間二芳烴-多取代嘧啶類衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種如通式Ⅰ所示的間二芳烴-多取代嘧啶類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，其制備方法以及含有一個(gè)或多個(gè)此類化合物的組合物在制備治療和預(yù)防人免疫缺陷病毒(HIV)感染藥物中的應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】間二芳烴-多取代嘧啶類衍生物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種衍生物及其制備方法與應(yīng)用，具體涉及間二芳烴-多取代嘧啶類衍生物及其制備方法與應(yīng)用，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]由人類免疫缺陷病毒（HIV)感染引起的獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋病，AIDS)，目前仍是危害人類生命健康的重大傳染性疾病之一?，F(xiàn)有抗艾滋病藥物的應(yīng)用及高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART)的實(shí)施雖然能夠有效地延緩病情的進(jìn)程，但也存在易產(chǎn)生耐藥性、服藥量大和價(jià)格昂貴等問(wèn)題，因此新型抗艾滋病藥物的研發(fā)刻不容緩。非競(jìng)爭(zhēng)性非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs)因其高效、低毒的優(yōu)點(diǎn)已成為HAART的重要組成部分。目前已經(jīng)上市的該類藥物有5個(gè)（nevirapine, delavirdine, efavirine, etravirine, rilpivirine)。但是由于NNRTIs 結(jié)合位點(diǎn)的氨基酸易發(fā)生突變，導(dǎo)致耐藥毒株的產(chǎn)生及蔓延，使該類藥物的臨床效價(jià)迅速降低。因此，尋找能克服現(xiàn)有藥物問(wèn)題的新結(jié)構(gòu)的抗艾滋病新藥是目前抗艾滋病藥物研究的重要方向。（參見(jiàn)①《抗艾滋病藥物研究》，劉新泳主編，人民衛(wèi)生出版社，北京，2006，12.②Zhan P, ChenX, Li D, Fang Z, De Clercq E, Liu X. Med Res Rev. 2013Jun;33Suppll:Ε1_Ε72·)
[0003]DAPY類化合物（Diarylprimidines, 二芳基嘧唳）是一類新型、高效抗耐藥的HIV-1NNRTL· 其中依曲韋林(etravirine, TMC125, 2008)和 rilpivirine (TMC278, 2011)作為新一代非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑已在臨床得到廣泛的應(yīng)用。它們對(duì)野生型和多種耐藥病毒株(如K103N, Y181C, K103N/Y181C等)均具有相當(dāng)強(qiáng)的抑制活性(nM)。特別是2011年FDA批準(zhǔn)上市的rilpivirine的抗野生型HIV-I活性和抗耐藥株活性均比etravirine有所提高，而且具有長(zhǎng)效的優(yōu)點(diǎn)。因此，以DAPY類化合物為模板，進(jìn)行廣泛的結(jié)構(gòu)修飾，對(duì)發(fā)現(xiàn)高效廣譜抗耐藥、生物利用度好且具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型抗HIV藥物具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】
`
[0004]根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種間二芳烴-多取代嘧啶類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。本發(fā)明還提供上述化合物的制備方法以及活性篩選結(jié)果和應(yīng)用。
[0005]一、間二芳烴-多取代嘧啶類衍生物：
[0006]本發(fā)明的間二芳烴-多取代嘧啶類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，結(jié)構(gòu)通式I如下：
[0007]
【權(quán)利要求】
1.具有通式（I)的間二芳烴-多取代嘧啶類衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥：
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于具有以下通式I丨的結(jié)構(gòu)：
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于為下列結(jié)構(gòu)的化合物之一：
4.如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于以二鹵素取代的嘧啶環(huán)為起始原料，與取代芳基胺即Ar1-NH2縮合得到中間體（IV )，再經(jīng)過(guò)親核取代反應(yīng)得到間二芳烴-多取代嘧啶類衍生物（I ); 合成路線如下：
5.如權(quán)利要求2所述的化合物的制備方法，其特征在于以5-硝基-2，4-二氯嘧啶(II )為起始原料，與對(duì)氰基苯胺（III)在三乙胺的堿性條件下縮合得到中間體（IV);然后，與不同取代的苯酚（V)經(jīng)過(guò)親核取代反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物（I a)，再依次經(jīng)過(guò)還原氫化反應(yīng)、?；磻?yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物（I b、I C、I d); 合成路線如下：
6.一種抗HIV藥物組合物，包含權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
7.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述化合物在制備抗HIV的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D239/47GK103483272SQ201310456775
【公開(kāi)日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2013年9月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月29日
【發(fā)明者】劉新泳, 李瀟, 展鵬 申請(qǐng)人:山東大學(xué)