烷基、-COOH、-COR5、-C(O)OR5、-SH、-SR5、-OR6和?；?。在某些實(shí)施方式中，這些取代基選自由以下基團(tuán)組成的組卣素、=0、=S、-CN、-N02、烷基、烯基、雜烷基、鹵代烷基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、雜芳基、羥基、羥基垸基、垸氧基、垸基氨基、氨基烷基、?；被⒈窖趸?、垸氧基烷基、芐氧基、垸基磺酰基、芳基磺?；?、氨基磺酰基、-C(O)OR5、COOH、SH和?；３絀所示化合物外，所揭示的實(shí)施方式亦涉及這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的N-氧化物、藥學(xué)上可接受的前藥和藥學(xué)上有活性的代謝物，以及這些代謝物的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。在另一方面，本發(fā)明提供抑制一或多種蛋白激酶的方法，包括將所述一種或多種蛋白激酶和/或其輔因子與有效量的本發(fā)明化合物接觸。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物為式(I)、(11)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示化合物。本文所揭示化合物可直接且單獨(dú)作用于激酶分子以抑制生物學(xué)活性。然而，應(yīng)了解這些化合物還可至少部分作用于參與磷酸化過程的輔因子。例如，如果激酶為細(xì)胞周期蛋白依賴性，諸如細(xì)胞周期蛋白A等輔因子參與磷酸根從ATP(亦認(rèn)為其本身為輔因子)轉(zhuǎn)移至底物分子。其它激酶輔因子包括離子種類(例如鋅及鈣)、脂質(zhì)(例如磷脂酰絲氨酸)和二?；视?。在該方法的一個(gè)實(shí)施方式中，所述一種或多種蛋白激酶為細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶。在一具體實(shí)施方式中，該細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶為I組CMCG激酶。在一個(gè)實(shí)施方式中，該I組CMCG激酶選自下組CDC2Hs、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK9、PCTAIRE1、PCTAIRE2、PCTAIRE3、CAK/M015、Dm2、Dm2c、Ddcdc2、DdPRK、LmmCRKl、PfC2R、EhC2R、CfCdc2R、cdc2+、CDC28、PH085、KIN28、FpCdc2、MsCdc2B和OsC2R或其功能等價(jià)物。在一具體實(shí)施方式中，該I組CMCG激酶為CDK2或其功能等價(jià)物。在本方法的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述一種或多種蛋白激酶為蛋白酪氨酸激酶。在此實(shí)施方式的之一種形式中，該蛋白酪氨酸激酶為VII組蛋白酪氨酸激酶。在一個(gè)實(shí)施方式中，該VII組蛋白酪氨酸激酶選自下組TYK2、JAK1、JAK2和HOP或其功能等價(jià)物。在一具體實(shí)施方式中，該VII組蛋白酪氨酸激酶為JAK2或其功能等價(jià)物。在本方法的一種形式中，該JAK2包括一復(fù)現(xiàn)獨(dú)特獲得性純系突變(recurrentuniqueacquiredclonalmutation)。在大部分真性紅細(xì)胞增多(PV)患者和顯著比例的患有包括特發(fā)性血小板增多癥(ET)和慢性特發(fā)性骨髓纖維化(IMF)等其它骨髓增生性疾病的患者中觀察到此突變。在本方法的一種形式中，該突變是617位的纈胺酸至苯丙胺酸取代(V617F)。PV患者中此突變的發(fā)生率非常高(約78%的患者)。JAK2突變?yōu)轶w細(xì)胞的且于造血干細(xì)胞水平發(fā)生。研究已證明，在髓(myeloid)細(xì)胞，即骨髓(bonemarrow)細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板和源自CD34十細(xì)胞的成紅細(xì)胞而非T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)突變的JAK2。另外，在源自造血祖細(xì)胞的造血集落(hematopoieticcolony)中發(fā)現(xiàn)突變JAK2。申請人已證明本文描述的激酶抑制劑能抑制野生型和突變型JAK2的活性。在本方法的另一實(shí)施方式中，該蛋白酪氨酸激酶為XIV組蛋白酪氨酸激酶。在此實(shí)施方式的一種形式中，該XIV組蛋白酪氨酸激酶選自下組PDGFR-b、PDGFR-a、CSF1R、c-kit、Flk2、FLT1、FUT2、FLT3及FLT4或其功能等價(jià)物。在一具體實(shí)施例中，該XIV組蛋白酪氨酸激酶為FLT3或其功能等價(jià)物。在該方法的另一形式中，該FLT3激酶包含突變。實(shí)質(zhì)性的實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)均支持FLT3突變在一些患者中AML的起始或維持中至關(guān)重要的假設(shè)。如免疫缺陷小鼠中不依賴于因子的生長轉(zhuǎn)化和腫瘤形成所證明，F(xiàn)LT3的活化突變導(dǎo)致FLT3酪氨酸激酶活性的組成性活化，且可轉(zhuǎn)化因子依賴性造血細(xì)胞。另外，用AML患者來源的FLT3ITD(內(nèi)部串連重復(fù))cDNA經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)原代鼠骨髓導(dǎo)致致死性骨髓增生綜合征。此外，以FLT3ITD經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)來源于前髓細(xì)胞性白血病/視黃酸受體(PML-RAR)轉(zhuǎn)基因小鼠的骨髓，導(dǎo)致當(dāng)與接收模擬物轉(zhuǎn)導(dǎo)的骨髓移植物的小鼠相比，該小鼠的急性前粒細(xì)胞(APL)樣白血病發(fā)生率顯著增加。申請人已證明，本文描述的激酶抑制劑能抑制包含其中在氨基酸位置592-601存在氨基酸VDFREYEYDH重復(fù)的ITD的FLT3。在本方法的一更具體的實(shí)施方式中，該FLT3包含內(nèi)部串連重復(fù)。在一更具體的實(shí)施方式中，該內(nèi)部串連重復(fù)為592-601位的氨基酸VDFREYEYDH重復(fù)。在本方法的一個(gè)實(shí)施方式中，使所述一種或多種蛋白激酶與化合物接觸包括將化合物給予含有所述一種或多種蛋白激酶的哺乳動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述一種或多種蛋白激酶包括選自下組的至少兩種激酶CDK2、FLT3及JAK2或其功能等價(jià)物。在此實(shí)施方式的另一種形式中，所述一種或多種蛋白激酶包括CDK2、FLT3和JAK2中的所有三種或其功能等價(jià)物。在另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物在抑制一或多種蛋白激酶中的用途。在一個(gè)實(shí)施方式中，該化合物為式(I)、(n)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示的化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述一種或多種蛋白激酶為細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶。在一具體實(shí)施方式中，該細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶為I組CMCG激酶。在一個(gè)實(shí)施方式中，該I組CMCG激酶選自下組CDC2Hs、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK9、PCTAIRE1、PCTAIRE2、PCTAIRE3、CAK/M015、Dm2、Dm2c、Ddcdc2、DdPRK、LmmCRKl、PfC2R、EhC2R、CfCdc2R、cdc2+、CDC28、PH085、KI薦、FpCdc2、MsCdc2B及OsC2R或其功能等價(jià)物。在一具體實(shí)施方式中，該I組CMCG激酶為CDK2或其功能等價(jià)物。在另一實(shí)施方式中，所述一種或多種蛋白激酶為蛋白酪氨酸激酶。在此實(shí)施方式的一種形式中，該蛋白酪氨酸激酶為VII組蛋白酪氨酸激酶。在一個(gè)實(shí)施方式中，該VII組蛋白酪氨酸激酶選自下組TYK2、JAK1、JAK2及HOP或其功能等價(jià)物。在一具體實(shí)施方式中，該VII組蛋白酪氨酸激酶為JAK2或其功能等價(jià)物。在一更具體的實(shí)施方式中，該JAK2在617位包含一個(gè)V至F突變。在另一實(shí)施方式中，該蛋白酪氨酸激酶為XIV組蛋白酪氨酸激酶。在此實(shí)施方式的一種形式中，該XIV組蛋白酪氨酸激酶選自下組PDGFR-b、PDGFR-a、CSF1R、c-kit、Flk2、FLT1、FLT2、FLT3和FLT4或其功能等價(jià)物。在一具體實(shí)施方式中，該XIV組蛋白酪氨酸激酶為FLT3或其功能等價(jià)物。在一更具體的實(shí)施方式中，F(xiàn)LT3包含內(nèi)部串連重復(fù)。在一更具體的實(shí)施方式中，該內(nèi)部串連重復(fù)是592-601位的氨基酸VDFREYEYDH重復(fù)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述一種或多種蛋白激酶包括選自下組的至少兩種激酶CDK2、FLT3和JAK2或其功能等價(jià)物。在此實(shí)施方式的一種形式中，所述一種或多種蛋白激酶包括CDK2、FLT3和JAK2中的所有三種或其功能等價(jià)物。在另一方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物病癥的方法，其中抑制一或多種蛋白激酶和/或其輔因子能預(yù)防、抑制或改善該病癥的病狀或癥狀，該方法包括給予治療有效量的本發(fā)明化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，該化合物為式(I)、(11)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示化合物。在本方法一個(gè)實(shí)施方式中，所述一種或多種蛋白激酶為細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶。在一具體實(shí)施方式中，該細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶為I組CMCG激酶。在一個(gè)實(shí)施方式中，該I組CMCG激酶選自下組CDC2Hs、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK9、PCTAIRE1、PCTAIRE2、PCTAIRE3、CAK/M015、Dm2、Dm2c、Ddcdc2、DdPRK、LmmCRKl、PfC2R、EhC2R、CfCdc2R、cdc2+、CDC28、PH085、KIN28、FpCdc2、MsCdc2B和OsC2R或其功能等價(jià)物。在一具體實(shí)施方式中，該I組CMCG激酶為CDK2或其功能等價(jià)物。在一個(gè)實(shí)施方式中，該病癥選自下組前列腺癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、乳腺惡性腫瘤、結(jié)腸惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜增生、骨肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺惡性腫瘤、髓細(xì)胞性白血病、子宮頸癌、纖維瘤、結(jié)腸腺癌、T細(xì)胞白血病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠瘤、淋巴瘤、卵巢癌、再狹窄、星形細(xì)胞瘤、膀胱腫瘤、肌肉骨骼腫瘤和阿爾茨海默病。在本方法的另一實(shí)施方式中，所述一種或多種蛋白激酶為蛋白酪氨酸激酶。在此實(shí)施方式的一種形式中，該蛋白酪氨酸激酶為VII組蛋白酪氨酸激酶。在一個(gè)實(shí)施方式中，該VII組蛋白酪氨酸激酶選自下組TYK2、JAK1、JAK2及H0P或其功能等價(jià)物。在一具體實(shí)施方式中，該VII組蛋白酪氨酸激酶為JAK2或其功能等價(jià)物。在一更具體的實(shí)施方式中，該JAK2在617位包含V至F突變。在一個(gè)實(shí)施方式中，該病癥選自下組骨髓增生性疾病(慢性特發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多、特發(fā)性血小板增多癥、慢性髓細(xì)胞性白血病)、骨髓化生、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成紅細(xì)胞性白血病、霍奇金病、B細(xì)胞淋巴瘤、急性T細(xì)胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨髓異常增生綜合征、瘢痕瘤、充血性心力衰竭、局部缺血、血栓形成、心臟肥大、肺動(dòng)脈高壓和視網(wǎng)膜退化。在本方法的另一實(shí)施方式中，該蛋白酪氨酸激酶為XIV組蛋白酪氨酸激酶。在此實(shí)施方式的一種形式中，該XIV組蛋白酪氨酸激酶選自下組PDGFR-b、PDGFR-a、CSF1R、c-kit、Flk2、FLT1、FLT2、FLT3和FLT4或其功能等價(jià)物。在一具體實(shí)施方式中，該XIV組蛋白酪氨酸激酶為FLT3或其功能等價(jià)物。在一更具體的實(shí)施方式中，F(xiàn)LT3包含內(nèi)部串連重復(fù)。在一更具體的實(shí)施方式中，該內(nèi)部串連重復(fù)是592-601位的氨基酸VDFREYEYDH重復(fù)。在一個(gè)實(shí)施方式中，該病癥選自下組急性髓細(xì)胞性白血病、急性前髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓異常增生綜合征、白細(xì)胞增多、青少年骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性B細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、急性T細(xì)胞白血病、骨髓增生性疾病和慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述一種或多種蛋白激酶包括選自下組的至少兩種激酶CDK2、FLT3和JAK2或其功能等價(jià)物。在此實(shí)施方式的一種形式中，所述一種或多種蛋白激酶包括CDK2、FLT3和JAK2中的所有三種或其功能等價(jià)物。在另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物在制備用于治療動(dòng)物病癥的藥劑中的用途，其中抑制一或多種蛋白激酶可預(yù)防、抑制或改善該病癥的病狀或癥狀。在一個(gè)實(shí)施方式中，該化合物為式(i)、(n)、(in)、(iv)、(v)、(VI)或(VII)所示化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述一種或多種蛋白激酶為細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶。在一具體實(shí)施方式中，該細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶為I組CMCG激酶。在一個(gè)實(shí)施方式中，該I組CMCG激酶選自下組CDC2Hs、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK9、PCTAIRE1、PCTAIRE2、PCTAIRE3、CAK/M015、Dm2、Dm2c、Ddcdc2、DdPRK、LmmCRKl、PfC2R、EhC2R、CfCdc2R、cdc2+、CDC28、PH085、KIN28、FpCdc2、MsCdc2B和OsC2R或其功能等價(jià)物。在一具體實(shí)施方式中，該I組CMCG激酶為CDK2或其功能等價(jià)物。在一個(gè)實(shí)施方式中，該病癥選自下組前列腺癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、乳腺惡性腫瘤、結(jié)腸惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜增生、骨肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺惡性腫瘤、髓細(xì)胞性白血病、子宮頸癌、纖維瘤、結(jié)腸腺癌、T細(xì)胞白血病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠瘤、淋巴瘤、卵巢癌、再狹窄、星形細(xì)胞瘤、膀胱腫瘤、肌肉骨骼腫瘤和阿爾茨海默病。在本方法的另一實(shí)施方式中，所述一種或多種蛋白激酶為蛋白酪氨酸激酶。在此實(shí)施方式的一種形式中，該蛋白酪氨酸激酶為VII組蛋白酪氨酸激酶。在一個(gè)實(shí)施方式中，該VII組蛋白酪氨酸激酶選自下組TYK2、JAK1、JAK2和HOP或其功能等價(jià)物。在一具體實(shí)施方式中，該VII組蛋白酪氨酸激酶為JAK2或其功能等價(jià)物。在一更具體的實(shí)施方式中，該JAK2在617位包含V至F突變。在一個(gè)實(shí)施方式中，該病癥選自下組骨髓增生性疾病(慢性特發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多、特發(fā)性血小板增多癥、慢性髓細(xì)胞性白血病)、骨髓化生、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成紅細(xì)胞性白血病、霍奇金病、B細(xì)胞淋巴瘤、急性T細(xì)胞白血病、乳癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨髓異常增生綜合征、瘢痕瘤、充血性心力衰竭、局部缺血、血栓形成、心臟肥大、肺動(dòng)脈高壓和視網(wǎng)膜退化。在另一實(shí)施方式中，該蛋白酪氨酸激酶為XIV組蛋白酪氨酸激酶。在此實(shí)施方式的一種形式中，該XIV組蛋白酪氨酸激酶選自下組PDGFR-b、PDGFR-a、CSF1R、c-kit、Flk2、FLT1、FLT2、FLT3和FLT4或其功能等價(jià)物。在一具體實(shí)施方式中，該XIV組蛋白酪氨酸激酶為FLT3或其功能等價(jià)物。在一更具體的實(shí)施方式中，F(xiàn)LT3包含內(nèi)部串連重復(fù)。在一更具體的實(shí)施方式中，該內(nèi)部串連重復(fù)為592-601位的氨基酸VDFREYEYDH重復(fù)。在一個(gè)實(shí)施方式中，該病癥選自下組急性髓細(xì)胞性白血病、急性前髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓異常增生綜合征、白細(xì)胞增多、青少年骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性B細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、急性T細(xì)胞白血病、骨髓增生性疾病和慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述一種或多種蛋白激酶包括選自下組的至少兩種激酶CDK2、FLT3和JAK2或其功能等價(jià)物。在此實(shí)施方式的一種形式中，所述一種或多種蛋白激酶包括CDK2、FLT3和JAK2中的所有三種或其功能等價(jià)物。在另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物在制備用于治療或預(yù)防激酶相關(guān)病癥的藥劑中的用途。在一個(gè)實(shí)施方式中，該化合物為式(I)、(11)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，該激酶相關(guān)病癥為增生性疾病。在一具體實(shí)施方式中，該增生性疾病選自下組骨髓增生性疾病(慢性特發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多、特發(fā)性血小板增多癥、慢性髓細(xì)胞性白血病)、骨髓化生、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、青少年骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性前髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成紅細(xì)胞性白血病、急性B細(xì)胞白血病、白細(xì)胞增多、霍奇金病、B細(xì)胞淋巴瘤、急性T細(xì)胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨髓異常增生綜合征、瘢痕瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、乳腺惡性腫瘤、結(jié)腸惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜增生、骨肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺惡性腫瘤、髓細(xì)胞性白血病、子宮頸癌、纖維瘤、結(jié)腸腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠瘤、淋巴瘤、卵巢癌、再狹窄、星形細(xì)胞瘤、膀胱腫瘤和肌肉骨骼腫瘤。在一個(gè)實(shí)施方式中，該增生性疾病為骨髓增生性疾病。在一具體實(shí)施方式中，該骨髓增生性疾病選自下組真性紅細(xì)胞增多、特發(fā)性血小板增多癥和特發(fā)性骨髓纖維化。在另一實(shí)施方式中，該增生性疾病為癌癥。在一個(gè)實(shí)施方式中，該癌癥為實(shí)體腫瘤。在一個(gè)實(shí)施方式中，該實(shí)體腫瘤為存在于以下器官或組織或從中轉(zhuǎn)移的腫瘤乳腺、卵巢、結(jié)腸、前列腺、子宮內(nèi)膜、骨、皮膚、肺、肝、胰腺、子宮頸、腦、神經(jīng)組織、淋巴組織、血管、膀胱和肌肉。在一個(gè)實(shí)施方式中，該癌癥為血液癌癥。在一具體實(shí)施方式中，該血液癌癥選自下組急性髓細(xì)胞性白血病、急性前髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓異常增生綜合征、白細(xì)胞增多、青少年骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性B細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、急性T細(xì)胞白血病、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、骨髓化生、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性成紅細(xì)胞性白血病、霍奇金病和B細(xì)胞淋巴瘤。在另一實(shí)施方式中，該激酶相關(guān)病癥為心血管病癥。在一個(gè)實(shí)施方式中，該心血管病癥系選自下組充血性心力衰竭、局部缺血、血栓形成、心臟肥大和再狹窄。在一個(gè)實(shí)施方式中，該激酶相關(guān)病癥為神經(jīng)退化性病癥。在一具體實(shí)施方式中，該神經(jīng)退化性病癥為阿爾茨海默病。在另一方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防激酶相關(guān)病癥的方法，包括給予有治療或預(yù)防需要的患者治療有效量的本發(fā)明化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，該化合物為式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，該激酶相關(guān)病癥為增生性疾病。在一具體實(shí)施方式中，該增生性疾病選自下組骨髓增生性疾病(慢性特發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多、特發(fā)性血小板增多癥、慢性髓細(xì)胞性白血病)、骨髓化生、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、青少年骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性前髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成紅細(xì)胞性白血病、急性B細(xì)胞白血病、白細(xì)胞增多、霍奇金病、B細(xì)胞淋巴瘤、急性T細(xì)胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨髓異常增生綜合征、瘢痕瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、乳腺惡性腫瘤、結(jié)腸惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜增生、骨肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺惡性腫瘤、髓細(xì)胞性白血病、子宮頸癌、纖維瘤、結(jié)腸腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠瘤、淋巴瘤、卵巢癌、再狹窄、星形細(xì)胞瘤、膀胱腫瘤和肌肉骨骼腫瘤。在一具體實(shí)施方式中，該增生性疾病為骨髓增生性疾病。在一具體實(shí)施方式中，該骨髓增生性疾病選自下組真性紅細(xì)胞增多、特發(fā)性血小板增多癥和特發(fā)性骨髓纖維化。在另一實(shí)施方式中，該增生性疾病為癌癥。在一個(gè)實(shí)施方式中，該癌癥為實(shí)體腫瘤。在一個(gè)實(shí)施方式中該實(shí)體腫瘤為存在于以下器官或組織或從中轉(zhuǎn)移的腫瘤乳腺、卵巢、結(jié)腸、前列腺、子宮內(nèi)膜、骨、皮膚、肺、肝、胰腺、子宮頸、腦、神經(jīng)組織、淋巴組織、血管、膀胱和肌肉。在一個(gè)實(shí)施方式中，該癌癥為血液癌癥。在一具體實(shí)施方式中，該血液癌癥選自下組急性髓細(xì)胞性白血病、急性前髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓異常增生綜合征、白細(xì)胞增多、青少年骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性B細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、急性T細(xì)胞白血病、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、骨髓化生、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性成紅細(xì)胞性白血病、霍奇金病和B細(xì)胞淋巴瘤。在另一實(shí)施方式中，該激酶相關(guān)病癥為心血管病癥。在一個(gè)實(shí)施方式中，該心血管病癥選自下組充血性心力衰竭、局部缺血、血栓形成、心臟肥大和再狹窄。在一個(gè)實(shí)施方式中。該激酶相關(guān)病癥為神經(jīng)退化性病癥。在一具體實(shí)施方式中，該神經(jīng)退化性病癥為阿爾茨海默病。本發(fā)明還抑制細(xì)胞增殖的方法，包括給予有效量的式(I)所示化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，該化合物為式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示化合物。在另一方面，本發(fā)明提供一種合成式(I)所示化合物的方法，該方法包括以下步驟(a)提供下式所示化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>其中R1、R2、Ra、Rb、Z2、Ar1、Ar2、乂1和乂2如上所定義。(b)使該化合物經(jīng)環(huán)合復(fù)分解反應(yīng)(ringclosingmetathesis);(c)任選使因此形成的雙鍵反應(yīng)以形成環(huán)烷基。發(fā)明詳述在此說明書中使用多個(gè)技術(shù)人員熟知的術(shù)語。然而為清晰起見將定義多個(gè)術(shù)語。本文所用的術(shù)語"未取代的"表示不存在取代基或僅有的取代基為氫。本說明書通篇所用的術(shù)語"任選取代"表示該基團(tuán)可經(jīng)或可未經(jīng)一或多個(gè)非氫取代基進(jìn)一步取代或稠合(以形成稠合的多環(huán)系統(tǒng))。在某些實(shí)施方式中，這些取代基為獨(dú)立選自下組的一或多個(gè)基團(tuán)鹵素、=0、=S、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、垸基、烯基、炔基、鹵代垸基、鹵代烯基、鹵代炔基、雜烷基、環(huán)垸基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)垸基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環(huán)垸基烯基、雜環(huán)烷基烯基、芳基烯基、雜芳基烯基、環(huán)烷基雜烷基、雜環(huán)垸基雜垸基、芳基雜垸基、雜芳基雜烷基、羥基、羥基垸基、垸氧基、垸氧基烷基、垸氧基環(huán)垸基、烷氧基雜環(huán)烷基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、垸氧基羰基、烷基氨基羰基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烯基氧基、雜環(huán)垸基氧基、雜環(huán)烯基氧基、芳氧基、苯氧基、芐氧基、雜芳基氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基垸基、雜環(huán)垸基烷基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、?；被?、氨基垸基、芳基氨基、磺?；被?、亞磺酰基氨基、磺?；?、垸基磺酰基、芳基磺?；?、氨基磺?；?、亞磺?；?、烷基亞磺?；?、芳基亞磺酰基、氨基亞磺酰基氨基烷基、-COOH、-COR5、-C(O)OR5、CONHR5、NHCOR5、NHCOOR5、NHCONHR5、C(=NOH)R5、-SH、-SR5、-0115和?；?。除非另有注釋，否則作為基團(tuán)或基團(tuán)的部分，"烷基"指直鏈或支鏈脂族烴基團(tuán)，優(yōu)選Crd4烷基、更優(yōu)選Crdo垸基、最優(yōu)選CrC6烷基。適當(dāng)直鏈和支鏈CVC6烷基取代基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基等。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。除非指定，否則"烷基氨基"包括單垸基氨基和二烷基氨基。"單烷基氨基"表示-NH-垸基，其中垸基如上所定義。"二垸基氨基"表示-N(垸基)2，其中各垸基可相同或不同，且各如本文關(guān)于垸基所定義的。該垸基優(yōu)選CpC6烷基。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。除非指定，否則"芳基氨基"包括單芳基氨基和二芳基氨基。單芳基氨基表示式芳基NH-所示的基團(tuán)，其中芳基如本文所定義。二芳基氨基表示式(芳基)2N-所示的基團(tuán)，其中各芳基可相同或不同，且各如本文關(guān)于芳基所定義。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。"?；?表示烷基-CO-基團(tuán)，其中該烷基如本文所述。?；膶?shí)例包括乙酰基和苯甲?；?。該烷基優(yōu)選CrC6烷基。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。作為基團(tuán)或基團(tuán)的部分，"烯基"表示含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵且可為直鏈或支鏈的脂族烴基團(tuán)，其在正鏈中優(yōu)選具有2-14個(gè)碳原子、更優(yōu)選2-12個(gè)碳原子、最優(yōu)選2-6個(gè)碳原子。該基團(tuán)可在正鏈中含有多個(gè)雙鍵且各自的取向獨(dú)立為E或Z。示例性烯基包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基和壬烯基。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。"烷氧基"指-O-烷基，其中烷基如本文定義。烷氧基優(yōu)選CrC6垸氧基。實(shí)例包括(但不限于)甲氧基和乙氧基。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。"烯氧基"指-O-烯基，其中烯基如本文定義。烯氧基優(yōu)選d-C6烯基氧基。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。"炔氧基"指-O-炔基，其中炔基如本文定義。炔氧基優(yōu)選C,-C6炔氧基。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。"烷氧基羰基"指-C(0)-0-垸基，其中垸基如本文定義。該垸基優(yōu)選C廠C6垸基。實(shí)例包括(但不限于)甲氧基羰基和乙氧基羰基。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。"烷基亞磺酰基"表示-S(O)-垸基，其中烷基如上定義。該烷基優(yōu)選cvc6垸基。示例性烷基亞磺酰基包括(但不限于)甲基亞磺?；鸵一鶃喕酋；?。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。"垸基磺?；?指-S(0)2-垸基，其中垸基如上定義。該垸基優(yōu)選Ci-C6垸基。實(shí)例包括(但不限于)甲基磺酰基和乙基磺?；Ｔ摶鶊F(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。作為基團(tuán)或基團(tuán)之部分，"炔基"表示含有一個(gè)碳-碳三鍵且可為直鏈或支鏈的脂族烴基團(tuán)，其在正鏈中優(yōu)選具有2-14個(gè)碳原子、更優(yōu)選2-12個(gè)碳原子、更優(yōu)選2-6個(gè)碳原子。示例性結(jié)構(gòu)包括(但不限于)乙炔基和丙炔基。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。"烷基氨基羰基"指烷基氨基-羰基，其中垸基氨基如本文定義。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。除非另有指定，否則"環(huán)烷基"指飽和或部分飽和的單環(huán)或稠合或螺多環(huán)的碳環(huán)，每環(huán)優(yōu)選含有3至9個(gè)碳，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。其包括諸如環(huán)丙基和環(huán)己基等單環(huán)系統(tǒng)，諸如十氫萘等雙環(huán)系統(tǒng)，和諸如金剛垸等多環(huán)系統(tǒng)。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。"環(huán)烯基"表示含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的非芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，每環(huán)優(yōu)選具有5-10個(gè)碳原子。示例性單環(huán)環(huán)烯基環(huán)包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基或環(huán)庚烯基。環(huán)烯基可經(jīng)一或多個(gè)取代基取代。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。垸基和環(huán)垸基取代基的以上討論亦適用于其它取代基的垸基部分，例如(但不限于)烷氧基、烷基胺、垸基酮、芳基烷基、雜芳基垸基、烷基磺?；哇ト〈?。"環(huán)烷基烷基"表示環(huán)烷基-烷基，其中環(huán)烷基和垸基部分如上所述。示例性單環(huán)烷基垸基包括環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基和環(huán)庚基甲基。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。"鹵素"表示氯、氟、溴或碘。"雜環(huán)垸基"表示在至少一個(gè)環(huán)中含有至少一個(gè)選自氮、硫、氧的雜原子，優(yōu)選1至3個(gè)雜原子的飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)。各環(huán)優(yōu)選為3至10員、更優(yōu)選為4至7員。合適雜環(huán)烷基取代基的實(shí)例包括吡咯垸基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌嗪基(piperazyl)、四氫吡喃基、嗎啉基、1,3-二氮雜環(huán)庚垸(diazapane)、1,4-二氮雜環(huán)庚垸、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷(oxazepane)和1,4-氧硫雜環(huán)庚垸(l,4-oxathiapane)。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。"雜環(huán)烯基"指如上所述但含有至少一個(gè)雙鍵的雜環(huán)烷基。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。"雜環(huán)垸基垸基"指雜環(huán)烷基-烷基，其中雜環(huán)烷基和垸基部分如上所述。示例性雜環(huán)烷基烷基包括(2-四氫呋喃基)甲基、(2-四氫噻吩基)甲基。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。"雜垸基"指直鏈或支鏈垸基部分，其在鏈中優(yōu)選具有2至14個(gè)碳、更優(yōu)選2至10個(gè)碳，其中一或多個(gè)碳被選自S、O、P和N的雜原子取代。示例性雜垸基包括垸基醚、仲烷基胺和叔烷基胺、酰胺、硫醚(alkylsulfide)等。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。當(dāng)用于橋連基團(tuán)的上下文時(shí)，本文述及的正鏈指連接該橋連基團(tuán)兩個(gè)末端位置的原子的直接鏈(directchain)。作為基團(tuán)或基團(tuán)的部分，"芳基"表示(i)可被任選取代的單環(huán)或稠合多環(huán)、芳族碳環(huán)(環(huán)結(jié)構(gòu)具有的環(huán)原子均為碳)，每環(huán)優(yōu)選具有5至12個(gè)原子。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基等；(ii)可被任選取代的部分飽和的雙環(huán)芳族碳環(huán)部分，其中苯基和C5.7環(huán)垸基或C5.7環(huán)烯基稠合在一起以形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，例如四氫萘基、茚基或2,3-二氫化茚基(indanyl)。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。"芳基烯基"表示芳基-烯基-，其中芳基和烯基如上所述。示例性芳基烯基包括苯基烯丙基。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。"芳基烷基"表示芳基-烷基-，其中芳基和垸基部分如上所述。芳基烷基優(yōu)選含有Ct.5烷基部分。示例性芳基烷基包括節(jié)基、苯乙基和萘甲基。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。單獨(dú)或作為基團(tuán)的部分，"雜芳基"指含有芳環(huán)(優(yōu)選5或6員芳環(huán))的基團(tuán)，其在芳環(huán)中具有一或多個(gè)雜原子作為環(huán)原子而剩余環(huán)原子為碳原子。適當(dāng)雜原子包括氮、氧和硫。雜芳基的實(shí)例包括噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、呋喃、異吲哚嗪(isoindolizine)、二苯并哌喃(xantholene)、氧硫雜蒽(phenoxatine)、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、瞎啶、噠嗪、B引哚、異吲哚、1H』引唑、嘌吟、喹啉、異喹啉、2,3-二氮雜萘、1,5-二氮雜萘、喹喔啉、噌啉、咔唑、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、異噻唑、吩噻嗪、噁唑、異嗯唑、呋卩自(furazane)、吩噁嗪、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-、4-、5-或8-喹啉基、l-、3-、4-或5-異喹啉基、l-、2-或3-吲哚基和2-或3-噻吩基。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。"雜芳基烷基"表示雜芳基-烷基，其中雜芳基和烷基部分如上所述。雜芳基烷基優(yōu)選含有低級(jí)垸基部分。示例性雜芳基垸基包括吡啶基甲基。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。除非另有指定，否則作為基團(tuán)"低級(jí)烷基"表示直鏈或支鏈脂族烴基團(tuán)，其在鏈中可具有1至6個(gè)碳原子、更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子，例如甲基、乙基、丙基(正丙基或異丙基)或丁基(正丁基、異丁基或叔丁基)。該基團(tuán)可為末端基團(tuán)或橋連基團(tuán)。應(yīng)了解式(I)所示化合物的家族包括異構(gòu)體形式，包括非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和處于"E"或"Z"構(gòu)型異構(gòu)體的幾何異構(gòu)體或E和Z異構(gòu)體的混合物。亦應(yīng)了解諸如非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體等一些異構(gòu)形式可由技術(shù)人員釆用物理和/或化學(xué)方法分離。所揭示實(shí)施方式的一些化合物可作為單一立體異構(gòu)體、外消旋體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物存在。所有這種單一立體異構(gòu)體、外消旋體及其混合物應(yīng)屬于所描述和主張的主旨的范圍內(nèi)。另外，若適用，則式(I)應(yīng)覆蓋該化合物的溶劑化和未溶劑化的形式。因此，各式包括具有所指示結(jié)構(gòu)的化合物，包括水合和非水合的形式。除式(I)所示化合物外，各種實(shí)施方式的化合物包括這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、N-氧化物和活性代謝物及這些代謝物的藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指保留以上鑒定的化合物的所需生物活性的鹽，包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和堿加成鹽。式(I)所示化合物的合適藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可從無機(jī)酸或有機(jī)酸制備。這些無機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、硫酸和磷酸。適當(dāng)有機(jī)酸可選自有機(jī)酸之脂族、環(huán)脂族、芳族、雜環(huán)羧酸和磺酸類，其實(shí)例為甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、烷基磺酸、芳基磺酸。式(I)所示化合物的適當(dāng)藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括從鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋁和鋅制備的金屬鹽，和從諸如膽堿、二乙醇胺、嗎啉等有機(jī)堿制備的有機(jī)鹽。有機(jī)鹽的其它實(shí)例為銨鹽，季鹽，例如四甲基銨鹽；氨基酸加成鹽，例如甘胺酸和精胺酸的鹽。關(guān)于藥學(xué)上可接受的鹽的其它信息見《雷明頓藥物科學(xué)》(Remington'sPharmaceuticalSciences),第19版，馬克出版公司(MackPublishingCo.),伊斯頓，賓夕法尼亞州，1995。在藥物為固體的情況中，技術(shù)人員應(yīng)知道本發(fā)明化合物、藥劑和鹽可以存在不同結(jié)晶或多晶型形式，所有這些物質(zhì)均應(yīng)屬于本發(fā)明和所示結(jié)構(gòu)式的范圍內(nèi)。"前藥"表示可藉由代謝手段(例如藉由水解、還原或氧化)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)所示化合物的化合物。例如，含有羥基的式(I)所示化合物的酯前藥可藉由水解在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母體分子。含有羥基的式(I)所示化合物的適當(dāng)酯類為(例如)乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、反丁烯二酸酯、順丁烯二酸酯、亞甲基-雙-卩-羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯(gestisates)、羥乙磺酸酯、二-對(duì)甲苯酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸酯、環(huán)己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。作為另一實(shí)例，含有羧基的式(I)所示化合物的酯前藥可藉由水解在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母體分子。(酯前藥的實(shí)例見F丄Leinweber,DrugMetab.Res.,18:379,1987所述)。術(shù)語"治療有效量"或"有效量"為足以實(shí)現(xiàn)有益或所需臨床結(jié)果的用量?？梢苑忠淮位蚨啻谓o藥來給予有效量。有效量通常足以使疾病狀態(tài)的進(jìn)程減輕、改善、穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)、減緩或延遲。術(shù)語"正鏈"指接合一連接部分兩端的直接鏈。述及本發(fā)明化合物時(shí)，垸氧基烷基為在正鏈中含有雜原子(在此情況下為氧原子)的雜垸基。酰氨基亦為雜垸基，但其在正鏈中不含有氧原子(其在正鏈中具有氮原子)。術(shù)語"功能等價(jià)物"應(yīng)包括本文所述具體蛋白激酶種類的變體。應(yīng)知道激酶可具有各種同種型，使得雖然給定激酶同種型的一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)或四級(jí)結(jié)構(gòu)不同于原型激酶，但該分子保留了蛋白激酶的生物活性。同種型可從人群內(nèi)正常等位基因突變產(chǎn)生，包括諸如氨基酸取代、刪除、插入、截短或重復(fù)等突變。術(shù)語"功能等價(jià)物"還包括轉(zhuǎn)錄水平產(chǎn)生的變體。許多激酶(包括JAK2和CDK2)具有自轉(zhuǎn)錄突變產(chǎn)生的同種型。還知道FLT3具有因外顯子跳躍產(chǎn)生的同種型。其它功能等價(jià)物包括翻譯后修飾(例如糖基化)得到改變的激酶。本發(fā)明的具體化合物包括以下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>本發(fā)明化合物具有抑制某些蛋白激酶活性的能力。本發(fā)明化合物直接且單獨(dú)作用于激酶分子從而抑制生物學(xué)活性可能導(dǎo)致了抑制激酶活性的能力。然而，應(yīng)知道該化合物還可至少部分作用于參與磷酸化過程的所討論激酶的輔因子。例如，如果激酶是細(xì)胞周期蛋白依賴性的，諸如細(xì)胞周期蛋白A等輔因子參與磷酸根從ATP(亦認(rèn)為其本身為輔因子)轉(zhuǎn)移至底物分子。其它激酶輔因子包括離子種類(例如鋅和鈣)、脂質(zhì)(例如磷脂酰絲氨酸)和二?；视?。這些化合物可對(duì)各種蛋白激酶具有活性。蛋白激酶的一個(gè)合適家族為細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的實(shí)例為I組CMCG激酶。I組CMCG激酶的實(shí)例包括CDC2Hs、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK9、PCTAIRE1、PCTAIRE2、PCTAIRE3、CAK/M015、Dm2、Dm2c、Ddcdc2、DdPRK、LmmCRKl、PfC2R、EhC2R、CfCdc2R、cdc2+、CDC28、PH085、KIN28、FpCdc2、MsCdc2B和OsC2R。尤其關(guān)注的I組CMCG激酶為CDK2。蛋白激酶的另一家族為蛋白酪氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶的一實(shí)例為VII組蛋白酪氨酸激酶。VII組蛋白酪氨酸激酶的實(shí)例包括TYK2、JAK1、JAK2及HOP。尤其關(guān)注的VII組蛋白酪氨酸激酶為JAK2。JAK2蛋白激酶可包括一復(fù)現(xiàn)獨(dú)特獲得性純系突變。如先前所述，在大部分真性紅細(xì)胞增多(PV)患者和顯著比例患有包括特發(fā)性血小板增多癥(ET)和慢性特發(fā)性骨髓纖維化(IMF)等其它骨髓增生性疾病的患者中觀察到此突變。典型突變?yōu)?17位的纈胺酸至苯丙胺酸取代(V617F)。PV患者中此突變的發(fā)生率非常高(約78%的患者)。蛋白酪氨酸激酶的另一實(shí)例為XIV組蛋白酪氨酸激酶。XIV組蛋白酪氨酸激酶的實(shí)例包括PDGFR-b、PDGFR-a、CSF1R、c-kit、Flk2、FLT1、FLT2、FLT3及FLT4。尤其關(guān)注的XIV組蛋白酪氨酸激酶為FLT3。FLT3激酶可包含突變。實(shí)質(zhì)性的實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)均支持FLT3突變在一些患者中AML的起始或維持中至關(guān)重要的假設(shè)。如免疫缺陷小鼠中不依賴于因子的生長轉(zhuǎn)化和腫瘤形成所證明，F(xiàn)LT3的活化突變導(dǎo)致FLT3酪氨酸激酶活性的組成性活化，且可轉(zhuǎn)化因子依賴性造血細(xì)胞。另外，用AML患者來源的FLT3ITD(內(nèi)部串連重復(fù))cDNA經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)原代鼠骨髓導(dǎo)致致死性骨髓增生綜合征。此外，以FLT3ITD經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)來源于前髓細(xì)胞性白血病/視黃酸受體(PML-RAR)轉(zhuǎn)基因小鼠的骨髓，導(dǎo)致當(dāng)與接收模擬物轉(zhuǎn)導(dǎo)的骨髓移植物的小鼠相比，該小鼠的急性前粒細(xì)胞(APL)樣白血病發(fā)生率顯著增加。申請人已證明，本文描述的激酶抑制劑能抑制包含其中在氨基酸位置592-601存在氨基酸VDFREYEYDH重復(fù)的ITD的FLT3。在本方法的更具體實(shí)施方式中，該FLT3包含內(nèi)部串連重復(fù)。在一更特定實(shí)施例中，該內(nèi)部串連重復(fù)為592-601位的氨基酸VDFREYEYDH重復(fù)?？刹捎帽绢I(lǐng)域熟知的多種方式抑制蛋白激酶。例如，若需要體外抑制蛋白激酶，則可將適量的本發(fā)明化合物添加至含有該激酶的溶液中。如果需要在哺乳動(dòng)物體內(nèi)抑制激酶活性，激酶的抑制通常包括將該化合物給予含有該激酶的哺乳動(dòng)物。因此，本發(fā)明化合物抑制上述類型蛋白激酶的能力可用于多種應(yīng)用。例入，這些化合物可用于抑制蛋白激酶。這些化合物還可用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的病癥，其中抑制蛋白激酶和/或其輔因子可預(yù)防、抑制或改善該病癥的病狀或癥狀?？山逵梢种频鞍准っ钢委煹牟“Y的實(shí)例包括前列腺癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、乳腺惡性腫瘤、結(jié)腸惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜增生、骨肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺惡性腫瘤、髓細(xì)胞性白血病、子宮頸癌、纖維瘤、結(jié)腸腺癌、T細(xì)胞白血病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠瘤、淋巴瘤、卵巢癌、再狹窄、星形細(xì)胞瘤、膀胱腫瘤、肌肉骨骼腫瘤和阿爾茨海默病?？山逵梢种频鞍准っ钢委煹钠渌“Y包括以下病癥，例如骨髓增生性疾病(慢性特發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多、特發(fā)性血小板增多癥、慢性髓細(xì)胞性白血病)、骨髓化生、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成紅細(xì)胞性白血病、霍奇金病、B細(xì)胞淋巴瘤、急性T細(xì)胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨髓異常增生綜合征、瘢痕瘤、充血性心力衰竭、局部缺血、血栓形成、心臟肥大、肺動(dòng)脈高壓和視網(wǎng)膜退化?？山逵梢种频鞍准っ钢委煹钠渌“Y包括急性髓細(xì)胞性白血病、急性前髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓發(fā)育不良綜合征、白細(xì)胞增多、青少年骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性B細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、急性T細(xì)胞白血病、骨髓增生性疾病和慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病。本發(fā)明化合物亦可用于制備治療動(dòng)物的病癥的藥劑，其中抑制蛋白激酶可預(yù)防、抑制或改善該病癥的病狀或癥狀。本發(fā)明化合物亦可用于制備治療或預(yù)防激酶相關(guān)疾病的藥劑。激酶相關(guān)疾病的一實(shí)例為增生性疾病。在一具體實(shí)施方式中，該增生性疾病選自下組骨髓增生性疾病(慢性特發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多、特發(fā)性血小板增多癥、慢性髓細(xì)胞性白血病)、骨髓化生、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、青少年骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性前髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成紅細(xì)胞性白血病、急性B細(xì)胞白血病、白細(xì)胞增多、霍奇金病、B細(xì)胞淋巴瘤、急性T細(xì)胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨髓異常增生綜合征、瘢痕瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、乳腺惡性腫瘤、結(jié)腸惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜增生、骨肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺惡性腫瘤、髓細(xì)胞性白血病、子宮頸癌、纖維瘤、結(jié)腸腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠瘤、淋巴瘤、卵巢癌、再狹窄、星形細(xì)胞瘤、膀胱腫瘤和肌肉骨骼腫瘤。增生性疾病的一實(shí)例為癌癥。癌癥可為實(shí)體瘤。實(shí)體瘤可以是存在于以下器官或組織或從中轉(zhuǎn)移的腫瘤乳腺、卵巢、結(jié)腸、前列腺、子宮內(nèi)膜、骨、皮膚、肺、肝、胰腺、子宮頸、腦、神經(jīng)組織、淋巴組織、血管、膀胱和肌肉。癌癥的另一實(shí)例為血液癌癥。血液癌癥的實(shí)例包括急性髓細(xì)胞性白血病、急性前髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓異常增生綜合征、白細(xì)胞增多、青少年骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性B細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、急性T細(xì)胞白血病、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、骨髓化生、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性成紅細(xì)胞性白血病、霍奇金病和B細(xì)胞淋巴瘤。另一激酶相關(guān)疾病為心血管疾病。心血管疾病的實(shí)例包括充血性心力衰竭、局部缺血、血栓形成、心臟肥大和再狹窄。另一激酶相關(guān)疾病為神經(jīng)退化性疾病。神經(jīng)退化性疾病可為阿爾茨海默病。所揭示的化合物具有用于治療增生性疾病的能力。該疾病的一實(shí)例為癌癥。給予人類屬于式(I)所示的化合物可借助用于經(jīng)腸給藥的任何可接受模式(例如口服或經(jīng)直腸)，或借助胃腸外給藥，例如皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi)途徑。注射可為推注或經(jīng)由持續(xù)或間歇輸注。該活性化合物通常包含于藥學(xué)上可接受的載劑或稀釋劑中，其用量足以向患者遞送治療有效的劑量。在各種實(shí)施方式中，與正常細(xì)胞相比，該抑制劑化合物對(duì)例如癌腫瘤等快速增殖細(xì)胞可具有選擇毒性或更具毒性。本文所用的術(shù)語"癌"是應(yīng)包括特征在于細(xì)胞不受控制的異常生長的大量疾病的通用術(shù)語。應(yīng)了解本發(fā)明化合物可用于治療各種癌癥，包括但不限于包括尤因肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤等在內(nèi)的骨癌，包括聽神經(jīng)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和其它腦腫瘤在內(nèi)的腦及CNS腫瘤，脊髓腫瘤，乳腺癌，結(jié)腸直腸癌，晚期結(jié)腸直腸腺癌，包括腎上腺皮質(zhì)癌、胰腺癌、垂體癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、胸腺癌、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤在內(nèi)的分泌癌癥，包括胃癌、食管癌、小腸癌、肝癌、外肝膽管癌(extrahepaticbileductcancer)、胃腸類癌瘤(gastrointestinalcarcinoidtumour)、膽囊癌在內(nèi)的胃腸癌，包括睪丸癌、陰莖癌、前列腺癌在內(nèi)的泌尿生殖器癌癥，包括子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌、子宮/子宮內(nèi)膜癌、陰戶癌、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞癌、輸卵管癌、子宮肉瘤在內(nèi)的婦科癌癥，包括口腔癌、唇癌、唾液腺癌、喉癌、咽下部癌(hypopharynxcancer)、正口因癌(orthopharynxcancer)、鼻癌、鼻旁癌(paranasalcancer)、鼻咽癌在內(nèi)的頭部和頸部癌癥，包括兒童白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、毛細(xì)胞性白血病、急性前髓細(xì)胞性白血病、漿細(xì)胞性白血病、骨髓瘤在內(nèi)的白血病，包括骨髓異常增生綜合征、骨髓增生性疾病、再生障礙性貧血、范可尼貧血(Fanconianaemia)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥(WaldenstromsMacroglobulinemia)在內(nèi)的血液病癥，包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的肺癌，包括霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、外周T細(xì)胞淋巴瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、AIDS相關(guān)淋巴瘤在內(nèi)的淋巴瘤，包括成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、眼內(nèi)黑色素瘤在內(nèi)的眼癌，包括黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、默克爾細(xì)胞癌(merkelcellcancer)在內(nèi)的皮膚癌癥，諸如兒童軟組織肉瘤、成人軟組織肉瘤、卡波西肉瘤等軟組織肉瘤，包括腎癌、威爾曼瘤(Wilmstumour)、膀胱癌、尿道癌和移行細(xì)胞癌(transitionalcellcancer)在內(nèi)的泌尿系統(tǒng)癌癥。可由本發(fā)明化合物治療的示例性癌癥包括諸如骨髓增生性疾病(特發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多、特發(fā)性血小板增多癥、慢性髓細(xì)胞性白血病)、骨髓化生、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成紅細(xì)胞性白血病、霍奇金和非霍奇金病、B細(xì)胞淋巴瘤、急性T細(xì)胞白血病、骨髓異常增生綜合征、漿細(xì)胞病癥、毛細(xì)胞性白血病、卡波西肉瘤、淋巴瘤等血液癌癥；諸如乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、陰道和陰戶癌、子宮內(nèi)膜增生等婦科癌癥；諸如結(jié)腸直腸癌、息肉、肝癌、胃癌、胰腺癌、膽囊癌等胃腸道癌；諸如前列腺癌、腎和腎臟癌等泌尿道癌；泌尿膀胱癌、尿道癌、陰莖癌；諸如黑色素瘤等皮膚癌；諸如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤(ependynoma)、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、腦膜瘤(menigioma)、星形細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠瘤等腦腫瘤；諸如鼻咽癌、喉癌等頭部和頸部癌癥；諸如肺癌(NSCLC和SCLC)、間皮瘤等呼吸道癌癥；諸如成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤等眼睛疾??；諸如骨肉瘤、肌肉骨骼腫瘤等肌肉骨骼疾病；鱗狀細(xì)胞癌和纖維瘤?？山逵杀景l(fā)明化合物治療的示例性癌癥包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、結(jié)腸直腸癌、結(jié)腸癌、胃癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、前列腺癌和肺癌?？山逵杀景l(fā)明化合物治療的示例性癌癥為結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌和子宮頸癌?？山逵杀景l(fā)明化合物治療的其它示例性癌癥包括但不限于B細(xì)胞淋巴瘤(例如伯基特淋巴瘤)、白血病(例如急性前髓細(xì)胞性白血病、紅白血病)、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)和外周T細(xì)胞淋巴瘤?？山逵杀景l(fā)明化合物治療的其它示例性癌癥包括實(shí)體瘤和血液惡性疾病。由于它們抑制JAK2，可以預(yù)計(jì)本發(fā)明化合物亦可用于治療各種骨髓增生性疾病，包括真性紅細(xì)胞增多、特發(fā)性血小板增多癥和特發(fā)性骨髓纖維化。本發(fā)明化合物在使用時(shí)可以使得該化合物生物可利用的任何形式或模式給予。制備制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員可視所選化合物的具體性質(zhì)、待治療的病癥、待治療病癥的階段和其它相關(guān)狀況不難選擇給藥的適當(dāng)形式和模式。我們推薦讀者參考《雷明頓藥物科學(xué)》，第19版，馬克出版公司(1995)以獲得其它信息。本發(fā)明化合物可單獨(dú)給予或與藥學(xué)上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑組合成藥物組合物的形式給予。雖然本發(fā)明化合物本身有效，但通常以其藥學(xué)上可接受的鹽形式給予，因?yàn)檫@些形式通常更穩(wěn)定、更容易結(jié)晶且具有更高的溶解度。然而，這些化合物通常以視所需給藥模式而配制的藥物組合物形式使用。因此，在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包括式(I)所示化合物和藥學(xué)上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物?？刹捎帽绢I(lǐng)域熟知的技術(shù)制備這些組合物。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種藥物包或試劑盒，其裝有一或多個(gè)填充有本發(fā)明藥物組合物的一種或多種成份的容器。在這種藥物包或試劑盒中可裝有含單位劑量的藥物的容器。這些試劑盒可裝有含有效藥物的組合物，所述組合物可以是濃縮物(包括凍干組合物)，其可先作進(jìn)一步稀釋再使用或可提供使用濃度的組合物，其中這些小瓶可裝有一份或多份劑量。為便利起見，試劑盒中可以無菌小瓶提供單一劑量，從而使得醫(yī)師可直接利用這些小瓶，其中這些小瓶裝有所需用量和濃度的藥物。這些容器還可貼有各種書寫材料，例如使用說明書或管理藥物或生物產(chǎn)品的生產(chǎn)、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)規(guī)定形式的通知，該通知反映該機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于人類給藥的生產(chǎn)、使用或銷售。本發(fā)明化合物可與一種或多種其它抗癌藥物和/或方法(例如外科手術(shù)、放療)聯(lián)用或給藥，以治療所述病癥/疾病。可用同一制劑或用不同制劑給予諸組份。若用不同制劑給藥，則本發(fā)明化合物可與其它藥物依次或同時(shí)給予。除能與一種或多種包括抗癌藥物在內(nèi)的其它藥物聯(lián)合給予外，本發(fā)明化合物可用于組合療法中。當(dāng)實(shí)行此時(shí)，通常彼此組合給予這些化合物。因此可同時(shí)(作為組合制劑)或依次給予一種或多種本發(fā)明化合物以實(shí)現(xiàn)所需作用。如果各化合物的治療情況不同，尤其需要這樣以使該兩種藥物的組合效應(yīng)能改善治療結(jié)果。用于胃腸外注射的本發(fā)明藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液和無菌粉末，從而能先重建成無菌可注射溶液或分散液再使用。適當(dāng)?shù)乃院头撬暂d劑、稀釋劑、溶劑或媒劑的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其適當(dāng)?shù)幕旌衔?、植物?例如橄欖油)和諸如油酸乙酯等可注射有機(jī)酯。例如，通過使用諸如卵磷脂等包衣材料，在分散液情況下通過維持所需粒度，以及通過使用表面活性劑可維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。這些組合物亦可含有諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑等佐劑。包含各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑，例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等確保防止微生物作用。亦可需要包含等滲劑，例如糖、氯化鈉等?？赏ㄟ^包含諸如單硬脂酸鋁和明膠等延遲吸收的物質(zhì)實(shí)現(xiàn)可注射藥物形式的延長吸收。若需要，且出于更有效分布目的，可將該化合物摻入諸如聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和微球體等緩釋或耙向遞送系統(tǒng)?？赏ㄟ^，例如用細(xì)菌截留過濾器過濾或通過摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑使可注射制劑滅菌，可先將所述組合物溶解或分散在無菌水或其它無菌可注射介質(zhì)中再使用。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種諸如檸檬酸鈉或磷酸氫二鈣等惰性、藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑和/或以下物質(zhì)混合a)填充劑或增補(bǔ)劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；C)保濕劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，例如石蠟；f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；g)濕潤劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土；及i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉和它們的混合物。在膠囊、錠劑和丸劑情況下，該劑型亦可包含緩沖劑。亦可使用諸如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)和高分子量聚乙二醇等聚合物將類型相似的固體組合物在軟和硬填充明膠膠囊中用作填充劑。可用包衣和殼，例如藥物配制領(lǐng)域熟知的腸衣或其它包衣來制備片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型。它們可任選含有遮光劑，還可以是只在或優(yōu)先在腸道的某部分(任選)以延遲方式釋放活性成份的組合物。可使用的包埋組合物的實(shí)例包括聚合物和蠟。若需要，且出于更有效分布目的，可將該化合物摻入諸如聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和微球體等緩釋或耙向遞送系統(tǒng)。若適用，這些活性化合物與一種或多種上述賦形劑還可采用微囊形式。用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇脂肪酸酯和它們的混合物。除惰性稀釋劑外，這些口服組合物亦可包含諸如濕潤劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑等佐劑。除活性化合物外，懸浮液可含有諸如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠及它們的混合物等懸浮劑。用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選栓劑，其可通過混合本發(fā)明化合物與諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟(它們在室溫為固態(tài)但在體溫下為液態(tài),因此在直腸或陰道腔內(nèi)融化并釋放活性化合物)等適當(dāng)?shù)臒o刺激賦形劑或載劑而制備。用于本發(fā)明化合物局部給藥的劑型包括粉末、貼劑、噴霧劑、軟膏和吸入劑。活性化合物在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和任何需要的防腐劑、緩沖劑或可能需要的推進(jìn)劑混合。所給予的化合物量優(yōu)選能治療和降低或減緩該病癥。主治醫(yī)師采用常規(guī)技術(shù)和觀察在類似狀況下獲得的結(jié)果不難確定治療有效量。在確定治療有效量中，應(yīng)考慮數(shù)個(gè)因素，包括但不限于動(dòng)物種類、體積、年齡和總體健康狀況、所涉及的具體病癥、病癥嚴(yán)重度、患者對(duì)治療的反應(yīng)、所給予的具體化合物、給藥模式、所給予制劑的生物可用度、所選劑量療法、其它藥劑的使用和其它相關(guān)狀況。優(yōu)選的劑量是每天每公斤體重約0.01至300mg范圍。更優(yōu)選的劑量是每天每公斤體重0.1至100mg范圍，更優(yōu)選每天每公斤體重0.2至80mg，更優(yōu)選每天每公斤體重0.2至50mg。每天可分多個(gè)亞劑量給予適當(dāng)劑量。如上所述，這些實(shí)施方式的化合物可用于治療增生性疾病。這些細(xì)胞增生性疾病或病癥的實(shí)例包括癌癥(包括任何癌轉(zhuǎn)移)、銀屑病和諸如再狹窄等平滑肌細(xì)胞增生性疾病。本發(fā)明化合物尤其可用于治療諸如乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、頭部和/或頸部癌或腎臟癌、胃癌、胰腺癌和腦癌等腫瘤，以及諸如淋巴瘤和白血病等血液惡性疾病。另外，本發(fā)明化合物可用于治療用其它抗癌藥物治療難治愈的增生性疾病，和用于治療諸如白血病、牛皮癬和再狹窄等過度增生性病癥。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可用于治療初癌病癥或增生，包括家族性腺瘤性息肉病、結(jié)腸腺瘤性息肉、骨髓異常增生、子宮內(nèi)膜發(fā)育不良、具有異形型的子宮內(nèi)膜增生、子宮頸發(fā)育不良、陰道上皮瘤、良性前列腺增生、喉乳頭瘤、光化性和陽光性角化病、脂溢性角化病和角化棘皮瘤。嘧啶大環(huán)的合成如上所述，本發(fā)明提供合成式(I)所示化合物的方法，該方法包括以下步驟(a)提供下式所示化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>其中R1、R2、Ra、Rb、Z2、Ar1、Ar2、X1禾卩X2如上所定義；(b)使該化合物經(jīng)環(huán)合復(fù)分解反應(yīng)；(c)任選使因此形成的雙鍵反應(yīng)以形成環(huán)烷基。本發(fā)明方法涉及將上式所示的二烯化合物環(huán)化，該二烯化合物可采用本領(lǐng)域熟知的工藝或以下詳述的方法產(chǎn)生。精確選擇用于產(chǎn)生環(huán)化所用二烯的方法將視所選二烯而定，技術(shù)人員能作出這種選擇?；衔锟梢云溆坞x形式反應(yīng)，但通常其首先經(jīng)轉(zhuǎn)化為適當(dāng)?shù)乃崾禁}。如上所討論，酸式鹽為熟知的，其中發(fā)現(xiàn)鹽酸鹽和三氟乙酸鹽尤其適合。一旦如上所述獲得了適當(dāng)?shù)纳鲜剿径?，接著釆用?biāo)準(zhǔn)條件使其經(jīng)環(huán)合復(fù)分解反應(yīng)。熟知數(shù)種催化劑適于環(huán)合復(fù)分解反應(yīng)，包括數(shù)種釕催化劑。適當(dāng)?shù)尼懘呋瘎┌ㄓ糜谙N復(fù)分解反應(yīng)中的釕催化劑，例如格魯布斯催化劑(Grubb'scatalyst)(第一和第二代)、荷維達(dá)氏催化劑(Hoveyda'scatalyst)(第一和第二代)和諾蘭氏催化劑(Nolan'scatalyst)。在各實(shí)例中，可能需要對(duì)反應(yīng)條件作出適當(dāng)調(diào)整以允許發(fā)生環(huán)合反應(yīng)。在一具體實(shí)施方式中，該催化劑為格魯布斯第二代催化劑。如上所述，可用于復(fù)分解環(huán)化作用步驟的釕催化劑為熟知催化劑，其可通過已知合成技術(shù)獲得。例如，適當(dāng)?shù)尼懘呋瘎┛蓞⒁?，例如以下參考文獻(xiàn)Organometallics2002,21,671;1999,18，5416;和1998，17，2758;J.Am.Chem.Soc.2001,123，6543;1999,121,791;1999,121,2674;2002，124,4954;1998，120，2484;1997，119,3887;1996,118,100;和1996,118，9606;J.Org.Chem.1998，63,朔4;禾Q1999，64,7202;Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1998,37,2685;1995，34，2038;2000,39,3012及2002,41,4038;美國專利第5,811,515號(hào)；第6,306,987Bl號(hào)；和第6,608,027Bl號(hào)。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚二烯與催化劑之比可廣泛變化。然而適當(dāng)比率為100:1至1:1。尤其適當(dāng)?shù)谋嚷蕿?0:1至2:1。更具體的比率為20:1至10:1。環(huán)合復(fù)分解反應(yīng)步驟可在寬溫度范圍上進(jìn)行，其中通常根據(jù)進(jìn)行環(huán)合的二烯、反應(yīng)時(shí)間和所選催化劑來選擇溫度范圍。在一個(gè)實(shí)施方式中，20至20(TC的溫度進(jìn)行該反應(yīng)。在另一實(shí)施方式中，溫度為30至120。C。在另一實(shí)施方式中，溫度處于30至5(TC范圍內(nèi)。在一具體實(shí)施方式中，溫度為40°C。環(huán)合步驟可在不干擾反應(yīng)的任何適當(dāng)?shù)姆歉蓴_性溶劑存在下進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員不難選擇不干擾反應(yīng)的適當(dāng)溶劑，然而適當(dāng)溶劑的實(shí)例包括例如正戊垸、正己垸或正庚烷等烷烴，諸如苯、甲苯或二甲苯等芳族烴，諸如二氯甲烷、三氯甲垸、四氯甲垸或二氯乙垸等氯化烴，諸如四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、3-甲基-四氫呋喃、環(huán)戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、甲醚、乙醚或二嗯垸和甲醇等醚溶劑。具體溶劑的一實(shí)例為二氯甲烷。環(huán)合復(fù)分解反應(yīng)步驟可在溶劑中各種范圍的二烯稀釋液中進(jìn)行，其中二烯與稀釋劑的比率以重量計(jì)通常為1:4000至1:25的范圍內(nèi)。在另一實(shí)施方式中，該比率以重量計(jì)為1:200至1:50。環(huán)烷基化步驟可使用本領(lǐng)域熟知的任何環(huán)烷基化劑進(jìn)行。環(huán)丙烷基化劑(cocylopropanationagent)是合適環(huán)垸基化劑的例子。環(huán)丙基化劑的實(shí)例是本領(lǐng)域熟知的，包括重氮甲垸和卡賓。這些試劑的用途是本領(lǐng)域熟知的，本領(lǐng)域技術(shù)人員能進(jìn)行此類反應(yīng)。環(huán)垸基化反應(yīng)通常在諸如乙腈、乙酸乙酯/己垸混合物、乙酸乙酯、四氫呋喃、醚、甲苯、丙酮、四氯化碳和二氯甲烷或它們的混合物等非干擾性溶劑中進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)知道事實(shí)上各種溶劑均適用于實(shí)施本發(fā)明反應(yīng)。在具體狀況中，可藉由使用上述和其它溶劑的試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)來確定最佳溶劑?？刹捎孟率龇磻?yīng)途徑和合成方案，利用本領(lǐng)域可用的技術(shù)，使用不難獲得的起始材料制備各實(shí)施方式的試劑。以下實(shí)施例中詳細(xì)描述各實(shí)施方式的具體化合物的制備，但技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到所述化學(xué)反應(yīng)不難適應(yīng)于制備各實(shí)施方式的許多其它藥劑。例如，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的改進(jìn)成功地合成非例示性化合物，例如通過適當(dāng)保護(hù)干擾基團(tuán)、改為本領(lǐng)域已知的其它適當(dāng)試劑或常規(guī)改變反應(yīng)條件。有機(jī)合成中適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)的清單可見T.W.Greene的《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)〉〉(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),第3版，約翰威立父子公司(JohnWiley&Sons),1991?；蛘?，應(yīng)認(rèn)識(shí)到本文所揭示或本領(lǐng)域已知的其它反應(yīng)適用于制備各實(shí)施方式的其它化合物?？捎糜诤铣苫衔锏脑噭┛筛鶕?jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)獲得或制備。在下述的實(shí)例中，除非另外指示，否則以下描述中所有溫度以攝氏度為單位，且除非另外指出，否則所有部分和百分比以重量計(jì)。各種起始材料和其它試劑自諸如阿爾德里奇化學(xué)品公司(AldrichChemicalCompany)或蘭開斯特合成有限公司(LancasterSynthesisLtd.)等化學(xué)供貨商購得，除非另有說明，否則不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。四氫呋喃(THF)和N,N二甲基甲酰胺(DMF)自阿爾德里奇公司(Aldrich)以SureSeal瓶購得，收到即可使用。除非另外指出，否則所有溶劑采用本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)方法純化。以下反應(yīng)在氮、氬的正壓下或使用干燥管，于室溫(除非另外表明)在無水溶劑中進(jìn)行，且反應(yīng)燒瓶裝有橡膠隔片用于經(jīng)由注射器引入物質(zhì)和試劑。玻璃器具經(jīng)烘箱干燥和/或加熱干燥。在硅膠60F254玻璃板(EMerck(0.25mm))上進(jìn)行分析薄層層析，以適當(dāng)溶劑比率(v/v)洗脫。通過TLC檢定反應(yīng)，由起始材料的消耗來判斷終止。TLC板經(jīng)由UV吸收或使用對(duì)茴香醛噴霧試劑或磷鉬酸試劑(阿爾德里奇化學(xué)品公司，乙醇配制20重量％)(熱活化)或在碘室中染色來觀察。通常用反應(yīng)溶劑或萃取溶劑使反應(yīng)體積加倍，接著使用以體積計(jì)25%萃取體積(除非另外說明)的所示水性溶液洗滌進(jìn)行后處理。產(chǎn)物溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，經(jīng)旋轉(zhuǎn)式汽化器減壓蒸發(fā)溶劑，真空移除溶劑時(shí)應(yīng)注意。除非另外表明，否則快速柱層析(flashcolumnchromatography)[Still等，J.Org.Chem.,43,2923(1978)]使用E墨克(Merck)級(jí)快速硅膠(flashsilica)(47-61mm)，硅膠:粗材料比率為約20:1至50:1。在所示壓力或于環(huán)境壓力下進(jìn)行氫解作用。于400MHz操作Bruker儀器以記錄&NMR譜，于100MHz操作記錄"C-NMR譜。使用氯仿作為參比標(biāo)準(zhǔn)品(7.27卯m和77.00卯m)或使用CD30D(3.4和4.8ppm及49.3ppm)作為參比標(biāo)準(zhǔn)品或適當(dāng)時(shí)利用四甲基硅烷內(nèi)標(biāo)(0.00ppm)，獲得CDCl3溶液的NMR譜(以ppm為單位報(bào)導(dǎo))。若需要可使用其它NMR溶劑。當(dāng)報(bào)導(dǎo)峰多樣性時(shí)，使用以下縮寫3=單峰，d=雙峰，t-三重峰，m-多重峰，b產(chǎn)加寬，dd二雙二重峰，dt-雙三重峰峰。當(dāng)給出耦合常數(shù)時(shí)，以赫茲為單位報(bào)導(dǎo)。采用LC/MS以ESI或APCI獲得質(zhì)譜。所有熔點(diǎn)均未經(jīng)修正。所有終產(chǎn)物的純度大于90%(經(jīng)由HPLC，220nm和254nm波長)。以下實(shí)施例用于說明所揭示的實(shí)施方式，不應(yīng)理解為僅限于這些實(shí)施例。除以下描述的那些化合物外，其它化合物可采用以下描述的反應(yīng)方案或其適當(dāng)?shù)母淖兓蚋倪M(jìn)來制備。通用合成方案方案1是概述制備通式(VIIIa)和(IXa)所示本發(fā)明化合物的通用合成方案，其中通式(VIIIa)和(IXa)所示化合物是其中Xi和乂2為在正鏈中含有至少一個(gè)氧原子的雜垸基，并且A—和A為亞苯基(phenylene)的本發(fā)明化合物。通過適當(dāng)改變所用的試劑和起始材料可改變該通用方案，從而能產(chǎn)生X1、X2、A/和ArM直不同的其它本發(fā)明化合物。技術(shù)人員不難作出此等改變。式(VIIIa)所示化合物可與適當(dāng)試劑反應(yīng)以產(chǎn)生式(IXa)所示的相關(guān)環(huán)丙基類似物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>如方案1所示，使在鈴木(Suzuki)偶聯(lián)條件下用經(jīng)適當(dāng)官能化的(IIa)型硼酸處理適當(dāng)取代的2,4-二氯嘧啶(Ia)獲得(IIIa)型聯(lián)芳基化合物，其在諸如Cs2C03等堿的存在下用烯丙基溴化物(IV)處理獲得(Va)型烯丙基化合物。分別用適當(dāng)?shù)腖和1^基團(tuán)官能化式(IIIa)所示化合物和式(IVa)所示化合物，從而在反應(yīng)后產(chǎn)生所需的乂1基團(tuán)。改變基團(tuán)L及！^的種類不難獲得本發(fā)明所涵蓋的各種不同的X'基團(tuán)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下用適當(dāng)官能化的苯胺(VIa)取代產(chǎn)生末端烯烴(VIIa)，這是預(yù)備用于環(huán)合復(fù)分解反應(yīng)(RCM)的關(guān)鍵中間體。再次，選擇適當(dāng)取代的苯胺(VIa)可獲得本發(fā)明所涵蓋的各種可能的乂2基團(tuán)。使用格魯布斯第2代催化劑RCM產(chǎn)生順式-和反式-異構(gòu)體的混合物(VIIIa)，其可通過層析分離。(IXa)型化合物可通過標(biāo)準(zhǔn)條件下的環(huán)丙基化獲得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>方案i通過改變起始材料的種類，可設(shè)計(jì)Xi和xZ的多種不同組合，進(jìn)而產(chǎn)生多種不同取代形式的A—和AA在所示方案中，A—和A一均表示苯基部分，然而采用與方案1所述類似的化學(xué)方法可獲得其它芳基。合成式VIIIa化合物的多種類似物的合成方案如下詳述。XVIIIb和XVIIIc的合成方案2說明用于制備式(xvnib和xvnic)所示化合物的方法，其可通過類似程序，例如選擇適當(dāng)起始材料來制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>再次，在鈴木偶聯(lián)條件下使市售2，4-二氯嘧啶(Ia)與(XIIa)型硼酸偶聯(lián)產(chǎn)生(XIIIa)型聯(lián)芳基化合物，其在諸如CS2C03等堿的存在下用烯基溴化物(XIV)處理產(chǎn)生(XVa)型不飽和醚。在標(biāo)準(zhǔn)條件下用苯胺(XVIb或XVIc)取代產(chǎn)生末端烯烴(XVIIb或XVIIc)，這是預(yù)備用于環(huán)合復(fù)分解反應(yīng)(RCM)的關(guān)鍵中間體。使用格魯布斯第2代催化劑RCM產(chǎn)生(XVIIIb或XVIIIc)。(XIXb)型化合物通過標(biāo)準(zhǔn)條件下的環(huán)丙基化獲得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>方案2中間體XVIb的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>通過用烯丙基溴化物(IVal)烷基化相應(yīng)的醇(通過硼氫化鈉還原醛(XX)制備)，然后用SnCl2還原硝基官能團(tuán)而從硝基-醛(XX)獲得苯胺(XVIb)。中間體XVIc的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>通過用烯丙基溴化物(Ival)垸基化，然后通過SnCl2還原而從3-硝基苯酚獲得苯胺(XVIe)。XVIIId的合成方案3說明制備式(xvnid)所示化合物所用的方法，其可通過類似的方法(例如通過選擇適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧?制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>XIXd方案3在鈴木偶聯(lián)條件下使市售2，4-二氯嘧啶(Ia)與(XIId)型硼酸偶聯(lián)產(chǎn)生(XIIIc)型聯(lián)芳基化合物，其在諸如Cs2C03等堿的存在下用烯丙基溴化物(XIVc)處理獲得(XVd)型烯丙基醚。在標(biāo)準(zhǔn)條件下用苯胺(XVIb)取代產(chǎn)生末端烯烴(XVIId)，這是預(yù)備用于環(huán)合復(fù)分解反應(yīng)(RCM)的關(guān)鍵中間體。使用格魯布斯第2代催化劑RCM獲得(XVIIId)。(XIXd)型化合物通過標(biāo)準(zhǔn)條件下的環(huán)丙基化獲得。XVIIIe-i的合成含有連接至嘧啶系統(tǒng)的五員雜環(huán)的大環(huán)可通過XVIIId所述的相似方法，從其它硼酸開始制備。以下結(jié)構(gòu)XVIIIe-i為此類化合物的代表。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>流程4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>方案4說明XVIIIe、XVIIIf、XVIIIg和XVIIIh型化合物的制備。在鈴木偶聯(lián)條件下使市售2,4-二氯嘧啶(Ia)與(XIIe-i)型硼酸偶聯(lián)產(chǎn)生(XIIIe-i)型聯(lián)芳基化合物，其在諸如CS2C03等堿的存在下用烯丙基溴化物(XIVC)處理產(chǎn)生(XVe-h)型烯丙基醚。在標(biāo)準(zhǔn)條件下使苯胺(XVIb)反應(yīng)接著用格魯布斯第2代催化劑進(jìn)行環(huán)合復(fù)分解反應(yīng)(RCM)，從而產(chǎn)生所需產(chǎn)物(XVIIIe-i)。合成(XVIIIb)型化合物的代表性方法3-(2-氯-嘧啶-4-基)-苯酚(XIIIal)向中(Ia)(l.Og,6.71mmol)和(XIIal)(l.lg,8.05mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(IOmL)的脫氣溶液中依次加入水性Na2CO3(1.06g,10.06mmol)和Pd(PPh3)4(0.387g，0.335mmol)。將所得混合物于80-85。C攪拌4小時(shí)，冷卻至0。C，用飽和NH4C1猝滅反應(yīng)。用CH2Cl2萃取產(chǎn)物三次，用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，Na2S04干燥并減壓濃縮。粗混合物經(jīng)柱(EtOAc/己垸)純化以產(chǎn)生0.450g(XIIIal)。LC-MS(ESI正離子模式)w/z207([M+H]+);&應(yīng)R(400MHz,CDC13):S9.74(s,1H)，9.23(d,1H)，8.83(d,1H)，8.01(dd,1H),7.60-7.65(m，1H)，7.35(t,1H)，6.94-6.99(m,1H)。4-(3-丁-3-烯氧基-苯基)-2-氯-嘧啶(XVal)在室溫向干燥DMF(IOmL)中的(XIIIa1)(2.0g,9.68mmol)和(XIV)(7.8g，5.80mmol)的混合物中加入碳酸銫(14.19g,43.55mmol)，40。C攪拌所得混合物6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，用H20猝滅反應(yīng)。用CH2Cl2萃取產(chǎn)物三次，依次用H20和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，Na2S04干燥并減壓濃縮以產(chǎn)生油狀物，通過柱(EtOAc/己烷)純化獲得1.61g(XVal)。LC-MS(ESI正離子模式)m/z261([M+H]+);NMR(400MHz,DMSOd6):58.82(d1H),8.12(d,1H),7.77(d,1H)，7.70(brs,1H),7.48(t,1H),7.18(dd，1H),5.86-5.98(m,1H),5.16-5.24(m,1H),5.09-5.13(m,1H)，4.13(t,2H),2.49-2.56(m,2H)。(3-硝基-苯基)-甲醇(XXIb)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>室溫下向(XXb)(5g,33,1mmol)的MeOH(25mL)溶液中加入NaBH4(1.25g,33.1mmol)，所得混合物攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用水猝滅。用CH2Cl2萃取產(chǎn)物三次，依次用H20和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，Na2S04干燥并減壓濃縮以產(chǎn)生(不經(jīng)純化)5g化合物(XXIb)。LC-MS(ESI正離子模式)w/z154([M+H]+);&NMR(CDC13)S8.27(s，1H),8.17(dd,1H)，7,73(dd1H)，7.57(t，1H),4.85(s,2H),2.07(s,1H)。l-烯丙基氧基甲基-3-硝基-苯(XXIIb)(XXIb)(XVIIb)室溫下向(XXIb)(5g,32.6mmol)和烯丙基溴化物(11.3ml,130.4mmol)的混合物中加入KOH(3.65g,65.2mmol)和TBAI(602mg,1.63mmol)，40'C將所得混合物攪拌過夜。冷卻反應(yīng)混合物，用1120猝滅。用CH2Cl2萃取產(chǎn)物三次，依次用H20和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，Na2S04干燥并減壓濃縮獲得油狀物，通過柱(EtOAc/己垸:9/l)純化獲得6.3g(XXIIb)。LC-MS(ESI正離子模式)m/z194([M+H]+);'HNMR(CDC13)58.27(s，1H),8.18(dd1H),7.73(dd,1H),7.57(t，1H)，6.01(m，1H)，5.38(m,1H，)，5.29(m,1H，),4.65(s,2H)，4.13(dt，2H)。3-烯丙基氧基甲基-苯基胺(XVIbl)(XXIIb)(XVIb1)室溫下向(XXIIb)(lOg,51.75mmol)的MeOH/CH2Cl2(l:l，150mL)溶液中加入SnCl2.2H20(46.7g,207mmol)，所得混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至O'C，用飽和Na2C03猝滅反應(yīng)。用CH2Cl2萃取產(chǎn)物三次，依次用H20和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，Na2S04干燥并減壓濃縮獲得油狀物，通過柱(EtOAc/己烷:5/l)純化獲得6.80g(XVIbl)，產(chǎn)率為80%。LC-MS(ESI正離子模式)m/z164([M+H]十)；HNMR(CDC13)57.17(t,1H),6.79(m,2H)，6.68(d,1H)，5.95-6.06(m，1H),5.33(m，1H)，5.29(m，1H),4.49(s,2H),4.06(m，2H),3.38(s，2H)。(3-烯丙基氧基甲基-苯基)-[4-(3-丁-3-烯氧基-苯基)-嘧徒-2-基-胺(XVIIbl)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>(XVa1)(XVIb1)(XVMb1)室溫下向正丁醇(15mL)中的(XVal)(100mg,0.38mmol)和(XVIbl)(93.9mg,0.57mmol)的混合物中加入1NHCl(l.OmL)，IO(TC攪拌所得混合物過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至0'C，用H2O猝滅反應(yīng)。產(chǎn)物用CH2Cl2萃取產(chǎn)物三次，依次用飽和的NaHC03和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，Na2S04干燥并減壓濃縮獲得油狀物，通過柱(EtOAc/己垸)純化獲得70mg(XV脂),產(chǎn)率為47%。^NMR(CDC13)58.38(d，1H),7.59-7.62(m，3H),7.58(d,1H)，7.41(s,1H),7.32(t,1H),7.26(t,1H),7.08(d,1H),6.96-6.98(m,2H)，5.80-5.94(m，2H)，5.25(m，1H),5.10-5.15(m,2H)，5.06(m，1H),4.48(s,2H)，4.04(t，2H),3.99(m,2H),2.50(m,2H)。大環(huán)實(shí)例l(化合物1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>室溫下向(XVIIb1)(20mg，0.05mmol)和TFA(14mg,0.125mmol)的CH2C12(200mL)脫氣溶液中加入格魯布斯第2代催化劑(7mg,0.005mmol)。所得混合物于5(TC攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻并減壓濃縮獲得油狀物，通過制備型HPLC純化獲得9mg(1)。254nm的HPLC純度95%;LC-MS(ESI正離子模式)m/z360([M+H]+);NMR(CDC13)511.75(s,1H),8.38(m,1H)，8.18(d,1H),7.92(m，1H),7.41-7.42(m,1H),7.30(t，1H),7.23(d,1H,CH),7.10-7.20(m,3H),5.61-5.73(m,2H,反=16.0Hz),4.51(s,2H),4.11(t，2H)，4.08(d，2H)，2.48(q,2H)。合成(XVIIIc)型化合物的代表性方法l-烯丙基氧基-3-硝基-苯(XXIIc)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>采用與化合物(XXIIb)所述相同的方法獲得化合物(XXIIc);LC-MS(ESI正離子模式)m/z180([M+H]+)。3-烯丙基氧基-苯基胺(XVIcl)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>采用與化合物(XVIbl)所述相同的方法獲得化合物(XVIcl);LC-MS(ESI正離子模式)m/z150([M+H]+)。(3-烯丙基氧基-苯基)-4-(3-丁-3-烯氧基-苯基)-嘧啶-2-基-胺(XVIIcl)采用與化合物(XVIIbl)所述相同的方法獲得化合物(XVIIcl);LC-MS(ESI正離子模式)w/z374([M+H]+)。大環(huán)實(shí)例2(化合物12)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>采用與化合物(1)所述相同的方法獲得化合物(12)，254nm的HPLC純度為99%;LC-MS(ESI正離子模式)w/z346([M+H]+);&NMR(CDC13)S11.30(s,IH),8.29(d,IH),8.21(t，IH),8.11(t,IH),7.57(d，IH)，7.48(t,IH)，7.32-7.35(m,2H),7.22-7.25(m，IH)，6.95(dd，IH)，6.82(dd，IH),6.02-6.08(m,IH,CH=，Js=11Hz),5-87-5.93(m,IH,CH=,J反=11Hz),4.78(d,2H)，4.29(t，2H)，2.63-2.68(m,2H)。合成(XVIIId)型化合物的代表性方法-甲醇(XIIIa2)采用與化合物(XIIIal)所述相同的方法獲得化合物(XIIIa2);LC-MS(ESI正離子模式)m/z221([M+H]+)。4-(3-烯丙基氧基甲基-苯基)-2-氯-嘧啶(XVa2)采用與化合物(XVal)所述相同的方法獲得化合物(XVa2);LC-MS(ESI正離子模式)m/z271([M+H]+)。2-(2-氯-乙氧基)-5-硝基-苯甲醛(XXId)室溫下向干燥DMF(15mL)中的(XXd)(l.Og,5.98mmol)和溴氯乙垸(996L，11.96mmol)的混合物中加入碳酸鉀(1.64g,11.96mmol)，60。C將所得混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物冷卻至(TC，用H20猝滅反應(yīng)。產(chǎn)物用CH2Cl2萃取三次，依次用1120和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，Na2S04干燥并減壓濃縮獲得1.29g黃色固體(XXId)，產(chǎn)率為94%。LC-MS(ESI正離子模式)m/z229([M+H]+);&NMR(CDC13)510.56(s,1H),8.78(d，1H),8.50(dd,1H),7.15(d，1H)，4.54(t,2H)，3.99(t,2H)。+)。2-烯丙基氧基甲基-l-(2-氯-乙氧基)-4-硝基-苯(XXIIId)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>采用與化合物(XXIIb)所述相同的方法獲得化合物(XXIIId);LC-MS(ESI正離子模式)m/z272([M+H]+)。l-2-(2-烯丙基氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-乙基-吡咯垸(XXIVd)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>向(XXIIId)(lg，3.68mmol)的DMA(IOmL)溶液中加入吡咯烷(0.61mL,7.36mmol)，6(TC將所得混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水猝滅。產(chǎn)物用CH2Cl2萃取三次，依次用1120和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，Na2S04干燥并減壓濃縮獲得(不經(jīng)純化)750mg化合物(XXIVd)，其產(chǎn)率為70%。LC-MS(ESI正離子模式)m々307([M+H]+)。3-烯丙基氧基甲基-4-(2-吡咯垸-l-基-乙氧基)-苯基胺(XVIb2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>采用與化合物(XVIb)所述相同的方法程序獲得化合物(XVIb2);LC-MS(ESI正離子模式)m/z277([M+H]+)。4-(3-烯丙基氧基甲基-苯基)-嘧啶-2-基l-[3-烯丙基氧基甲基-4-(2-吡咯垸-l-基-乙氧基)-苯基-胺(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>采用與化合物(XVIIbl)所述相同的方法獲得化合物(XVIIdl);LC-MS(ESI正離子模式)m/z501。大環(huán)實(shí)例3(化合物13)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>采用與化合物(1)所述相同的方法獲得化合物(13)，254nm的HPLC純度為99%;LC-MS(ESI正離子模式)m/z473([M+H]+);NMR(MeOD-d4)S8.79(d,1H),8.46(d,1H),8.34-8.31(m,1H)，7.98-7.96(m,1H),7.62-7.49(m，2H),7.35(d,1H),7.15-7.10(m，1H),7.07-7.02(m,1H),5.98-5.75(m,2H,2x=CH),4.67(s,2H),4.67(s，2H),4.39-4.36(m，2H),4.17(d,2H)，4.08(d，2H),3.88-3.82(m,2H),3.70(t，2H)，2.23-2,21(m，2H),2.10-2.07(m,2H)。大環(huán)實(shí)例4(化合物53)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>0°C向(13)(0.02g)的CH2C12(2mL)二噁垸混合物(lmL)溶液中加入5摩爾。/。Pd(0Ac)2。接著緩慢加入新鮮制備的CH2N2的醚溶液。所得混合物于(TC攪拌3小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物減壓濃縮獲得油狀物，通過制備型HPLC純化獲得0.005g(53)。(CDC13)S8.78(brs,1H),8,63(brs,1H),8.42(d,1H),7.79(d，1H),7.50(d，1H)，7.42(t，1H)，7.18(d，1H)，6.83(m,2H),5.12(d,1H)4.87(d，1H),4.72(d,1H),4.61(d，1H),4.14-4.19(m,2H),4.03-4.07(m,2H),2.99(t，2H),2.81-2.86(m,1H),2.74(brs,4H),2.66-2.71(m，1H),1.81-1.86(m,4H)，1.04-1.15(m,2H),0.28-0.33(m,1H),0.15-0.20(m,1H)。合成(XVIIIe)型化合物的代表性方法5-(2-氯-嘧啶-4-基)-噻吩-2-甲醛(XIIIel)(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>向1,4-二噁烷溶液中加入2,4-二氯嘧啶，將該反應(yīng)(體系)抽真空并用N2吹掃。接著加入dppf催化劑([l,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II))，再次將該體系抽真空并用N2吹掃。然后依次加入(XIIel)和飽和的碳酸氫鹽溶液，85'C在N2氣氛中將該溶液攪拌1小時(shí)。將溶液冷卻，經(jīng)硅藻土過濾并用DCM洗滌三次。以水萃取DCM層。以DCM萃取水層并用Na2S04干燥所有DCM層，真空除去(溶劑)。粗產(chǎn)物通過用己烷配制的40%乙酸乙酯洗脫的快速層析純化以產(chǎn)生淺黃色固體(XIIIel)(50。/c))。LC-MS(ESI正離子模式)m/z225([M+H]+);&NMR(CDC13)S10.64(s,1H),8.68(d,1H),7.66(m,2H)，7.57(d,1H)。+);NMR(CDC13)58.62(d,1H)，7.55Cm,2H)，7.25(d,1H)，4.83(s，2H),4.68(bs，1H)。4-(5-烯丙基氧基甲基-噻吩-2-基)-2-氯-嘧啶(XVel)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>(XIIIe2)(XVe1)采用與化合物(XXIIb)所述相同的方法獲得化合物(XVel)，其產(chǎn)率為80%。LC-MS(ESI正離子模式)附/z267([M+H〗+)。+);力NMR(MeOD-d4):58.66(d，1H),8.32(d，1H)，7.81(d,1H),7.27(d，1H),7.12(dd,1H),7.07-7.02(m，2H),6.08(dt，1H，CH，J=4.4Hz,J反=15.6Hz),5.98(dt,1HCH,J=4.6Hz,J反=15.6Hz),4.61(s,2H),4.38(t,2H),4.18(d，4H),3.81(brs，2H),3.69(t,2H)，3.37-3.35(m,2H),2.22-2.08(m,6H)。合成(XVIIIf)型化合物的代表性方法5-(2-氯-嘧啶-4-基)-呋喃-2-甲醛(XIIIfl)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>采用與化合物(XIIIel)所述相同的方法獲得化合物(XIIIf1);LC-MS(ESI正離子模式)w/z209([M+H]+)。+)。4-(5-烯丙基氧基甲基-呋喃-2-基)-2-氯-嘧啶(XVfl)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>采用與化合物(XXIIb)所述相同的方法獲得化合物(XVfl);LC-MS(ESI正離子模式)m/z251([M+H]+)。4-(5-烯丙基氧基甲基-呋喃-2-基)-嘧啶-2-基-[3-烯丙基氧基甲基-4-(2-吡咯垸-i-基乙氧基)-苯基-胺(xvim)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>采用與化合物(XVIIbl)所述相同的方法獲得化合物(XVIIfl);(ESI正離子模式)m/z491。大環(huán)實(shí)例6(化合物38)/<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>采用與化合物(1)所述相同的方法獲得化合物(38)，254nm的HPLC純度為99%;LC-MS(ESI正離子模式)w/z463([M+H]+);!HNMR(MeOD-d4)S8.90(d,1H),8.33(d,1H),7.37(d,1H),7.17(d，1H),7.14-7.11(m,1H)，7.04(d,1H),6.67(d，1H)，6.04(dt,1H,CH,J=5.2Hz,J反=15.8Hz),5.96(dt,1H,CH，J=5.0Hz，J反=15.8Hz),4.65(s,2H),4.62(s,2H),4.37(t，2H),4.14(d2H),4.09(d,2H)，3.81(brs，2H),3.66(t，2H),3.33(s，2H),2.21-1.98(m4H)。合成(XVIIIgl)型化合物的代表性方法4-(2-氯-嘧啶-4-基)-噻吩-2-甲醛(XIIIgl)(Xllg1)(Xlllg1)采用與化合物(XIIIel)所述相同的方法獲得化合物(XIIIgl);LC-MS(ESI正離子模式)m/z225([M+H]+)。+)。4-(5-烯丙基氧基甲基-噻吩-3-基)-2-氯-嘧啶(XVgl)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>采用與化合物(XXIIb)所述相同的方法獲得化合物(XVgl);LC-MS(ESI正離子模式)m/z267([M+H]+)。-[4-(5-烯丙基氧基甲基-噻吩-3-基)-嘧啶-2-基卜胺(XVIIgl)正丁醇1DOC(XVIb2)(XVIIg"采用與化合物(XVIIbl)所述相同的方法獲得化合物(XVIIgl);LC-MS(ESI正離子模式)m/z507。大環(huán)實(shí)例7(化合物52)V<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>、格魯布斯催化劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>(S2)-a、NT采用與化合物(1)所述相同的方法獲得化合物(52)，254nm的HPLC純度為99%;LC-MS(ESI正離子模式)m/z479([M+H]+);&NMR(MeOD-d4):59.03(d，1H),8.86(d,1H),8.81(d，1H)，8.26(s，1H),7.81(d,1H)，7.59(dd,1H),7.56-7.51(m,1H),6.38(dt,1H,CH，J=5.7Hz，J反=15.7Hz),6.31(dt,1H，CH,J=5.4Hz,Js=15.7Hz),5.24(s,2H),5.14(s,2H)，4.86(t,2H),4.65(d,2H)，4.54(d,2H),4.29(brs,2H),4.18(t,2H),3.84-3.83(m,2H),2.80-2.48(m,4H)。合成(XVIIIhl)型化合物的代表性方法4-(2-氯-嘧啶-4-基)-呋喃-2-甲醛(XIIIhl)(Xllh1)(Xlllh1)采用與化合物(XIIIel)所述相同的方法獲得化合物(XIIIhl);LC-MS(ESI正離子模式)m/z209([M+H]+)。-甲醇(XIIIh2)(Xlllh1)(Xlllh2)采用與化合物(XXIb)所述相同的方法獲得化合物(XIIIh2);LC-MS(ESI正離子模式)m/z211([M+H]+)。4-(5-烯丙基氧基甲基-呋喃-3-基)-2-氯-嘧啶(XVhl)(Xlllh2)(XVM)采用與化合物(XXIIb)所述相同的方法獲得化合物(XVhl);LC-MS(ESI正離子模式)m/z251([M+H]+)。+);&NMR(MeOD-d4):58.56(d,1H),8.38(d，1H),8.29(brs,1H),7.17(d，1H),7.11-7.06(m，2H)，7.03-7.01(m,1H)，5.99(dt，1H,CH,J=6.0Hz，Js=15.6Hz),5.84(dt，1H，CH,J=5.8Hz,J反=15.6Hz)，4.66(s,2H2),4.57(s，2H),4.37(t,2H),4.18(d，2H)，4.09(d,2H),3.79(brs,2H),3.69(t,2H)，3.35-3,34(m，2H),2.21-2.07(m,4H)。表1概述的化合物按照以上概述的方法合成。<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table>如前所述，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，這些化合物為式(in)所示化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>式(III)按照與上述方法的相似方法，通過適當(dāng)改變起始材料，還可制備表2所列的化合物。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table>A在各所列tJB化合物中，雙鍵周圍的幾何構(gòu)型為順式或反式bR"和R"之位置可視相關(guān)起始材料中對(duì)應(yīng)取代基的位置而不同在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，這些化合物為式(IV)所示化合物式(IV)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>按照上述方法的相似方法，通過適當(dāng)改變起始材料還可制備表3所列的化合物。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table>A在各所列出化合物中，雙鍵周圍的幾何構(gòu)型可為順式或反式bR10和R11的位置可視相關(guān)起始材料中對(duì)應(yīng)取代基的位置而不同在本發(fā)明另一實(shí)施方式中，這些化合物為式(V)所示的化合物式(v)按照上述方法的相似方法，通過適當(dāng)改變起始材料，還可制備表4所列的化合物。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table>在各所列出化合物中，雙鍵周圍的幾何構(gòu)型可為順式或反式的位置可視相關(guān)起始材料中對(duì)應(yīng)取代基的位置而不同在本發(fā)明另一實(shí)施方式中，這些化合物為式(VI)所示的化合物X1按照上述方法的相似方法，列化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage128</formula>按照上述方法的相似方法，通過適當(dāng)改變起始材料，還可制備表5所列化合物表5<table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>A在各所列出化合物中，雙鍵周圍的幾何構(gòu)型可為順式或反式BR10和R11的位置可視相關(guān)起始材料中對(duì)應(yīng)取代基的位置而不同在本發(fā)明另一實(shí)施方式中，這些化合物為式(VII)所示化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>按照上述方法的相似方法，通過適當(dāng)改變起始材料，還可制備表6所列化合物。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table>'在各所列出化合物中，雙鍵周圍的幾何構(gòu)型可為順式或反式r^和r11的位置可視相關(guān)起始材料中對(duì)應(yīng)取代基的位置而不同生物學(xué)測試l.體外激酶活性試驗(yàn)重組酶(CDK2/細(xì)胞周期蛋白A、FLT3、JAK2和JAK2V617F)自英杰公司(Invitrogen)(分別為目錄號(hào)PV3267、3182、4210和4347)購得。所有試驗(yàn)在384孔白色微量滴定板中使用新澤西州東盧瑟福的開姆布萊克斯公司(Cambrex，EastRutherford,NewJersey)的PKLight試驗(yàn)系統(tǒng)進(jìn)行。此試驗(yàn)平臺(tái)基本上是采用熒光素酶偶聯(lián)反應(yīng)檢測反應(yīng)中ATP的亮度試驗(yàn)。對(duì)于CDK2/細(xì)胞周期蛋白A試驗(yàn)，反應(yīng)混合物由25試驗(yàn)緩沖液(50mMHepespH7.5、10mMMgCl2、5mMMnCl2、5mMBGP、1mMDTT、0.1mM原釩酸鈉)中的以下組份組成1.4)ag/mLCDK2/細(xì)胞周期蛋白A復(fù)合物、0.5|uMRbING底物(英杰公司，目錄號(hào)PV2939)和0.5ATP。從10開始作4倍連續(xù)稀釋制備8個(gè)濃度的化合物進(jìn)行測試。將反應(yīng)(體系)于室溫培育2小時(shí)。添加13^LPKLightATP檢測試劑，將反應(yīng)(體系)培育IO分鐘。用多標(biāo)記物平板讀數(shù)器(Victor2V1420，帕金埃爾默公司(Perkin-Elmer))檢測光信號(hào)。除了試劑不同，其它激酶試驗(yàn)是相同的。對(duì)于FLT3試驗(yàn)，反應(yīng)(體系)含有2.0嗎/mLFLT3酶、5,聚(Glu、Tyr)底物(西格瑪公司(Sigma)，目錄號(hào)P0275)和4(iMATP。對(duì)于JAK2試驗(yàn)，反應(yīng)(體系)含有0.6pg/mLJAK2酶、2,聚(Glu、Ala、Tyr)底物(西格瑪公司，目錄號(hào)P3899)和0.2岸ATP。對(duì)于JAK2V617F突變體試驗(yàn)，反應(yīng)(體系)含有8.0叫/mLJAK2突變體酶、2pM聚(Glu、Ala、Tyr)底物(西格瑪公司，目錄號(hào)P3899)和0.2|_iMATP。分析軟件Prism4.0(格拉夫帕德軟件私人有限公司(GraphPadSoftwarePteLtd))用于產(chǎn)生這些數(shù)據(jù)的ICso值。ICso定義為抑制50%激酶酶活性所需的化合物濃度。IC5o數(shù)據(jù)示于下表7中。表7-體外激酶活性試驗(yàn)ICm數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table>NT二未經(jīng)測試IC50S1,+++1|iM<IC5{^5++IC50>5+該等研究所用的細(xì)胞系總結(jié)于下表8中:表8:所用的人類細(xì)胞系的特征<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>3.測定G^值的細(xì)胞增殖試驗(yàn)通過以下試驗(yàn)證明本發(fā)明的生物學(xué)功效。人類癌細(xì)胞系HL60(急性髓細(xì)胞性白血病細(xì)胞系)、Colo205(結(jié)腸腺癌細(xì)胞系)、HEL92丄7(紅白血病細(xì)胞系)和MV4-11(急性髓細(xì)胞性白血病細(xì)胞系)自ATCC獲得。根據(jù)ATCC工作說明書將其培養(yǎng)于培養(yǎng)基中。于將Cok)205細(xì)胞以每孔5000個(gè)細(xì)胞的密度接種于96孔板中。將HEL92.1.7和MV4-11細(xì)胞以每孔6000個(gè)細(xì)胞的密度接種于96孔板中，而將HL60細(xì)胞以每孔8000個(gè)細(xì)胞的密度接種于96孔板中。37°C、5%C02將這些平板培育24小時(shí)。用各濃度的化合物處理細(xì)胞96小時(shí)。接著采用威斯康星州麥迪遜市普羅麥加公司(Promega，MadisonWisconsin)的細(xì)胞滴度96水性單分辨率細(xì)胞增殖試驗(yàn)(Celltiter96AqueousOneSolutionCellProliferationAssay)監(jiān)控細(xì)胞生長。采用XL-擬合(ID商業(yè)解答公司(IDBusinessSolution),艾莫利維爾(Emeryville)，加利福尼亞州)繪制劑量反應(yīng)曲線以確定化合物的GIso值。GIso定義為抑制50%細(xì)胞生長所需的化合物濃度。如下表9所示，本發(fā)明化合物抑制細(xì)胞增殖。這些數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明化合物對(duì)于抑制腫瘤細(xì)胞生長有活性。表9-細(xì)胞增殖試驗(yàn)GI^數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table>NT二未經(jīng)測試GI50S1jiM+++1|iM<GI5(^5|iM++GI50>5|iM+體內(nèi)抗贅生物(或抗腫瘤)功效:然后可采用體內(nèi)動(dòng)物異種移植研究來測定本發(fā)明化合物的功效。動(dòng)物異種移植模型是最常用的體內(nèi)癌癥模型之一。在這些研究中，12-14周齡的雌性無胸腺裸小鼠(哈蘭公司(Harlan))的肋部皮下植入Matrigel(BD生物科學(xué)公司(BDBiosciences),1:1的比率)配制的5><106個(gè)細(xì)胞的MV4-11人類雙表型B骨髓單核細(xì)胞性白血病細(xì)胞。當(dāng)腫瘤達(dá)到100mmS尺寸時(shí)，將異種移植裸小鼠成雙配對(duì)為各種治療組。將所選激酶抑制劑溶解于適當(dāng)載體中，每天經(jīng)腹膜內(nèi)或口服給予異種移植裸小鼠，共計(jì)21天。給藥體積為每公克體重0.01毫升。注射后隔天或每周兩次利用下式計(jì)算腫瘤體積體積(mm"Kw、1)/2，其中w-以mm為單位的MV4-11腫瘤寬度，—以mm為單位的MV4-ll腫瘤長度。與僅以載體治療的對(duì)照相比，測試的本發(fā)明化合物顯示能顯著降低腫瘤體積。因此結(jié)果表明本發(fā)明化合物能有效治療諸如癌癥等增生性疾病。本發(fā)明所描述的具體實(shí)施方式的細(xì)節(jié)不應(yīng)理解為限制性的。在不脫離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范疇的條件下可作出各種等價(jià)方案和改進(jìn)，應(yīng)該知道這些等效實(shí)施方式是本發(fā)明的一部分。權(quán)利要求1.式(I)所示的化合物式(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物或前藥，式中R1和R2各自獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的組H、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、鹵代烯基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、環(huán)烷基雜烷基、雜環(huán)烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、芐氧基、雜芳基氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基、芳基氨基、磺酰基氨基、亞磺酰基氨基、-COOH、-COR3、-COOR3、-CONHR3、-NHCOR3、-NHCOOR3、-NHCONHR3、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺?；?、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、芳基磺酰基、芳基亞磺?；?、氨基磺?；?、-SR3、R4S(O)R6-、R4S(O)2R6-、R4C(O)N(R5)R6-、R4SO2N(R5)R6-、R4N(R5)C(O)R6-、R4N(R5)SO2R6-、R4N(R5)C(O)N(R5)R6-和?；?，其中各基團(tuán)可被任選取代；R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的組H、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和酰基，其中各基團(tuán)可被任選取代；R6各自獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的組鍵、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和酰基，其中各基團(tuán)可被任選取代；Z2選自由以下基團(tuán)組成的組鍵、O、S、-N(R7)-、-N(R7)C1-2烷基-和-C1-2烷基N(R7)-；R7各自獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的組H、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和?；渲懈骰鶊F(tuán)可被任選取代；Ar1和Ar2獨(dú)立地選自由芳基和雜芳基組成的組，其中各基團(tuán)可被任選取代；L為下式所示的基團(tuán)-X1-Y-X2-，式中X1與Ar1相連，X2與Ar2相連，其中X1、X2和Y的選擇使得L基團(tuán)在正鏈中具有5與15個(gè)之間的原子，X1和X2各自獨(dú)立地為在正鏈中含有至少一個(gè)氧原子的雜烷基，Y為式-CRa＝CRb-所示的基團(tuán)或任選取代的環(huán)烷基，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的組H、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基和?；?，其中各基團(tuán)可被任選取代，或Ra和Rb可結(jié)合，從而使得當(dāng)與和它們相連的碳原子結(jié)合時(shí)形成環(huán)烯基或環(huán)雜烯基。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，zz選自鍵、-N(R、和-S-。3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，zz是-n(R7)-。4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，zZ為-N(H)-。5.如權(quán)利要求l-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，A—選自其中V1、V2、V和VA各自獨(dú)立地選自由N及C(R")組成的組;W選自由O、S和N(R")組成的組；W1及\^2各自獨(dú)立地選自由N及C(R^組成的組；其中各R"獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的組H、鹵素、垸基、烯基、炔基、鹵代垸基、鹵代烯基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)垸基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、環(huán)垸基雜烷基、雜環(huán)垸基雜烷基、雜芳基雜垸基、芳基雜浣基、羥基、羥基烷基、垸氧基、烷氧基烷基、垸氧基芳基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)垸基氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、芐氧基、雜芳基氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、?；被⒎蓟被?、磺酰基氨基、亞磺酰基氨基、-COOH、隱COR3、-COOR3、-CONHR3、-NHCOR3、-NHCOOR3、-NHCONHR3、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、垸基亞磺?；⒎蓟酋；⒎蓟鶃喕酋；?、氨基磺酰基、-SR3、R4S(0)R6-、R4S(0)2R6-、R4C(0)N(R5)R6-、R4S02N(R5)R6-、R4N(R5)C(0)R6-、R4N(R5)S02R6-、R4N(R5)C(0)N(R5)R6-和?；渲懈骰鶊F(tuán)可被任選取代；其中R3、R4、115及116如權(quán)利要求1所述。6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，A一選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中V1、V2、V3、V4、W、W^口W2如權(quán)利要求5所述，R3、R4、R5和W如權(quán)利要求l所述。7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，A一選自式中，R"如權(quán)利要求5所述，k是選自以下的整數(shù)0、1、2、3和4;n是選自以下的整數(shù)0、1、2和3;和q是選自以下的整數(shù)0、l和2。8.如權(quán)利要求l-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，A^選自式中，R^如權(quán)利要求5所述。9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，A—選自.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式中V5、V6、V和VS獨(dú)立選自由N和C(RH)組成的組；其中各R"獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的組H、鹵素、垸基、烯基、炔基、鹵代垸基、鹵代烯基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)垸基垸基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、環(huán)垸基雜垸基、雜環(huán)烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、垸氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、芐氧基、雜芳基氧基、氨基、烷基氨基、氨基垸基、?；被?、芳基氨基、磺?；被喕酋；被?、-COOH、-COR3、國COOR3、-CONHR3、畫NHCOR3、-NHCOOR3、-NHCONHR3、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺?；?、垸基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、芳基磺酰基、芳基亞磺?；被酋；?、-SR3、R4S(0)R6-、R4S(0)2R6-、R4C(0)N(R5)R6-、R4S02N(R5)R6-、R4N(R5)C(0)R6-、R4N(R5)S02R6-、R4N(R5)C(0)N(R5)R6-和酰基，其中各基團(tuán)可被任選取代。10.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，A—選自其中RH如權(quán)利要求9所述，O為選自以下的整數(shù)0-4;和P為選自以下的整數(shù)0-3。11.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，A—選自:其中各RU如權(quán)利要求9所述。12.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，所述化合物如下式所示或是它們的藥學(xué)上可接受的鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式中R1、R2、R10、R11、k、X1、X2、Y、q和o如上所述。13.<image>imageseeoriginaldocumentpage8</image>14.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，X'選自:(a)-0<:1-5烷基-，(b)-d-s烷基O-，和(c)《1.5烷基0(:1.5烷基。15.如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，Xi選自:(a)-OCH2-，(b)-CH20-，(c)-OCH2CH2-，(d)-CH2CH20-，(e)-CH2OCH2-，和(f)-CH2CH2OCH2-。16.如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，乂2選自:(a)-0<:1.5垸基-，(b)-Cw垸基O-，和(c)-C"5烷基OC"5焼基。17.如權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，乂2選自:(a)-OCH2-，(b)-CH20-，(c)-OCH2CH2-，(d)-CH2CH20-，(e)-CH2OCH2-，和(f)-CH2CH2OCH2-。18.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自k(R1、0)ak(R1、°)^a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R1、R2、R10、R11、k、Y、q和o如上所定義，或其藥學(xué)上可接受的鹽。19.如權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，W是H。20.如權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，ie選自H和烷基。21.如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，W是H。22.如權(quán)利要求5-21中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R^選自H、鹵素、氨基、烷基、鹵代烷基、鹵代烯基、雜環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)垸基烷基、芳基垸基、雜芳基垸基、環(huán)烷基雜烷基、雜環(huán)烷基雜烷基、雜芳基雜垸基、芳基雜垸基、羥基、羥基垸基、垸氧基和垸氧基垸基，其中各基團(tuán)可被任選取代。23.如權(quán)利要求5-22中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R"選自H、羥基、甲氧基、氟、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基和2-嗎啉基-乙氧基，其中各基團(tuán)可被任選取代。24.如權(quán)利要求9-23中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，RU各自獨(dú)立地選自H、垸氧基、雜烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基雜烷基、雜芳基雜烷基和芳基磺?；趸渲懈骰鶊F(tuán)可被任選取代。25.如權(quán)利要求9-24中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R"各自獨(dú)立地選自26.如權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，Y選自:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>27.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，Y是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>28.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，Y是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>29.如權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，Y是環(huán)丙基。30.如權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，任選的取代基選自鹵素、=0、=S、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、鹵代垸基、鹵代烯基、鹵代炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)垸基、雜環(huán)烯基、芳基、雜芳基、羥基、羥基垸基、垸氧基、烷氧基烷基、垸氧基芳基、垸氧基雜芳基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烯基氧基、雜環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烯基氧基、芳氧基、雜芳基氧基、芳基垸基、雜芳基烷基、芳基烷氧基、-氨基、垸基氨基、?；被?、氨基烷基、芳基氨基、磺?；?、烷基磺?；⒎蓟酋；被酋；被?、垸氧基垸基、-COOH、-COR5、-C(O)OR5、-SH、-SR5、-0尺6和?；?。31.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。32.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。33.—種抑制一種或多種蛋白激酶的方法，所述方法包括使所述一種或多種蛋白激酶和/或它們的輔因子與有效量的權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)所述的化合物接觸。34.如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述一種或多種蛋白激酶是細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶。35.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶是I組CMCG激酶。36.如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，所述I組CMCG激酶選自CDC2Hs、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK9、PCTAIRE1、PCTAIRE2、PCTAIRE3、CAK/M015、Dm2、Dm2c、Ddcdc2、DdPRK、LmmCRKl、PfC2R、EhC2R、CfCdc2R、cdc2+、CDC28、PH085、KI簡、FpCdc2、MsCdc2B和OsC2R或它們的功能等效物。37.如權(quán)利要求35或36所述的方法，其特征在于，所述I組CMCG激酶是CDK2或其功能等效物。38.如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述一種或多種蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。39.如權(quán)利要求38所述的方法，其特征在于，所述蛋白酪氨酸激酶是VII組蛋白酪氨酸激酶。40.如權(quán)利要求39所述的方法，其特征在于，所述VII組蛋白酪氨酸激酶選自TYK2、JAK1、JAK2和HOP或它們的功能等效物。41.如權(quán)利要求39或40所述的方法，其特征在于，所述VII組蛋白酪氨酸激酶是JAK2或其功能等效物。42.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述JAK2在617位包含V至F的突變。43.如權(quán)利要求38所述的方法，其特征在于，所述蛋白酪氨酸激酶是XIV組蛋白酪氨酸激酶。44.如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，所述XIV組蛋白酪氨酸激酶選自PDGFR-b、PDGFR-a、CSF1R、c-kit、Flk2、FLT1、FLT2、FLT3和FLT4或它們的功能等效物。45.如權(quán)利要求43或44所述的方法，其特征在于，所述XIV組蛋白酪氨酸激酶是FLT3或其功能等效物。46.如權(quán)利要求45所述的方法，其特征在于，所述FLT3包含內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)。47.如權(quán)利要求46所述的方法，其特征在于，所述內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)是592-601位的氨基酸VDFREYEYDH重復(fù)。48.如權(quán)利要求33-47中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，使所述一種或多種蛋白激酶與所述化合物接觸包括將所述化合物給予含有所述一種或多種蛋白激酶的哺乳動(dòng)物。49.如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述一種或多種蛋白激酶包括選自以下的至少兩種激酶CDK2、FLT3和JAK2或它們的功能等效物。50.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征在于，所述一種或多種蛋白激酶包括CDK2、FLT3和JAK2的所有三種或它們的功能等效物。51.權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)所述的化合物在抑制一種或多種蛋白激酶中的應(yīng)用。52.如權(quán)利要求51所述的應(yīng)用，其特征在于，所述一種或多種蛋白激酶是細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶。53.如權(quán)利要求52所述的應(yīng)用，其特征在于，所述細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶是I組CMCG激酶。54.如權(quán)利要求53所述的應(yīng)用，其特征在于，所述I組CMCG激酶選自CDC2Hs、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK9、PCTAIRE1、PCTAIRE2、PCTAIRE3、CAK/M015、Dm2、Dm2c、Ddcdc2、DdPRK、LmmCRKl、PfC2R、EhC2R、CfCdc2R、cdc2+、CDC28、PH085、KI固、FpCdc2、MsCdc2B和OsC2R或它們的功能等效物。55.如權(quán)利要求53或54所述的應(yīng)用，其特征在于，所述I組CMCG激酶是CDK2。56.如權(quán)利要求51所述的應(yīng)用，其特征在于，所述一種或多種蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。57.如權(quán)利要求56所述的應(yīng)用，其特征在于，所述蛋白酪氨酸激酶是VII組蛋白酪氨酸激酶。58.如權(quán)利要求57所述的應(yīng)用，其特征在于，所述VII組蛋白酪氨酸激酶選自TYK2、JAK1、JAK2和HOP或它們的功能等效物。59.如權(quán)利要求57或58所述的應(yīng)用，其特征在于，所述VII組蛋白酪氨酸激酶是JAK2或其功能等效物。60.如權(quán)利要求59所述的應(yīng)用，其特征在于，所述JAK2在617位包含V至F的突變。61.如權(quán)利要求56所述的應(yīng)用，其特征在于，所述蛋白酪氨酸激酶是XIV組蛋白酪氨酸激酶。62.如權(quán)利要求61所述的應(yīng)用，其特征在于，所述XIV組蛋白酪氨酸激酶選自PDGFR隱b、PDGFR-a、CSF1R、c匿kit、Flk2、FLT1、FLT2、FLT3和FLT4或它們的功能等效物。63.如權(quán)利要求62所述的應(yīng)用，其特征在于，所述XIV組蛋白酪氨酸激酶是FLT3或其功能等效物。64.如權(quán)利要求63所述的應(yīng)用，其特征在于，所述FLT3包含內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)。65.如權(quán)利要求64所述的應(yīng)用，其特征在于，所述內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)是592-601位的氨基酸VDFREYEYDH重復(fù)。66.如權(quán)利要求51所述的應(yīng)用，其特征在于，所述一種或多種蛋白激酶包括選自以下的至少兩種激酶CDK2、FLT3和JAK2或它們的功能等效物。67.如權(quán)利要求66所述的應(yīng)用，其特征在于，所述一種或多種蛋白激酶包括CDK2、FLT3和JAK2的所有三種或它們的功能等效物。68.—種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物疾病的方法，其中抑制一種或多種蛋白激酶和/或其輔因子防止、抑制或改善了所述疾病的病狀或癥狀，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)所述的化合物。69.如權(quán)利要求68所述的方法，其特征在于，所述一種或多種蛋白激酶是細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶。70.如權(quán)利要求69所述的方法，其特征在于，所述細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶是I組CMCG激酶。71.如權(quán)利要求70所述的方法，其特征在于，所述I組CMCG激酶選自CDC2Hs、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK9、PCTAIRE1、PCTAIRE2、PCTAIRE3、CAK/M015、Dm2、Dm2c、Ddcdc2、DdPRK、LmmCRKl、PfC2R、EhC2R、CfCdc2R、cdc2+、CDC28、PH085、KI簡、FpCdc2、MsCdc2B和OsC2R或它們的功能等效物。72.如權(quán)利要求70或71所述的方法，其特征在于，所述I組CMCG激酶是CDK2或其功能等效物。73.權(quán)利要求69-72中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述疾病選自前列腺癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、乳腺惡性腫瘤、結(jié)腸惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜增生、骨肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺惡性腫瘤、髓細(xì)胞性白血病、子宮頸癌、纖維瘤、結(jié)腸腺癌、T細(xì)胞白血病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠瘤、淋巴瘤、卵巢癌、再狹窄、星形細(xì)胞瘤、膀胱腫瘤、肌肉骨骼腫瘤和阿爾茨海默病。74.如權(quán)利要求68所述的方法，其特征在于，所述一種或多種蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。75.如權(quán)利要求74所述的方法，其特征在于，所述蛋白酪氨酸激酶是VII組蛋白酪氨酸激酶。76.如權(quán)利要求75所述的方法，其特征在于，所述VII組蛋白酪氨酸激酶選自TYK2、JAK1、JAK2和HOP或它們的功能等效物。77.如權(quán)利要求76所述的方法，其特征在于，所述VII組蛋白酪氨酸激酶是JAK2或其功能等效物。78.如權(quán)利要求77所述的方法，其特征在于，所述JAK2在617位包含V至F的突變。79.如權(quán)利要求74-78中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述疾病選自骨髓增生性疾病(慢性特發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多、特發(fā)性血小板增多癥、慢性髓細(xì)胞性白血病)、骨髓化生、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成紅細(xì)胞性白血病、霍奇金病、B細(xì)胞淋巴瘤、急性T細(xì)胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨髓異常增生綜合征、瘢痕瘤、充血性心力衰竭、局部缺血、血栓、心臟肥大、肺動(dòng)脈高壓和視網(wǎng)膜退化。80.如權(quán)利要求74所述的方法，其特征在于，所述蛋白酪氨酸激酶是XIV組蛋白酪氨酸激酶。81.如權(quán)利要求80所述的方法，其特征在于，所述XIV組蛋白酪氨酸激酶選自PDGFR-b、PDGFR-a、CSF1R、c國kit、Flk2、FLT1、FLT2、FLT3和FLT4或它們的功能等效物。82.如權(quán)利要求81所述的方法，其特征在于，所述XIV組蛋白酪氨酸激酶是FLT3或其功能等效物。83.如權(quán)利要求82所述的方法，其特征在于，所述FLT3包含內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)。84.如權(quán)利要求83所述的方法，其特征在于，所述內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)是592-601位的氨基酸VDFREYEYDH重復(fù)。85.如權(quán)利要求80-84中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述疾病選自急性髓細(xì)胞性白血病、急性前髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓異常增生綜合征、白細(xì)胞增多、青少年骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性B細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、急性T細(xì)胞白血病、骨髓增生性疾病和慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病。86.如權(quán)利要求68所述的方法，其特征在于，所述一種或多種蛋白激酶包括選自以下的至少兩種激酶CDK2、FLT3和JAK2或它們的功能等效物。87.如權(quán)利要求86所述的方法，其特征在于，所述一種或多種蛋白激酶包括CDK2、FLT3和JAK2的所有三種或它們的功能等效物。88.如權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物疾病的藥物中的應(yīng)用，其中抑制一種或多種蛋白激酶能防止、抑制或改善所述疾病的病狀或癥狀。89.如權(quán)利要求88所述的應(yīng)用，其特征在于，所述一種或多種蛋白激酶是細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶。90.如權(quán)利要求89所述的應(yīng)用，其特征在于，所述細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶是I組CMCG激酶。91.如權(quán)利要求90所述的應(yīng)用，其特征在于，所述I組CMCG激酶選自CDC2Hs、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK9、PCTAIRE1、PCTAIRE2、PCTAIRE3、CAK/M015、Dm2、Dm2c、Ddcdc2、DdPRK、LmmCRKl、PfC2R、EhC2R、CfCdc2R、cdc2+、CDC28、PH085、KI腦、FpCdc2、MsCdc2B和OsC2R或它們的功能等效物。92.如權(quán)利要求90或91所述的應(yīng)用，其特征在于，所述I組CMCG激酶是CDK2或其功能等效物。93.權(quán)利要求89-92中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病選自前列腺癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、乳腺惡性腫瘤、結(jié)腸惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜增生、骨肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺惡性腫瘤、髓細(xì)胞性白血病、子宮頸癌、纖維瘤、結(jié)腸腺癌、T細(xì)胞白血病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠瘤、淋巴瘤、卵巢癌、再狹窄、星形細(xì)胞瘤、膀胱腫瘤、肌肉骨骼腫瘤和阿爾茨海默病。94.如權(quán)利要求88所述的應(yīng)用，其特征在于，所述一種或多種蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。95.如權(quán)利要求94所述的應(yīng)用，其特征在于，所述蛋白酪氨酸激酶是VII組蛋白酪氨酸激酶。96.如權(quán)利要求95所述的應(yīng)用，其特征在于，所述VII組蛋白酪氨酸激酶選自TYK2、JAK1、JAK2和HOP或它們的功能等效物。97.如權(quán)利要求96所述的應(yīng)用，其特征在于，所述VII組蛋白酪氨酸激酶是JAK2或其功能等效物。98.如權(quán)利要求97所述的應(yīng)用，其特征在于，所述JAK2在617位包含V至F的突變。99.如權(quán)利要求95-98中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病選自骨髓增生性疾病(慢性特發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多、特發(fā)性血小板增多癥、慢性髓細(xì)胞性白血病)、骨髓化生、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成紅細(xì)胞性白血病、霍奇金病、B細(xì)胞淋巴瘤、急性T細(xì)胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨髓異常增生綜合征、瘢痕瘤、充血性心力衰竭、局部缺血、血栓、心臟肥大、肺動(dòng)脈高壓和視網(wǎng)膜退化。100.如權(quán)利要求94所述的應(yīng)用，其特征在于，所述蛋白酪氨酸激酶是XIV組蛋白酪氨酸激酶。101.如權(quán)利要求101所述的應(yīng)用，其特征在于，所述XIV組蛋白酪氨酸激酶選自PDGFR-b、PDGFR-a、CSF1R、c陽kit、Flk2、FLT1、FLT2、FLT3和FLT4或它們的功能等效物。102.如權(quán)利要求101所述的應(yīng)用，其特征在于，所述XIV組蛋白酪氨酸激酶是FLT3或其功能等效物。103.如權(quán)利要求102所述的應(yīng)用，其特征在于，所述FLT3包含內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)。104.如權(quán)利要求103所述的方法，其特征在于，所述內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)是592-601位的氨基酸VDFREYEYDH重復(fù)。105.如權(quán)利要求100-104中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病選自急性髓細(xì)胞性白血病、急性前髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓異常增生綜合征、白細(xì)胞增多、青少年骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性B細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、急性T細(xì)胞白血病、骨髓增生性疾病和慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病。106.如權(quán)利要求88所述的應(yīng)用，其特征在于，所述一種或多種蛋白激酶包括選自以下的至少兩種激酶CDK2、FLT3和JAK2或它們的功能等效物。107.如權(quán)利要求106所述的應(yīng)用，其特征在于，所述一種或多種蛋白激酶包括CDK2、FLT3和JAK2的所有三種或它們的功能等效物。108.如權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防激酶相關(guān)疾病中的應(yīng)用。109.如權(quán)利要求108所述的應(yīng)用，其特征在于，所述激酶相關(guān)疾病是增生性疾病。110.如權(quán)利要求109所述的應(yīng)用，其特征在于，所述增生性疾病選自骨髓增生性疾病(慢性特發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多、特發(fā)性血小板增多癥、慢性髓細(xì)胞性白血病)、骨髓化生、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、青少年骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性前髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成紅細(xì)胞性白血病、急性B細(xì)胞白血病、白細(xì)胞增多、霍奇金病、B細(xì)胞淋巴瘤、急性T細(xì)胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨髓異常增生綜合征、瘢痕瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、乳腺惡性腫瘤、結(jié)腸惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜增生、骨肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺惡性腫瘤、髓細(xì)胞性白血病、子宮頸癌、纖維瘤、結(jié)腸腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠瘤、淋巴瘤、卵巢癌、再狹窄、星形細(xì)胞瘤、膀胱腫瘤和肌肉骨骼腫瘤。111.如權(quán)利要求110所述的應(yīng)用，其特征在于，所述增生性疾病是骨髓增生性疾病。112.如權(quán)利要求111所述的應(yīng)用，其特征在于，所述骨髓增生性疾病選自真性紅細(xì)胞增多、特發(fā)性血小板增多癥和特發(fā)性骨髓纖維化。113.如權(quán)利要求109所述的應(yīng)用，其特征在于，所述增生性疾病是癌癥。114.如權(quán)利要求113所述的應(yīng)用，其特征在于，所述癌癥是實(shí)體瘤。115.如權(quán)利要求114所述的應(yīng)用，其特征在于，所述實(shí)體瘤為存在于以下器官或組織或從中轉(zhuǎn)移的腫瘤乳腺、卵巢、結(jié)腸、前列腺、子宮內(nèi)膜、骨、皮膚、肺、肝、胰腺、子宮頸、腦、神經(jīng)組織、淋巴組織、血管、膀胱和肌肉。116.如權(quán)利要求113所述的應(yīng)用，其特征在于，所述癌癥是血液癌癥。117.如權(quán)利要求116所述的應(yīng)用，其特征在于，所述血液癌癥選自急性髓細(xì)胞性白血病、急性前髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓異常增生綜合征、白細(xì)胞增多、青少年骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性B細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、急性T細(xì)胞白血病、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、骨髓化生、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性成紅細(xì)胞性白血病、霍奇金病和B細(xì)胞淋巴瘤。118.如權(quán)利要求108所述的應(yīng)用，其特征在于，所述激酶相關(guān)疾病是心血管疾病。119.如權(quán)利要求118所述的應(yīng)用，其特征在于，所述心血管疾病選自下組充血性心力衰竭、局部缺血、血栓、心臟肥大及再狹窄。120.如權(quán)利要求108所述的應(yīng)用，其特征在于，所述激酶相關(guān)疾病為神經(jīng)退化性疾病。121.如權(quán)利要求120所述的應(yīng)用，其特征在于，所述神經(jīng)退化性疾病為阿爾茨海默病。122.—種治療或預(yù)防激酶相關(guān)疾病的方法，所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)所述的化合物給予有此需要的患者。123.如權(quán)利要求122所述的方法，其特征在于，所述激酶相關(guān)疾病是增生性疾病。124.如權(quán)利要求123所述的方法，其特征在于，所述增生性疾病選自骨髓增生性疾病(慢性特發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多、特發(fā)性血小板增多癥、慢性髓細(xì)胞性白血病)、骨髓化生、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、青少年骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性前髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成紅細(xì)胞性白血病、急性B細(xì)胞白血病、白細(xì)胞增多、霍奇金病、B細(xì)胞淋巴瘤、急性T細(xì)胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨髓異常增生綜合征、瘢痕瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、乳腺惡性腫瘤、結(jié)腸惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜增生、骨肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺惡性腫瘤、髓細(xì)胞性白血病、子宮頸癌、纖維瘤、結(jié)腸腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠瘤、淋巴瘤、卵巢癌、再狹窄、星形細(xì)胞瘤、膀胱腫瘤和肌肉骨骼腫瘤。125.如權(quán)利要求123所述的方法，其特征在于，所述增生性疾病是骨髓增生性疾病。126.如權(quán)利要求125所述的方法，其特征在于，所述骨髓增生性疾病選自真性紅細(xì)胞增多、特發(fā)性血小板增多癥和特發(fā)性骨髓纖維化。127.如權(quán)利要求123所述的方法，其特征在于，所述增生性疾病是癌癥。128.如權(quán)利要求127所述的方法，其特征在于，所述癌癥是實(shí)體瘤。129.如權(quán)利要求128所述的方法，其特征在于，所述實(shí)體瘤是存在于以下器官或組織或從中轉(zhuǎn)移的腫瘤乳腺、卵巢、結(jié)腸、前列腺、子宮內(nèi)膜、骨、皮膚、肺、肝、胰腺、子宮頸、腦、神經(jīng)組織、淋巴組織、血管、膀胱和肌肉。130.如權(quán)利要求127所述的方法，其特征在于，所述癌癥是血液癌癥。131.如權(quán)利要求130所述的方法，其特征在于，所述血液癌癥選自急性髓細(xì)胞性白血病、急性前髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓異常增生綜合征、白細(xì)胞增多、青少年骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性B細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、急性T細(xì)胞白血病、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、骨髓化生、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、急性成紅細(xì)胞性白血病、霍奇金病和B細(xì)胞淋巴瘤。132.如權(quán)利要求122所述的方法，其特征在于，所述激酶相關(guān)疾病是心血管疾病。133.如權(quán)利要求132所述的方法，其特征在于，所述心血管疾病選自下組充血性心力衰竭、局部缺血、血栓、心臟肥大和再狹窄。134.如權(quán)利要求122所述的方法，其特征在于，所述激酶相關(guān)疾病為神經(jīng)退化性疾病。135.如權(quán)利要求134所述的方法，其特征在于，所述神經(jīng)退化性疾病為阿爾茨海默病。136.—種合成如權(quán)利要求1所述的式I所示化合物的方法，該方法包括以下步驟(a)提供下式所示化合物其中R1、R2、Ra、Rb、Z2、Ar1、Ar2、X1和X2如權(quán)利要求1所述;(b)使該化合物進(jìn)行環(huán)合復(fù)分解反應(yīng)；(c)任選使因此形成的雙鍵反應(yīng)以形成環(huán)烷基。137.如權(quán)利要求136所述的方法，其特征在于，步驟(b)包括40'C在二氯甲垸中用5-10摩爾％的格魯布斯第二代催化劑處理所述化合物的三氟乙酸(TFA)鹽或鹽酸(HC1)鹽。138.如權(quán)利要求136或137所述的方法，其特征在于，步驟(c)包括O'C在二氯甲垸/二噁烷中用新鮮制備的重氮甲垸(CH2N2)的醚溶液處理復(fù)分解產(chǎn)物。全文摘要本發(fā)明涉及可用作抗增生劑的嘧啶化合物。更具體地說，本發(fā)明涉及氧連接并經(jīng)取代的嘧啶化合物、其制備方法、含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物在治療增生性疾病中的用途。這些化合物可用作治療許多包括腫瘤和癌癥等增生性疾病以及與激酶相關(guān)的其它疾病或病癥的藥劑。文檔編號(hào)C07D498/12GK101360751SQ200680050676公開日2009年2月4日申請日期2006年11月15日優(yōu)先權(quán)日2005年11月16日發(fā)明者史蒂芬妮·班尼喬,哈瑞許·庫瑪·密索·那卡伽,安東尼·迪奧東尼亞·威廉,安德斯·保森,李靜霞,艾瑞克·T·孫,陳依伶申請人:S*Bio私人有限公司