專利名稱：頭孢尼西及其藥用鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物的制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種頭孢尼西及其藥用鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢尼西鈉是第二代頭孢菌素藥物，由英國Glaxo Smith Kline公司研發(fā)，該藥具有抗各種腸桿菌屬和抗嗜血流感桿菌活性的作用，主要用于敏感菌感染治療和手術(shù)感染預(yù)防。由于具有抗菌譜廣、耐酶、半衰期長、安全性好等特點(diǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。目前，頭孢尼西鈉的合成途徑主要有(1)、美專利申請US4159393公開了以 7-D-扁桃酸酰胺基頭孢烷酸甲酯與SMT-DS縮合，經(jīng)過脫羧、成鹽而得頭孢尼西鈉的方法； O)、美專利申請US5625058公開了另外一種方法，以7-ACA與SMT-DS在BF3催化作用下縮合生成7-氨基-3-[甲磺酸基-I-H-四唑-5-基-巰甲基]-3-頭孢烯-4-甲酸及其鹽(7-ACA-3-SMT)，再與D-(-)_甲酰扁桃酸酰氯經(jīng)過酰化、去酰基、成鹽步驟生成頭孢尼西鈉。對于第二種途徑，中國專利申請CN101085781公開了以甲基磺酸代替BF3作為催化劑催化中間體7-ACA-3-SMT的生成。但是，目前公開的使用第二種合成途徑的方法，在去?；深^孢尼西的步驟中，均采用鹽酸形成強(qiáng)酸性環(huán)境并長時間(10 20h)反應(yīng)的方法以形成頭孢尼西。這樣，不僅導(dǎo)致生產(chǎn)周期較長，例如CN101085781中的去?；磻?yīng)時間為 20h，而且由于在pH低的條件下長時反應(yīng)，對環(huán)境友好性差，使頭孢尼西收率較低、質(zhì)量差， 從而影響了終產(chǎn)物頭孢尼西鈉的質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于，針對現(xiàn)有技術(shù)的頭孢尼西生成步驟pH低、反應(yīng)時間長的缺陷，提供一種PH近中性、反應(yīng)時間短的頭孢尼西的制備方法。本發(fā)明進(jìn)一步要解決的技術(shù)問題在于，還提供一種反應(yīng)周期短、產(chǎn)品質(zhì)量好、收率高的頭孢尼西藥用鹽的制備方法。為達(dá)成上述目的，依據(jù)本發(fā)明，提供一種頭孢尼西的制備方法，其特征在于，以 7-氨基_3-[甲磺酸基-I-H-四唑-5-基-巰甲基]-3-頭孢烯-4-甲酸及其鹽(7-ACA-SMT) 與D-(-)_甲?；馓阴Ｂ然駾-(-)_乙酰基扁桃酰氯反應(yīng)，接著加入羧酸酯水解酶和堿溶液進(jìn)行去酰基反應(yīng)，然后調(diào)節(jié)PH為酸性，得到頭孢尼西。其中，7-氨基-3-[甲磺酸基-I-H-四唑-5-基-巰甲基]-3-頭孢烯-4-甲酸的鹽是指鈉鹽、鉀鹽或銨鹽。本發(fā)明所述的頭孢尼西的制備方法，其中，所述羧酸酯水解酶為去甲酰酯酶、去乙酰酯酶或它們的混合物。本發(fā)明所述的頭孢尼西的制備方法，其中，所述羧酸酯水解酶為固定化羧酸酯水解酶。
本發(fā)明所述的頭孢尼西的制備方法，其中，所述去酰基反應(yīng)的溫度為5 40°C，所述去?；磻?yīng)的PH值為5 9。本發(fā)明所述的頭孢尼西的制備方法，其中，優(yōu)選地，所述去?；磻?yīng)的溫度為 10 35°C，所述去?；磻?yīng)的pH值為6. 0 8. 5。本發(fā)明所述的頭孢尼西的制備方法，其中，所述羧酸酯水解酶與所述7-ACA-SMT的重量比為1 2 10。本發(fā)明所述的頭孢尼西的制備方法，其中，優(yōu)選地，所述羧酸酯水解酶與所述 7-ACA-SMT的重量比為1 3 6。本發(fā)明所述的頭孢尼西的制備方法，其中，所述堿溶液為氨水、三乙胺溶液、碳酸鈉溶液、碳酸鉀溶液、碳酸氫鈉溶液、碳酸氫鉀溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液。為達(dá)成上述目的，依據(jù)本發(fā)明，還提供一種頭孢尼西藥用鹽的制備方法，以上述的頭孢尼西的制備方法制備頭孢尼西，然后制備成頭孢尼西藥用鹽。本發(fā)明所述的頭孢尼西藥用鹽的制備方法，其中，所述頭孢尼西藥用鹽為頭孢尼西鈉，例如，以上述方法得到的頭孢尼西與異辛酸鈉反應(yīng)生成頭孢尼西鈉。與現(xiàn)有技術(shù)的制備方法相比，本發(fā)明的頭孢尼西的制備方法，在去?；纬深^孢尼西的過程中，不僅反應(yīng)PH近中性，對環(huán)境友好，而且反應(yīng)時間為0. 5 2. Oh,反應(yīng)時間較短，避免了酸性環(huán)境下的長時間反應(yīng)，減少了產(chǎn)物在反應(yīng)期間內(nèi)的降解和對設(shè)備的腐蝕，因此，得到的頭孢尼西收率高、質(zhì)量好。本發(fā)明的頭孢尼西藥用鹽的制備方法，首先采用上述的頭孢尼西的制備方法得到頭孢尼西，然后用于頭孢尼西藥用鹽的制備，反應(yīng)周期短，可得到質(zhì)量好、收率高的頭孢尼西藥用鹽，如頭孢尼西鈉。


下面將結(jié)合附圖及實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，附圖中圖1是鹽酸法去酰基制備頭孢尼西法的高效液相色譜圖；圖2是本發(fā)明的頭孢尼西的制備方法的高效液相色譜圖。
具體實(shí)施例方式為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合附圖及實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的詳細(xì)說明。本發(fā)明的羧酸酯水解酶，可以選自去甲酰酯酶、去乙酰酯酶和它們的混合物。為了進(jìn)一步降低成本，在具體試驗(yàn)過程中，采用固定化羧酸酯水解酶用于反應(yīng)，以便于羧酸酯水解酶的回收利用。以下實(shí)施例中所用的酶均購自湖南福來格生物技術(shù)有限公司，如固定化去乙酰酯酶，英文名為lipase。實(shí)施例11、將 13. 5g 7-ACA-3-SMT (其制備參見 US5625058)加入到 IOOmL 純水和 80mL 四氫呋喃的混合液中，降溫至0°c，接著加入12. 5%的氨水約5mL溶解澄清，然后滴加入 7. 2gD-(-)_甲?；馓阴Ｂ?，同時加入12. 5%氨水，維持pH 7. 0反應(yīng)30min。反應(yīng)液用 20mL 二氯甲烷萃取洗滌兩次。2、二氯甲烷萃取洗滌后減壓蒸餾去除四氫呋喃，然后加入3. 5g去乙酰酯酶，在溫
4度25°C下，加入12. 5%氨水，維持pH 7. 0反應(yīng)30min。3、反應(yīng)畢，過濾，水洗后，反應(yīng)液加入濃鹽酸至pH= 1.0，用41mL 二氯甲烷萃取洗滌兩次，然后加入54g氯化鈉溶解后，再用四氫呋喃62mL萃取2次。4、分層，減壓濃縮四氫呋喃溶液至油狀物，然后加入27mL乙醇，再次減壓濃縮至油狀物，加入68mL丙酮和34mL乙醇混合液溶解后，加入1. 4g活性炭脫色，洗滌，然后加入異辛酸鈉11. Og和32mL丙酮的溶液，攪拌結(jié)晶lh，過濾，丙酮洗滌，40°C真空干燥，得白色固體約15. 6g，即頭孢尼西鈉，經(jīng)HPLC檢測，其純度98. 5%0實(shí)施例21、將13. 5g 7-ACA-3-SMT加入到IOOmL純水和80mL四氫呋喃的混合液中，降溫至 5°C，接著加入12. 5%的氨水約5mL溶解澄清，然后滴加入7. 2gD-(-)_乙?；馓阴Ｂ?，同時加入12. 5%氨水，維持pH7. 0反應(yīng)30min。反應(yīng)液用20mL 二氯甲烷萃取洗滌兩次。2、二氯甲烷萃取洗滌后減壓蒸餾去除四氫呋喃，然后加入3. 5g去甲酰酯酶，在溫度10°C下，加入15%碳酸鈉溶液，維持pH7. 5反應(yīng)60min。3、反應(yīng)畢，過濾，水洗后，反應(yīng)液加入濃鹽酸至pH = 1.0，用41mL 二氯甲烷萃取洗滌兩次，然后加入54g氯化鈉溶解后，再用四氫呋喃62mL萃取2次。4、分層，減壓濃縮四氫呋喃溶液至油狀物，然后加入27mL乙醇，再次減壓濃縮至油狀物，加入68mL丙酮和乙醇混合液溶解后，加入1. 4g活性炭脫色，洗滌。在室溫下加入異辛酸鈉11. Og和32mL丙酮的溶解液，攪拌結(jié)晶2h，過濾，丙酮洗滌，30°C真空干燥，得白色固體約16. lg，即頭孢尼西鈉，經(jīng)HPLC檢測，其純度98.7%。實(shí)施例31、將13. 5g 7-ACA-3-SMT加入到IOOmL純水和80mL四氫呋喃的混合液中，降溫至 3°C，接著加入12. 5%的氨水約5mL溶解澄清，然后滴加入7. 2gD-(-)_乙?；馓阴Ｂ?，同時加入12. 5%氨水，維持pH7. 0反應(yīng)30min。反應(yīng)液用20mL 二氯甲烷萃取洗滌兩次。2、二氯甲烷萃取后減壓蒸餾去除四氫呋喃，然后加入3. 5g去乙酰酯酶，在溫度 5°C下，加入10%氫氧化鉀，維持pH8. 5反應(yīng)45min。3、反應(yīng)畢，過濾，水洗后，反應(yīng)液加入濃鹽酸至pH = 1.0，用41mL 二氯甲烷萃取洗滌兩次，然后加入54g氯化鈉溶解后，再用四氫呋喃62mL萃取2次。4、分層，減壓濃縮四氫呋喃溶液至油狀物，然后加入27mL乙醇，再次減壓濃縮至油狀物，加入68mL丙酮和乙醇混合液溶解后，加入1. 4g活性炭脫色，洗滌。在室溫下加入異辛酸鈉11. Og和32mL丙酮的溶解液，攪拌結(jié)晶1. 5h，過濾，丙酮洗滌，35°C真空干燥， 得白色固體約15. 6g，即頭孢尼西鈉，經(jīng)HPLC檢測，其純度98. 3%。實(shí)施例41、將13. 5g 7-ACA-3-SMT加入到IOOmL純水和80mL四氫呋喃的混合液中，降溫至 0°c，接著加入12. 5%的氨水約5mL溶解澄清，然后滴加入7. 2gD-(-)_甲?；馓阴Ｂ?，同時加入12. 5%氨水，維持pH7. 0反應(yīng)30min。反應(yīng)液用20mL 二氯甲烷萃取洗滌兩次。2、二氯甲烷萃取后減壓蒸餾去除四氫呋喃，然后加入1.75g去乙酰酯酶和1.75g 去甲酰酯酶，在溫度40°C下，加入碳酸氫鈉飽和溶液，維持pH6. 0反應(yīng)60min。3、反應(yīng)畢，過濾，水洗后，反應(yīng)液加入濃鹽酸至pH = 1.0，用41mL 二氯甲烷萃取洗滌兩次，然后加入54g氯化鈉溶解后，再用四氫呋喃62mL萃取2次。
4、分層，減壓濃縮四氫呋喃溶液至油狀物，然后加入27mL乙醇，再次減壓濃縮至油狀物，加入68mL丙酮和乙醇混合液溶解后，加入1. 4g活性炭脫色，洗滌。在室溫下加入異辛酸鈉11. Og和32mL丙酮的溶解液，攪拌結(jié)晶lh，過濾，丙酮洗滌，35°C真空干燥，得白色固體約14. 7g，即頭孢尼西鈉，經(jīng)HPLC檢測，其純度98. 0%。實(shí)施例51、將13. 5g 7-ACA-3-SMT加入到IOOmL純水和80mL四氫呋喃的混合液中，降溫至 0°c，接著加入12. 5%的氨水約5mL溶解澄清，然后滴加入7. 2gD-(-)_甲?；馓阴Ｂ龋瑫r加入12. 5%氨水，維持pH7. 0反應(yīng)30min。反應(yīng)液用20mL 二氯甲烷萃取洗滌兩次。2、二氯甲烷萃取后減壓蒸餾去除四氫呋喃，然后加入2. 25g去乙酰酯酶，在溫度 35°C下，加入15%碳酸氫鉀溶液，維持pH6. 5反應(yīng)90min。3、反應(yīng)畢，過濾，水洗后，反應(yīng)液加入濃鹽酸至pH= 1.0，用41mL 二氯甲烷萃取洗滌兩次，然后加入54g氯化鈉溶解后，再用四氫呋喃62mL萃取2次。4、分層，減壓濃縮四氫呋喃溶液至油狀物，然后加入27mL乙醇，再次減壓濃縮至油狀物，加入68mL丙酮和乙醇混合液溶解后，加入1. 4g活性炭脫色，洗滌。在室溫下加入異辛酸鈉11. Og和32mL丙酮的溶解液，攪拌結(jié)晶2h，過濾，丙酮洗滌，30°C真空干燥，得白色固體約15. 4g，即頭孢尼西鈉，經(jīng)HPLC檢測，其純度98. 1%0實(shí)施例61、將13. 5g 7-ACA-3-SMT加入到IOOmL純水和80mL四氫呋喃的混合液中，降溫至 0°c，接著加入12. 5%的氨水約5mL溶解澄清，然后滴加入7. 2gD-(-)_甲?；馓阴Ｂ龋瑫r加入12. 5%氨水，維持pH7. 0反應(yīng)30min。反應(yīng)液用20mL 二氯甲烷萃取洗滌兩次。2、二氯甲烷萃取后減壓蒸餾去除四氫呋喃，然后加入4. 5g去乙酰酯酶，在溫度 20°C下，加入10%氫氧化鈉溶液，維持pH5. 5反應(yīng)70min。3、反應(yīng)畢，過濾，水洗后，反應(yīng)液加入濃鹽酸至pH = 1.0，用41mL 二氯甲烷萃取洗滌兩次，然后加入54g氯化鈉溶解后，再用四氫呋喃62mL萃取2次。4、分層，減壓濃縮四氫呋喃溶液至油狀物，然后加入27mL乙醇，再次減壓濃縮至油狀物，加入68mL丙酮和乙醇混合液溶解后，加入1. 4g活性炭脫色，洗滌。在室溫下加入異辛酸鈉11. Og和32mL丙酮的溶解液，攪拌結(jié)晶1. 5h，過濾，丙酮洗滌，35°C真空干燥， 得白色固體約15. 5g，即頭孢尼西鈉，經(jīng)HPLC檢測，其純度98. 5%。實(shí)施例71、將13. 5g 7-ACA-3-SMT加入到IOOmL純水和80mL四氫呋喃的混合液中，降溫至 0°c，接著加入12. 5%的氨水約5mL溶解澄清，然后滴加入7. 2gD-(-)_甲酰基扁桃酰氯，同時加入12. 5%氨水，維持pH7. 0反應(yīng)30min。反應(yīng)液用20mL 二氯甲烷萃取洗滌兩次。2、二氯甲烷萃取后減壓蒸餾去除四氫呋喃，然后加入1.35g去甲酰酯酶，在溫度 5°C下，加入15%碳酸鉀溶液，維持pH9. 0反應(yīng)120min。3、反應(yīng)畢，過濾，水洗后，反應(yīng)液加入濃鹽酸至pH = 1.0，用41mL 二氯甲烷萃取洗滌兩次，然后加入54g氯化鈉溶解后，再用四氫呋喃62mL萃取2次。4、分層，減壓濃縮四氫呋喃溶液至油狀物，然后加入27mL乙醇，再次減壓濃縮至油狀物，加入68mL丙酮和乙醇混合液溶解后，加入1. 4g活性炭脫色，洗滌。在室溫下加入異辛酸鈉11. Og和32mL丙酮的溶解液，攪拌結(jié)晶1. 5h，過濾，丙酮洗滌，35°C真空干燥，得白色固體約14. 3g，即頭孢尼西鈉，經(jīng)HPLC檢測，其純度98. 5%。實(shí)施例81、將13. 5g 7-ACA-3-SMT加入到IOOmL純水和80mL四氫呋喃的混合液中，降溫至 0°c，接著加入12. 5%的氨水約5mL溶解澄清，然后滴加入7. 2gD-(-)_甲?；馓阴Ｂ?，同時加入12. 5%氨水，維持pH7. 0反應(yīng)30min。反應(yīng)液用20mL 二氯甲烷萃取洗滌兩次。2、二氯甲烷萃取后減壓蒸餾去除四氫呋喃，然后加入6. 75g去乙酰酯酶，在溫度 25°C下，加入15%三乙胺溶液，維持pH5. 0反應(yīng)90min。3、反應(yīng)畢，過濾，水洗后，反應(yīng)液加入濃鹽酸至pH= 1.0，用41mL 二氯甲烷萃取洗滌兩次，然后加入54g氯化鈉溶解后，再用四氫呋喃62mL萃取2次。4、分層，減壓濃縮四氫呋喃溶液至油狀物，然后加入27mL乙醇，再次減壓濃縮至油狀物，加入68mL丙酮和34mL乙醇混合液溶解后，加入1. 4g活性炭脫色，洗滌。在室溫下加入異辛酸鈉11. Og和32mL丙酮的溶解液，攪拌結(jié)晶1. 5h，過濾，丙酮洗滌，40°C真空干燥， 得白色固體約14. 7g，即頭孢尼西鈉，經(jīng)HPLC檢測，其純度98. 4%。頭孢尼西制備方法對比頭孢尼西制備方法結(jié)果的檢測采用高效液相色譜(HPLC)法，條件為流動相pH7. 0的0. OlN磷酸二氫銨溶液(稀氨水調(diào)節(jié)pH) 840mL和甲醇160mL混合液；色譜柱:C18,規(guī)格10 μ m, 4. 6mmX 200mm ；流速1.5mL/min,檢測波長272nm。圖1是鹽酸法去?；苽漕^孢尼西法的高效液相色譜圖，圖2是本發(fā)明實(shí)施例6 的頭孢尼西的制備方法的高效液相色譜圖。圖1與圖2比較，其結(jié)果如表1所示。表1頭孢尼西制備方法的HPLC檢測結(jié)果對照
權(quán)利要求
1.一種頭孢尼西的制備方法，其特征在于，以7-氨基-3-[甲磺酸基-I-H-四唑-5-基-巰甲基]-3-頭孢烯-4-甲酸及其鹽與D-(-)_甲?；馓阴Ｂ然駾-(-)_乙酰基扁桃酰氯反應(yīng)，接著加入羧酸酯水解酶和堿溶液進(jìn)行去酰基反應(yīng)，然后調(diào)節(jié)PH為酸性， 得到頭孢尼西。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢尼西的制備方法，其特征在于，所述羧酸酯水解酶為去甲酰酯酶、去乙酰酯酶或它們的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的頭孢尼西的制備方法，其特征在于，所述羧酸酯水解酶為固定化羧酸酯水解酶。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢尼西的制備方法，其特征在于，所述去?；磻?yīng)的溫度為5 40°C，所述去?；磻?yīng)的pH值為5 9。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢尼西的制備方法，其特征在于，所述去?；磻?yīng)的溫度為10 35°C，所述去?；磻?yīng)的pH值為6. 0 8. 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢尼西的制備方法，其特征在于，所述羧酸酯水解酶與所述 -氨基-3-[甲磺酸基-I-H-四唑-5-基-巰甲基]-3-頭孢烯-4-甲酸及其鹽的重量比為1 2 10。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的頭孢尼西的制備方法，其特征在于，所述羧酸酯水解酶與所述 -氨基-3-[甲磺酸基-I-H-四唑-5-基-巰甲基]-3-頭孢烯-4-甲酸及其鹽的重量比為1 3 6。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢尼西的制備方法，其特征在于，所述堿溶液為氨水、三乙胺溶液、碳酸鈉溶液、碳酸鉀溶液、碳酸氫鈉溶液、碳酸氫鉀溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液。
9.一種頭孢尼西藥用鹽的制備方法，其特征在于，以權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)所述的頭孢尼西的制備方法制備頭孢尼西，然后制備成頭孢尼西藥用鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的頭孢尼西藥用鹽的制備方法，其特征在于，所述頭孢尼西藥用鹽為頭孢尼西鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種頭孢尼西及其藥用鹽的制備方法，以7-ACA-3-SMT與D-(-)-甲?；馓阴Ｂ然駾-(-)-乙酰基扁桃酰氯反應(yīng)，接著加入羧酸酯水解酶和堿溶液進(jìn)行去?；磻?yīng)，然后調(diào)節(jié)pH為酸性，得到頭孢尼西，并進(jìn)一步制備頭孢尼西的藥用鹽。本發(fā)明的制備方法反應(yīng)pH近中性，對設(shè)備、環(huán)境友好，而且反應(yīng)時間短，減少了產(chǎn)物的降解，得到的頭孢尼西及其藥用鹽具有較好的收率和質(zhì)量。
文檔編號C07D501/04GK102286000SQ201010203899
公開日2011年12月21日 申請日期2010年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月18日
發(fā)明者周成光, 樓秋霞, 潘行遠(yuǎn), 陳奕開 申請人:廣東立國制藥有限公司