專利名稱：萘氧基乙酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及萘氧基乙酸衍生物，它們的制備方法以及含它們的藥物組合物。
業(yè)已知道作為前列腺素(PG)E2興奮劑的許多化合物含有PGE2本身或其衍生物。然而，迄今為止尚未獲知對(duì)抗PGE2或抑制PGE2的化合物。
PGE2被認(rèn)為是在花生四烯酸鹽鏈鎖中的代謝物。其公知的活性包括子宮收縮活性，疼痛誘導(dǎo)效應(yīng)，促進(jìn)消化蠕動(dòng)效應(yīng)，喚酸效應(yīng)，抑制胃酸分泌效應(yīng)和低血壓活性。人們期望把對(duì)這些效應(yīng)的拮抗或興奮活性給予某一化合物。
對(duì)抗PGE2意思是抑制上述效應(yīng)，所以PGE2拮抗劑被認(rèn)為是抑制子宮收縮，具有止痛作用，抑制消化蠕動(dòng)，或誘導(dǎo)睡眠。因此，PGE2興奮劑被認(rèn)為可用作止痛藥、止瀉藥、睡眠誘導(dǎo)劑或適合作流產(chǎn)的預(yù)防藥。
PGE2興奮作用意指促進(jìn)上述效應(yīng)，所以認(rèn)為PGE2興奮作用是刺激子宮收縮，促進(jìn)消化蠕動(dòng)，抑制胃酸，或降低血壓。因此，PGE2興奮劑被認(rèn)為可用作墮胎藥，瀉藥，和抗?jié)?，抗胃炎或抗高血壓劑?br> 本發(fā)明相應(yīng)地提供式(Ⅰ)的萘氧基乙酸衍生物
其中R1是(ⅰ)-COOR4(其中R4是氫或C1-4烷基)，(ⅱ)-CONR5R6，其中R5和R6每個(gè)分別是氫，C1-4烷基或被羥基取代的C1-4烷基或(ⅲ)-CH2OH;
其中A是鍵或C1-4亞烷基，或 其中A是
其中m是0、1、2、3或4，n是0、1、2、3或4，和m+n是2，3或4;B是-NR3SO2-或SO2NR3-，其中R3是氫，C1-4烷基或-CH2COOR7，其中R7是氫或基團(tuán)R4a，其中R4a是C1-4烷基;R2是(ⅰ)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，(ⅱ)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，它們被1、2或3個(gè)選自苯基、C4-7環(huán)烷基或由1、2或3個(gè)選自烷基、C1-4烷氧基或鹵素取代基取代的苯基取代，或(ⅲ)萘基;和在式 中， 是單鍵或雙鍵;
或其無(wú)毒性鹽。
在式(Ⅰ)中，R3、R4、R4a、R5、R6中的C1-4烷基意指甲基、乙基、丙基、丁基及其異構(gòu)基團(tuán)。
在式(Ⅰ)中，R2中的C1-6烷基意指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及其異構(gòu)基團(tuán)。
在式(Ⅰ)中，R2中的C2-6鏈烯基意指乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基及其異構(gòu)基團(tuán)。
在式(Ⅰ)中，R2中的C2-6炔基意指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其異構(gòu)基團(tuán)。
在式(Ⅰ)中，R2中的C4-7環(huán)烷基意指環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。
在式(Ⅰ)中，R2中作為苯基取代基的C1-4烷基意指甲基、乙基、丙基、丁基及其異構(gòu)基團(tuán)。
在式(Ⅰ)中，R2中作為苯基取代基的C1-4烷氧基意指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其異構(gòu)基團(tuán)。
在式(Ⅰ)中，R2中作為苯基取代基的鹵素意指氟、氯、溴和碘。
在式(Ⅰ)中，用A表示的C1-4亞烷基意指亞甲基、亞乙基、三亞甲基或四亞甲基及其異構(gòu)基團(tuán)。
在式(Ⅰ)中，用下式表示的環(huán)
除非另有說(shuō)明，所有具體的異構(gòu)體都包括在本發(fā)明中。例如，烷基、亞烷基和亞鏈烯基包括直鍵或支鏈的異構(gòu)體。亞鏈烯基中的雙鍵包括E、Z和E、Z混合體。由不對(duì)稱碳原子，例如支鏈烷基產(chǎn)生的異構(gòu)體包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在式(Ⅰ)中，基團(tuán) 優(yōu)選地連接到1-位置?；鶊F(tuán)A優(yōu)選地連接到5-，6-或5-和6-位置。
在本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物中，實(shí)施例所述的化合物和下列化合物優(yōu)選。
其中所有的符號(hào)如上文定義。
特別優(yōu)選的化合物是實(shí)施例所述的化合物和下列化合物。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰa-1)





結(jié)構(gòu)式(Ⅰd-1)



結(jié)構(gòu)式(Ⅰa-2)





鹽本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽類。無(wú)毒性和水溶性的鹽優(yōu)選。合適的鹽類包括堿金屬(例如鈉和鉀)鹽，堿土金屬(例如鈣和鎂)鹽、銨鹽、藥物可接受的有機(jī)胺(例如四甲銨、三乙胺、甲胺、二甲胺、環(huán)戊胺、芐胺、苯乙胺、哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷、賴氨酸、精氨酸和N-甲基-D-萄糖胺)的鹽類。
式(Ⅰ)的化合物可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸加成鹽。無(wú)毒性和水溶性鹽優(yōu)選。合適的鹽包括無(wú)機(jī)酸鹽，例如氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽;和有機(jī)酸的鹽類，例如乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽(isethioate)、葡糖醛酸鹽和葡糖酸鹽。
(1)根據(jù)本發(fā)明的特征，在式(Ⅰ)化合物中符合式(Ⅰa)的化合物 其中所有符號(hào)如上文定義，可以如下制備(ⅰ)將式(Ⅱ)的化合物
其中R3c是氫，C1-4烷基或-CH2COOR4a，其中R4a是C1-4烷基，其他符號(hào)如上文定義，與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)
其中X1是鹵素，其他符號(hào)如上文定義，或(ⅱ)將式(Ⅹ)的化合物
是(ⅰ)C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C3-5炔基，(ⅱ)C1-5烷基、C2-5鏈烯基、C3-5炔基，它們被1、2或3個(gè)選自苯基、C4-7環(huán)烷基或由1、2或3個(gè)選自C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素取代基取代的苯基取代或(ⅲ)萘基R3a是氫或C1-4烷基，其他符號(hào)如上文字義，或式(Ⅺ)化合物 是(ⅰ)C1-5烷基，(ⅱ)被1、2或3個(gè)選自苯基、C4-7環(huán)烷基或由1、2或3個(gè)選自C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素取代基取代的苯基取代的C1-5烷基或(ⅲ)萘基其他符號(hào)如上文定義，
與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)， 其中X3是鹵素，其他符號(hào)如上文定義，接著任意地將這樣獲得的化合物中的COOR4a基團(tuán)轉(zhuǎn)化成COOH、CONR5R6或CH2OH基團(tuán)。
(2)根據(jù)本發(fā)明的另一特征，式(Ⅰ)中符合式(Ⅰb)的化合物 其中所有符號(hào)如上文定義，可以通過(guò)將式(ⅩⅥ)化合物
其中所有符號(hào)如上文定義，與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)制備， 其中所有符號(hào)如上文定義。接著任意地將這樣獲得的化合物中的基團(tuán)COOR4a轉(zhuǎn)化成基團(tuán)COOH、CONR5R6或CH2OH。
(3)根據(jù)本發(fā)明的另一特征，式(Ⅰ)中符合式(Ⅰc)的化合物 其中所有符號(hào)如上文定義，可以如下制備(ⅰ)將式(ⅩⅩⅢ)化合物 其中X2是鹵素，其他符號(hào)如上文定義，與式(ⅩⅩⅣ)化合物反應(yīng)，
其中所有符號(hào)如上文定義，或(ⅱ)將式(ⅩⅩⅧ)化合物 其中Ab是一鍵或C1-2亞烷基，R8a是鹵素或C1-2烷基，其他符號(hào)如上文定義，與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)， 其中所有符號(hào)如上文定義，接著任意地將這樣獲得的化合物中的基團(tuán)COOR4a轉(zhuǎn)化為COOH、CONR5R6或CH2OH。
(4)根據(jù)本發(fā)明的另一特征，式(Ⅰ)中符合式(Ⅰe)的化合物
其中所有符號(hào)如上文所定義，可以通過(guò)將式(ⅩⅩⅩⅢ)化合物 其中所有符號(hào)如上文定義，與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)制得，式(Ⅵ)為 其中所有符號(hào)如上文定義，接著任意地將這樣獲得的化合物中的基團(tuán)COOR4a轉(zhuǎn)化成基團(tuán)COOH、CONR5R6或CH2OH。
業(yè)已知道形成基團(tuán)NR3SO2或SO2NR3和形成基團(tuán)CONR5R6的反應(yīng)例如該反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑(例如苯、甲苯或二氯甲烷)，或無(wú)溶劑條件下，使用叔胺(例如吡啶或三乙胺)，在0-50℃下進(jìn)行，或該反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷或四氫呋喃(THF))中，使用相應(yīng)的堿，在有或無(wú)相應(yīng)縮合劑(例如碘化2-氯-N-甲基吡啶鎓)存在下，在0-40℃下進(jìn)行。
人們知道，在堿性條件下，酯可以水解成基團(tuán)COOH例如該反應(yīng)可以在水可混溶有機(jī)溶劑(例如甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷或及混合物)中，使用堿(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)在0-50℃下進(jìn)行。
人們已知，由基團(tuán)COOR7得到基團(tuán)CH2OH的還原反應(yīng)，例如該反應(yīng)可在有機(jī)溶劑(例如甲醇、乙醇、四氫呋喃或二氯甲烷)中，使用氫化鋁鋰或硼氫化鈉，在0-50℃下進(jìn)行。
業(yè)已知道反應(yīng)(1)-(ⅱ)，(2)，(3)-(ⅱ)和(4)例如反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑(例如二甲基甲酰胺(DMF)或丙酮)中，在有碳酸鉀或碳酸鈉存在下，在0-160℃進(jìn)行。
式(Ⅱ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(ⅩⅥ)、(ⅩⅩⅢ)、(ⅩⅩⅧ)和(ⅩⅩⅩⅢ)的化合物可使用下列方案(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和(F)所述反應(yīng)制得。其中使用的符號(hào)具有下列意思或如上文定義。
Boc叔丁氧基羰基Cbz芐氧基羰基TMEDAN.N.N′.N′-四甲基乙二胺X4鹵素R3bC1-4烷基Aa R8C1-3烷基R9甲基、乙基、甲氧基甲基、四氫吡喃







在本說(shuō)明書的每個(gè)反應(yīng)中，產(chǎn)物可以用常規(guī)方法純化。例如可以用在大氣壓或減壓下蒸餾、高性能液相色譜分離、薄層色譜分離或用硅膠柱或硅酸鎂柱色譜分離，洗滌或重結(jié)晶來(lái)提純產(chǎn)物。提純可以在每個(gè)反應(yīng)后，或在一系列反應(yīng)后進(jìn)行。
本發(fā)明的原料和試劑本身是已知的，或可以用已知方法制備。
在標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)中，通過(guò)(ⅰ)使用前列腺素類受體亞類型表達(dá)細(xì)胞的結(jié)合試驗(yàn)來(lái)證實(shí)式(Ⅰ)化合物的活性。
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物可用作PGE2拮抗劑或興奮劑，因?yàn)樗鼈兘Y(jié)合到前列腺素E2受體上，并具有拮抗和興奮活性作用。
人們期望PGE2拮抗劑抑制子宮收縮，具有止痛作用，抑制消化蠕動(dòng)或誘導(dǎo)睡眠。因此，PGE2拮抗劑認(rèn)為是有用的，例如適用于防止流產(chǎn)，作為止痛藥、止瀉藥或睡眠誘導(dǎo)劑。
人們期望PGE2興奮劑引起子宮收縮，促進(jìn)消化蠕動(dòng)，抑制胃酸分泌，或降低血壓。因此，PGE2興奮劑被認(rèn)為可用作墮胎藥、瀉藥、和抗?jié)儎?、抗胃炎劑、抗高血壓劑?br> (ⅰ)用前列腺素類受體亞類型表達(dá)細(xì)胞結(jié)合試驗(yàn)。
按Sugimoto等[J.Biol.Chem.267，6463-6466(1992)]的方法，采用前列腺素類受體亞類型(小鼠EP3a)制備膜部分。
標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)混合物含有膜成分(0.5mg/ml)，將最終體積為200ml的[3H]-PGE2在室溫下保溫1小時(shí)。通過(guò)加入3ml冰冷的緩沖劑使反應(yīng)終止。將混合物通過(guò)Whatman GF/B玻璃過(guò)濾器迅速過(guò)濾。采用ACS.Ⅱ(Amarsham)通過(guò)液相閃爍粒計(jì)數(shù)來(lái)測(cè)量與過(guò)濾器相聯(lián)系的放射性。
從Scatchard曲線[Ann.N.Y.Acad.Sci.，51，660(1949)]可確定Kd和Bmax值。在有過(guò)量(2.5mM)未標(biāo)記的PGE2存在下計(jì)算其結(jié)合的非特異性結(jié)合。在用本發(fā)明化合物進(jìn)行的特異性[3H]-PGE2結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性試驗(yàn)中，[3H]-PGE2加至濃度為2.5nM，本發(fā)明化合物濃度為1mM。下列緩沖劑用于所有的反應(yīng)。
緩沖劑10mM 磷酸鉀(PH6.0)、1mMEDTA、10mM MgCl2、0.1M NaCl用下列等式計(jì)算每個(gè)化合物的離解常數(shù)(Ki)。
Ki＝IC50/1+([C]/kd))結(jié)果列于表1中
本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的毒性非常低，因此，人們認(rèn)為把它們作為藥用是安全的。
可將本發(fā)明式(Ⅰ)化合物及其無(wú)毒性鹽類用作PGE2拮抗劑或興奮劑，因?yàn)樗鼈兘Y(jié)合到前列腺素E2受體上，并且對(duì)其具有拮抗活性或興奮活性。
PGE2拮抗劑被認(rèn)為可以例如抑制子宮收縮、具有止痛作用、抑制消化蠕動(dòng)或誘導(dǎo)睡眠，因此它們可用來(lái)預(yù)防和/或治療流產(chǎn)、疼痛、腹瀉或失眠。
PGE2興奮劑被認(rèn)為可引起，例如子宮收縮、促進(jìn)消化蠕動(dòng)、抑制胃酸分泌或降低血壓;因此它們可用來(lái)例如預(yù)防和/或治療便秘、潰瘍、胃炎、高血壓，并適用于誘導(dǎo)雌性妊娠哺乳動(dòng)物分娩。
為了上述目的，本發(fā)明式(Ⅰ)化合物及其無(wú)毒性鹽類通常可通過(guò)口服或非腸道給藥內(nèi)吸地或局部地用藥。
本發(fā)明提供了藥用組合物，其包括式(Ⅰ)的萘氧基乙酸衍生物或其無(wú)毒性鹽以及藥物上可接受的載體或涂層。
服用的劑量取決于，例如年齡、體重、癥狀、所要求的治療效果、服藥途經(jīng)、以及治療持續(xù)時(shí)間。對(duì)成人言，每人每次服用劑量通常為1μg-100mg，每天經(jīng)口服給藥數(shù)次，和每人每次給藥劑量為0.1μg-10mg，每天經(jīng)非腸道給藥數(shù)次。如上所述，所用劑量取決于各種情況。因此，也可存在下列情況，即使用劑量低于或大于上述指定的范圍。
適用于口服的本發(fā)明固體組合物包括壓片劑、可分散粉末和顆粒劑。在這些固體組合物中，一種或多種活性化合物與至少一種惰性稀釋劑例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或鋁酸鎂硅酸鎂相混合。按通常作法，除了惰性稀釋劑之外，該組合物還可包含添加劑，例如潤(rùn)滑劑諸如硬脂酸鎂，崩解劑諸如纖維素甘醇酸鈣，穩(wěn)定劑，例如乳糖，以及助溶劑例如精氨酸、谷氨酸或天冬氨酸。如果必要，可將片劑和丸劑加工成胃涂膜或腸涂膜的片劑或丸劑，例如涂糖、涂明膠、涂羥丙基纖維素或涂鄰萘二甲酸羥丙基甲基纖維素的片劑和丸劑;可以使用兩層或兩層以上涂層。口服組合物還可包括可吸收物質(zhì)例如明膠的膠囊。
口服的液體組合物包括藥物可接受的含本領(lǐng)域通常用的惰性稀釋劑諸如蒸餾水或乙醇的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。該組合物除含惰性稀釋劑外，還可含輔助劑諸如潤(rùn)濕和懸浮劑和甜化劑、調(diào)味劑、香料和防腐劑，其他口服組合物包括可用已知方法制備的并含一種或多種活性化合物的噴霧組合物。
本發(fā)明的非腸道給藥的針劑含無(wú)菌水性或非水性溶液、懸浮液或乳劑。水性溶劑或懸浮介質(zhì)的例子是適于注射的蒸餾水和生理鹽溶液。非水性溶劑或懸浮介質(zhì)的例子是丙二醇、聚乙二醇、植物油諸如橄欖油、醇諸如乙醇、PDLYSORBATE80(注冊(cè)商標(biāo))。這些組合物還可含有輔助劑諸如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳劑、分散劑、穩(wěn)定劑(例如乳糖)和助溶劑(例如精氨酸、谷氨酸或天冬氨酸)。它們還可制成無(wú)菌固體組合物的形式，該組合物在使用前能立即溶于無(wú)菌水或某些其他無(wú)菌可注射介質(zhì)。
非腸道給藥的其他組合物包括含一種或多種活性化合物并可用已知方法制備的外用液體，和搽劑諸如軟膏劑、直腸給藥的栓劑和適于陰道給藥的陰道栓劑。
參考例和實(shí)施例下列參考例和實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。
括號(hào)中的溶劑表示色譜分離中的展開或洗脫溶劑，所用的溶劑比是體積比。
除非另有說(shuō)明，“核磁共振”光譜是用三氯甲烷-d(CDCl3)溶液測(cè)定。
參考實(shí)施例1 將5-叔丁氧基羰基氨基甲基-1-萘酚(940mg)、碳酸鉀(709mg)、溴代乙酸甲酯(0.44ml)和丙酮(15ml)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯。將混合物過(guò)濾并濃縮濾液。剩余物用硅膠柱經(jīng)色譜提純得到具有以下物理數(shù)據(jù)的題目化合物(1.20g)。
熔點(diǎn)109-110℃NMRδ8.34(1H，m)，7.67(1H，d)，7.50-7.36(3H，m)，6.74(1H，dd)，4.90-4.63(5H，m)，3.82(3H，s)，1.45(9H，s).
參考實(shí)施例2 向參考實(shí)施例1制備的化合物(200mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入4N鹽酸/乙酸乙酯(5ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮得到題目化合物。
實(shí)施例1
向參考實(shí)施例2制備的化合物(150mg)中加入二氯甲烷(10ml)、吡啶(0.24ml)、三乙胺(0.01ml)和2-苯乙烯基磺酰氯(192mg)。混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥和濃縮。將剩余物經(jīng)硅膠色譜法提純得到具有以下物理數(shù)據(jù)的題目化合物(87mg)。
外觀白色固體熔點(diǎn)117-119℃NMRδ8.36(1H，d)，7.68(1H，d)，7.53-7.30(9H，m)，6.74(1H，d)，6.61(1H，d)，4.79(2H，s)，4.67(3H，s)，3.83(3H，s).
參考實(shí)施例3
向6-氧代-1-甲氧基-5，6，7，8-四氫菲(1.00g)的甲醇(30ml)懸浮液中加入分子篩4A(1g)、乙酸銨(3.41g)和氰基氫硼化鈉(292mg)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物并濃縮濾液。向剩余物中加入氫氧化鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，有機(jī)層經(jīng)碳酸鉀干燥并濃縮。將剩余物溶于乙酸乙酯中并向其中加入4N鹽酸/乙酸乙酯。收集沉淀的晶體并干燥，得到6-氨基-1-甲氧基-5，6，7，8-四氫菲鹽酸化物(1.0g)。
在0℃下向以上化合物(500mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(1ml)和2-苯乙烯基磺酰氯(606mg)。混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物倒入鹽酸水溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)干燥并濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提純得到具有以下物理數(shù)據(jù)的題目化合物(331mg)。
TLCRf0.55(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)參考實(shí)施例4
在-20℃下向參考實(shí)施例3制備的化合物(300mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入三溴化硼(0.22ml)的二氯甲烷(2ml)溶液?；旌衔镌?20-0℃下被攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)提純得到具有以下物理數(shù)據(jù)的題目化合物(282mg)。
TLCRf0.39(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)實(shí)施例2 在100℃下將參考實(shí)施例4制備的化合物(150mg)、溴代乙酸甲酯(0.056ml)、碳酸鈉(85mg)的二甲基甲酰胺(DMF;3ml)溶液攪拌4.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物并倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶苯＝1∶9)提純得到具有以下物理數(shù)據(jù)的題目化合物(142mg)。
TLCRf0.35(15%乙酸乙酯/苯)NMRδ8.17(1H，d)，7.85-7.16(9H，m)，6.80(1H，d)，6.68(1H，d)，4.79(2H，s)，4.58(1H，d)，4.00-3.75(4H，m)，3.49(1H，dd)，3.10-2.93(3H，m)，2.25-2.08(1H，m)，2.03-1.80(1H，m).
參考實(shí)施例5 在0℃下向5-(2-氨基乙基)-1-四氫吡喃氧萘(3.0g)的二氯甲烷(15ml)的溶液中加入三乙胺(2.81ml)和甲磺酰氯(1.35ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入稀鹽酸中。用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)提純得到具有以下物理數(shù)據(jù)的題目化合物(2.20g)。
TLCRf0.42(己烷乙酸乙酯＝1∶1)參考實(shí)施例6
向參考實(shí)施例5制備的化合物(300mg)的THF(5ml)溶液中加入四甲基乙二胺?；旌衔镌跉鍤夥障卤焕鋮s至-60℃。向混合物中滴加正丁鋰(1.66M，在己烷中;1.60ml)。混合物被加熱至-30℃，加熱1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物再次冷卻至-60℃。向以上混合物中加入對(duì)-甲氧基二苯酮(200mg)的THF(3ml)溶液?；旌衔镌跀嚢柘卤患訙刂?30℃。向反應(yīng)混合物中倒入水。混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提純得到具有以下物理數(shù)據(jù)的題目化合物(253mg)。
TLCRf0.47(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)參考實(shí)施例7
向參考實(shí)施例6制備的化合物(243mg)的甲醇(3ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS;30mg)。混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸餾出甲醇，剩余物用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)提純得到具有以下物理數(shù)據(jù)的題目化合物(204mg)TLCRf0.16(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)參考實(shí)施例8 向參考實(shí)施例7制備的化合物(194mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟乙酸(TFA;1mg)和三乙基硅烷(0.20ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應(yīng)混合物，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提純得到具有以下物理數(shù)據(jù)的題目化合物(162mg)TLCRf0.29(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)參考實(shí)施例9
在0℃向按與參考實(shí)施例5和6系列反應(yīng)的相同步驟，用相應(yīng)化合物制備的化合物5-[2-[2-羥基-2-(4-甲氧基苯基)乙基磺?；被鵠乙基]-1-四氫吡喃氧萘(318mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三乙胺(0.20ml)和甲磺酰氯(83μl)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并濃縮。將剩余物溶于甲醇中，并向以上混合物中加入2N鹽酸水溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物。向剩余物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，剩余物經(jīng)硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提純得到具有以下物理數(shù)據(jù)的題目化合物(65mg)。
TLCRf0.54(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
實(shí)施例3 向?qū)嵤├?制備的化合物(84mg)的二甲氧基乙烷-甲醇(2∶1，3ml)的溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(0.5ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物由乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到具有以下物理數(shù)據(jù)的題目化合物(82mg)外觀白色粉末熔點(diǎn)201-204℃NMR(DMSO-d6)δ8.18(1H，d)，7.88(1H，t)，7.73(1H，d)，7.68-7.30(9H，m)，7.19(1H，d)，6.92(1H，d)，4.86(2H，s)，4.52(2H，d).
實(shí)施例3(a)-3(ee)按與參考實(shí)施例1→參考實(shí)施例2→實(shí)施例1→實(shí)施例3或參考實(shí)施例1→實(shí)施例1→實(shí)施例3系列反應(yīng)的相同步驟得到具有以下物理數(shù)據(jù)的化合物。
實(shí)施例3(a) 外觀乳白色粉末熔點(diǎn)218.5-219.5℃NMR(DMSO-d6)δ13.03(1H，brs)，9.95(1H，s)，8.13(1H，dd)，7.84(1H，d)，7.70-7.20(10H，m)，6.87(1H，d)，4.85(2H，s).
實(shí)施例3(b) 外觀白色粉末熔點(diǎn)180-181℃NMR(DMSO-d6)δ13.05(1H，brs)，10.34(1H，s)，8.12(1H，d)，7.76-7.25(11H，m)，6.76(1H，d)，4.83(2H，s).
實(shí)施例3(c) 外觀白色粉末熔點(diǎn)177-179℃NMR(DMSO-d6)δ13.08(1H，brs)，8.18(1H，d)，7.97(1H，t)，7.80(1H，s)，7.67-7.28(9H，m)，7.13(1H，d)，6.84(1H，d)，4.84(2H，s)，4.28(2H，d).
實(shí)施例3(d)
外觀白色粉末熔點(diǎn)211.8-212.9℃NMR(DMSO-d6)δ8.22(1H，d)，7.87(1H，t)，7.81(1H，s)，7.60-7.10(11H，m)，7.00-6.80(3H，m)，6.69(1H，s)，4.87(2H，s)，4.28(2H，d).
實(shí)施例3(e) 外觀白色粉末TLCRf0.24(甲醇∶二氯甲烷＝1∶5)NMR(DMSO-d6)δ10.12(1H，s)，8.13(1H，d)，7.50(1H，s)，7.48-7.20(9H，m)，7.10(2H，d)，7.02(2H，d)，6.97(1H，s)，6.77(1H，m)，4.84(2H，s).
實(shí)施例3(f)
外觀白色粉末熔點(diǎn)142-143℃NMR(DMSO-d6)δ8.22(1H，d)，7.77(1H，t)，7.72(1H，d)，7.59-7.10(12H，m)，7.02(1H，d)，6.94(1H，d)，6.76(1H，s)，4.88(2H，s)，4.54(2H，d).
實(shí)施例3(g) 外觀白色粉末熔點(diǎn)182-184℃NMR(CDCl3+CD3OD)δ 8.26(1H，m)，7.64(1H，d)，7.47-7.27(9H，m)，6.74(1H，d)，6.63(1H，d)，4.77(2H，s)，3.34-3.18(4H，m).
實(shí)施例3(h)
外觀白色粉末熔點(diǎn)139-141℃NMR(CDCl3+H2O)δ 8.25(1H，d)，7.62(1H，s)，7.42-7.24(9H，m)，6.64(1H，d)，6.61(1H，d)，4.80(2H，s)，3.38(2H，t)，3.01(2H，t).
實(shí)施例3(i) 外觀淺黃色粉末熔點(diǎn)200-202℃NMR(DMSO-d6)δ13.08(1H，brs)，9.93(1H，s)，8.19(1H，dd)，7.86(1H，d)，7.56-7.14(15H，m)，7.12-7.00(2H，m)，6.97-6.75(4H，m)，4.89(2H，s).
實(shí)施例3(j) 外觀白色粉末熔點(diǎn)158-161℃NMR(DMSO-d6+CDCl3)δ8.17(1H，m)，7.61(1H，d)，7.46-7.08(13H，m)，6.84(1H，d)，6.76(1H，s)，4.89(2H，s)，3.22(4H，s like).
實(shí)施例3(k)
外觀淺黃色粉末熔點(diǎn)149-151℃NMR(DMSO-d6+CDCl3)δ8.17(1H，d)，7.66(1H，s)，7.50-7.08(13H，m)，6.84-6.73(2H，m)，4.82(2H，s)，3.26(2H，m)，2.92(2H，t).
實(shí)施例3(l) 外觀白色粉末熔點(diǎn)180.5-181.5℃NMR(CDCl3+CD3OD)δ7.60-7.33(6H，m)，7.05(1H，t)，6.82(1H，d)，6.69(1H，d)，6.57(1H，d)，4.61(2H，s)，3.75-3.60(1H，m)，3.15-2.60(4H，m)，2.20-2.00(1H，m)，1.95-1.70(1H，m).
實(shí)施例3(m)
外觀白色粉末熔點(diǎn)164.6-166.0℃NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.45(1H，s)，8.03-7.80(4H，m)，7.72-7.55(2H，m)，7.00(1H，t)，6.56(1H，d)，6.53(1H，d)，4.58(2H，s)，3.75-3.53(1H，m)，3.00-2.76(2H，m)，2.75-2.50(2H，m)，2.00-1.80(1H，m)，1.80-1.55(1H，m).
實(shí)施例3(n) 外觀無(wú)色無(wú)定形物NMRδ7.50-7.20(10H，m)，7.05(1H，t)，6.87(1H，s)，6.65(1H，d)，6.55(1H，d)，4.65(2H，s)，4.20-3.20(1H，br)，4.03(1H，d)，3.59(1H，m)，3.02-2.40(4H，m)，2.13-1.74(1H，m)，1.74-1.50(1H，m).
實(shí)施例3(O)
外觀白色粉末熔點(diǎn)210.7-211.5℃NMR(CDCl3+CD3OD)δ7.60-7.40(6H，m)，7.17-7.00(2H，m)，6.90(1H，d)，6.62(1H，dd)，4.62(2H，s)，4.50(1H，t)，2.90-2.55(2H，m)，2.10-1.70(4H，m).
實(shí)施例3(p) 外觀白色粉末熔點(diǎn)184.5-185.3℃NMR(CDCl3+CD3OD)δ7.53-7.20(10H，m)，7.20-7.00(2H，m)，6.90(1H，s)，6.62(1H，d)，4.62(3H，m)，2.88-2.48(2H，m)，2.10-1.50(4H，m).
實(shí)施例3(q) 外觀白色粉末熔點(diǎn)230.8-231.2℃NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.50(1H，s)，8.05-7.85(4H，m)，7.74-7.58(2H，m)，6.95(1H，t)，6.61(1H，d)，6.56(1H，d)，4.57(2H，s)，4.47(1H，m)，2.88-2.67(1H，m)，2.67-2.40(1H，m)，2.00-1.60(4H，m).
實(shí)施例3(r) 外觀白色粉末熔點(diǎn)159-160℃NMRδ7.45(6H，m)，7.05(1H，t)，6.75(1H，d)，6.73(1H，d)，6.55(1H，d)，4.67(1H，s).
實(shí)施例3(s) 外觀白色粉末NMRδ7.55-7.32(6H，m)，6.99(1H，d)，6.81-6.68(2H，m)，6.52(1H，d)，5.00(1H，brs)，4.63(2H，s)，3.15(2H，m)，2.95-2.51(4H，m)，2.06-1.53(6H，m).
熔點(diǎn)101.0-103.0℃。
實(shí)施例3(t)
TLC0.30(甲醇∶二氯甲烷＝1∶5)NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.12(1H，dd)，7.47(1H，d)，7.40-7.10(9H，m)，6.63(1H，d)，6.60(1H，d)，4.65(2H，s)，2.97(4H，m)，1.87(2H，m).
實(shí)施例3(u) TLCRf0.30(甲醇二氯甲烷＝1∶4)NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.25(1H，d)，7.60-7.15(14H，m)，6.78(1H，s)，6.75(1H，d)，4.78(2H，s)，3.05-2.82(4H，m)，1.73(2H，m).
實(shí)施例3(V)
TLCRf0.26(30%甲醇/氯仿)NMR(CD3OD∶CDCl3＝2∶1)δ8.33(1H，d)，7.88(1H，d)，7.64(1H，d)，7.54-7.42(2H，m)，7.30-7.03(5H，m)，6.87(1H，d)，4.83(2H，s)，3.40-3.27(2H，m)，3.18-3.05(2H，m).
實(shí)施例3(W) TLCRf0.29(30%甲醇/氯仿)NMR(CDCl3∶CD3OD＝1∶2)δ8.31(1H，m)，7.71(1H，d)，7.52-7.06(8H，m)，6.81(1H，d)，4.80(2H，s)，3.48-3.22(4H，m)，3.17-2.89(4H，m).
實(shí)施例3(X)
TLCRf0.26(30%甲醇/氯仿)NMR(CD3OD∶CDCl3＝2∶1)δ8.33(1H，d)，7.84(1H，d)，7.62(1H，d)，7.53-7.40(2H，m)，6.87(1H，d)，4.84(2H，s)，3.14-3.02(2H，m)，1.93-1.74(2H，m)，1.42-1.16(4H，m)，0.85(3H，t).
實(shí)施例3(Y) TLCRf0.19(25%甲醇/氯仿)NMR(DMSO-d6)δ13.02(1H，brs)，7.93(1H，t)，7.83-7.68(3H，m)，7.63-7.51(2H，m)，7.43-7.04(8H，m)，4.77(2H，s)，4.26(2H，d).
實(shí)施例3(Z)
TLCRf0.32(30%甲醇/氯仿)NMRδ7.33-7.07(6H，m)，6.88(1H，d)，6.68(1H，d)，5.94(1H，7)，5.00-4.00(1H，brs)，4.65(2H，s)，4.32(1H，t)，3.28-2.95(4H，m)，2.80(2H，t)，2.65(2H，t)，2.22(2H，m).
實(shí)施例3(aa) TLCRf0.29(30%甲醇/氯仿)NMR(CDCl3∶CD3OD＝1∶2)δ7.54-7.30(6H，m)，7.04(1H，t)，6.91(1H，d)，6.80(1H，d)，6.67(1H，d)，5.95(1H，t)，4.60(2H，s)，3.15(2H，t)，2.84-2.63(4H，m)，2.19(2H，m).
實(shí)施例3(bb)
TLCRf0.24(30%甲醇/氯仿)NMR(DMSO-d6)δ12.90(1H，brs)，7.87-7.64(2H，m)，7.49-7.26(5H，m)，7.19(1H，d)，6.94(1H，d)，6.67-6.55(2H，m)，4.55(2H，s)，2.95-2.27(6H，m)，2.00-1.74(2H，m)，1.44-1.20(1H，m).
實(shí)施例3(CC) TLCRf0.29(氯仿∶甲醇＝5∶1)NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.094(1H，d)，7.28-7.03(14H，m)，6.58(1H，d)，4.50(1H，t)，4.45(2H，s)，3.64(2H，d)，2.89-2.85(2H，m)，2.79-2.75(2H，m).
實(shí)施例3(dd) TLCRf0.50(氯仿∶甲醇∶乙酸＝19∶1∶0.1)NMR(DMSO-d6)δ8.16(1H，dd)，7.75-7.66(3H，m)，7.50-7.35(7H，m)，7.25(1H，d)，6.89(1H，d)，4.87(2H，s)，3.60-3.30(4H，m)，3.28(2H，q)，1.14(3H，t).
實(shí)施例3(ee) TLCRf0.08(氯仿∶甲醇＝5∶1)NMR(CD3OD)δ8.28-8.22(1H，m)，7.22(1H，d)，7.50-7.32(9H，m)，6.84(1H，d)，6.79(1H，d)，4.80(2H，s)，4.07(2H，s)，3.60-3.51(2H，m)，3.44-3.35(2H，m).
實(shí)施例3(ff) 使用實(shí)施例2制備的化合物，按與實(shí)施例3相同步驟，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的題目化合物。
TLCRf0.21(30%甲醇/氯仿)NMR(DMSO-d6)δ12.96(1H，brs)，8.04(1H，d)，7.75-7.55(3H，m)，7.50-7.15(8H，m)，6.81(1H，d)，4.81(2H，s)，3.78-3.30(2H，m)，3.07-2.81(3H，m)，2.21-2.03(1H，m)，1.94-1.68(1H，m).
實(shí)施例3(gg)-3(ll)按與實(shí)施例2→實(shí)施例3系列反應(yīng)的相同步驟，使用參考實(shí)施例8或參考實(shí)施例9中制備的化合物，或按與參考實(shí)施例5→參考實(shí)施例6→參考實(shí)施例7→參考實(shí)施例8→實(shí)施例2→實(shí)施例3或參考實(shí)施例5→參考實(shí)施例6→參考實(shí)施例9→實(shí)施例2→實(shí)施例3系列反應(yīng)的相同步驟，使用相應(yīng)化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的化合物。
實(shí)施例3(gg) TLCRf0.30(25%甲醇/氯仿)NMR(DMSO-d6)δ8.17(1H，d)，7.59-7.05(11H，m)，6.91-6.72(3H，m)，4.72(2H，s)，4.37(1H，t)，4.20-3.20(7H，m)，3.15-3.00(4H，m).
實(shí)施例3(hh) TLCRf0.26(25%甲醇/氯仿)NMR(DMSO-d6)δ8.16(1H，m)，7.70-7.11(9H，m)，6.89(1H，d)，4.86(2H，s)，3.80-2.90(9H，m)，1.50(3H，d).
實(shí)施例3(ii) TLCRf0.32(25%甲醇/氯仿)NMR(DMSO-d6)δ8.18(1H，d)，7.60-6.80(11H，m)，4.88(2H，s)，3.60-2.80(8H，m)，2.00-0.50(11H，m).
實(shí)施例3(jj)
TLCRf0.38(氯仿∶甲醇∶乙酸＝19∶1∶0.1)NMR(DMSO-d6)δ8.20-8.10(1H，m)，7.68-7.57(3H，m)，7.48-7.25(5H，m)，7.00-6.83(4H，m)，4.85(2H，s)，3.79(3H，s)，3.50-3.10(4H，m).
實(shí)施例3(kk) TLCRf0.49(氯仿∶甲醇∶乙酸＝19∶1∶0.1)NMR(DMSO-d6)δ8.20-8.10(1H，m)，7.62-7.52(1H，m)，7.50-7.08(13H，m)，6.90-6.78(2H，m)，4.70(2H，s)，3.30-3.10(4H，m).
實(shí)施例3(ll) TLCRf0.25(氯仿∶甲醇＝3∶1)NMRδ8.33-8.26(1H，m)，7.57(1H，d)，7.45-7.20(8H，m)，6.99(1H，d)，6.37(1H，d)，4.77(2H，s)，4.60-4.50(1H，br)，3.52-3.28(4H，m).
參考實(shí)施例10 向5-羥基萘磺酸鈉(10g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入碳酸鈉(6.46g)和溴代乙酸甲酯(9.32g)?；旌衔镌?00℃下攪拌10小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物并濃縮濾液。在0℃下，向剩余物的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，加入亞硫酰氯(9.67g)。混合物在0℃下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水，過(guò)濾。剩余物用己烷洗滌，經(jīng)干燥得到具有以下物理數(shù)據(jù)的題目化合物。
TLCRf0.17(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)NMRδ8.83(1H，d)，8.46-8.35(2H，m)，7.68(1H，t)，7.62(1H，t)，6.92(1H，d)，4.87(2H，s)，3.84(3H，s).
實(shí)施例4 向參考實(shí)施例10制備的化合物(0.315g)的二氯甲烷(5ml)溶液中，滴加2-苯基乙胺(0.158g)的二氯甲烷(10ml)溶液和三乙胺(0.395g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。將水倒入反應(yīng)混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用1N鹽酸和水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。剩余物由乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到具有以下物理數(shù)據(jù)的題目化合物(0.279mg)。
外觀淺黃色粉末熔點(diǎn)97.5-98.5℃NMRδ8.67(1H，d)，8.27(1H，d)，8.12(1H，d)，7.56(1H，t)，7.47(1H，t)，7.20-7.10(3H，m)，6.96-6.87(2H，m)，6.81(1H，d)，4.87(2H，s)，4.55(1H，t)，3.84(3H，s)，3.17(2H，dt)，2.65(2H，t).
參考實(shí)施例11 在-78℃下，向N-(2，2-二苯基乙基)甲基磺酰胺(5.51g)的THF(60ml)和TMEDA(12.1ml)的溶液中滴加正丁基鋰(1.66M，在己烷中;24.1ml)?；旌衔镌跀嚢柘律郎刂?20℃，保持2.5小時(shí)，再冷卻至-70℃。在-50℃下將5-醛基-1-甲氧基萘(3.72g)的THF(20ml)溶液慢慢加入以上溶液中。混合物在攪拌下升溫至-15℃，向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸水溶液，然后用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮得到具有以下物理數(shù)據(jù)的題目化合物(6.64g)。
TLCRf0.37(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)NMRδ8.29(1H，d)，7.70(1H，d)，7.54-7.38(3H，m)，7.38-7.13(10H，m)，6.84(1H，d)，5.95(1H，m)，4.45(1H，t)，4.19(1H，t)，4.00(3H，s)，3.74(2H，t)，3.42-3.23(2H，m).
參考實(shí)施例12 在室溫下向參考實(shí)施例11制備的化合物(130g)的二氯甲烷(870ml)和TFA(271ml)溶液中加入三乙基甲硅烷(81.9g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物。剩余物用乙酸乙酯溶解，過(guò)濾溶液除去白色沉淀。濃縮濾液。剩余物經(jīng)柱色譜(乙酸乙酯∶己烷＝1∶6→1∶3)提純得到具有以下物理數(shù)據(jù)的題目化合物(95.1g)。
TLCRf0.43(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2);
NMRδ8.23(1H，d)，7.55-7.10(15H，m)，6.85(1H，d)，4.08-3.93(4H，m)，3.58(2H，dd)，3.53-3.37(2H，m)，3.37-3.22(2H，m).
參考實(shí)施例13 在-30℃下，向參考實(shí)施例12制備的化合物(94.0g)的二氯甲烷(700ml)溶液中加入三溴化硼(158.6g)的二氯甲烷(300ml)溶液?；旌衔镌跀嚢柘录訙剡_(dá)到0℃，保持2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中。過(guò)濾懸浮物收集白色沉淀，將其用水、醚洗滌，經(jīng)干燥得到題目化合物(76.9g)。用二氯甲烷萃取合并的濾液。有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥、濃縮得到具有以下物理數(shù)據(jù)的題目化合物(9.0g;總計(jì)85.9g)。
TLCRf0.26(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)NMRδ8.20(1H，d)，7.50-7.10(14H，m)，6.87(1H，d)，4.05(1H，t)，3.59(2H，d)，3.50-3.37(2H，m)，3.37-3.20(2H，m).
實(shí)施例5 在室溫下，向參考實(shí)施例13中制備的化合物(2.99g)的DMF(70ml)溶液中加入碳酸氫鈉(1.10g)和溴代乙酸甲酯(1.59g)?；旌衔镌?00℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物過(guò)濾除去白色沉淀物并濃縮濾液。剩余物經(jīng)柱色譜(乙酸乙酯∶苯＝1∶10)提純得到具有以下物理數(shù)據(jù)的題目化合物(2.33g)。
TLCRf0.23(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2);
NMRδ8.32(1H，d)，7.57(1H，d)，7.50-7.07(13H，m)，6.74(1H，d)，4.83(2H，s)，4.15-3.93(2H，m)，3.82(3H，s)，3.61(2H，t)，3.53-3.35(2H，m)，3.35-3.20(2H，m).
實(shí)施例6
向?qū)嵤├?中制備的化合物(0.256g)的甲醇-二甲氧基乙烷(2ml-5ml)的溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(1.5ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入2N鹽酸進(jìn)行中和。經(jīng)過(guò)濾收集白色沉淀物，用水和醚洗滌，經(jīng)干燥得到具有以下物理數(shù)據(jù)的題目化合物(0.125mg)。
外觀白色粉末熔點(diǎn)174.4-176.2℃NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.68(1H，d)，8.23(1H，d)，8.13(1H，d)，7.53(1H，t)，7.50(1H，t)，7.23-7.07(3H，m)，7.00-6.80(3H，m)，4.83(2H，s)，3.13(2H，t)，2.63(2H，t).
實(shí)施例6(a)-6(d)按與參考實(shí)施例10→實(shí)施例4→實(shí)施例6系列反應(yīng)的相同步驟得到具有以下物理數(shù)據(jù)的化合物。
實(shí)施例6(a) 外觀白色粉末熔點(diǎn)200.2-201.7℃
NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.67(1H，d)，8.25(2H，d)，7.54(1H，t)，7.50(1H，t)，7.20-7.00(5H，m)，6.89(1H，d)，4.83(2H，s)，4.03(2H，s).
實(shí)施例6(b) 外觀白色粉末熔點(diǎn)198.7-199.0℃NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.73(1H，d)，8.28(1H，d)，8.00(1H，d)，7.57(1H，t)，7.42(1H，t)，7.25-7.07(6H，m)，7.00-6.83(5H，m)，4.87(2H，s)，4.00-3.68(1H，m)，3.48(2H，d).
實(shí)施例6(c) 外觀白色粉末熔點(diǎn)162.1-164.5℃NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.67(1H，d)，8.23(2H，d)，7.53(2H，t)，7.28-7.07(3H，m)，7.00(2H，d)，6.88(1H，d)，4.83(2H，s)，2.87(2H，t)，2.43(2H，t)，1.60-1.27(4H，m).
實(shí)施例6(d)
TLCRf0.25(30%甲醇/氯仿)NMR(DMSO-d6)δ13.02(1H，brs)，8.00(1H，d)，7.78-7.18(13H，m)，6.93(1H，d)，4.85(2H，s)，4.22(1H，t)，4.02-3.80(1H，m)，3.60-2.80(7H，m)，2.30-1.80(2H，m).
實(shí)施例6(e)-6(f)按與實(shí)施例6相同步驟，使用實(shí)施例5制備的化合物，或按與參考實(shí)施例11→參考實(shí)施例12→參考實(shí)施例13→實(shí)施例5→實(shí)施例6系列反應(yīng)相同步驟，使用相應(yīng)化合物，得到具有如下物理數(shù)據(jù)的化合物。
實(shí)施例6(e) TLCRf0.15(甲醇∶二氯甲烷＝1∶5)NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.32(1H，d)，7.57(1H，d)，7.47-7.10(8H，m)，6.78(1H，d)，4.80(2H，s)，3.53-3.35(2H，m)，3.35-3.20(4H，m)，2.78(2H，t).
實(shí)施例6(f) TLCRf0.21(甲醇∶二氯甲烷＝1∶5)NMR(DMSO-d6)δ8.17(1H，d)，7.57-7.10(14H，m)，6.91(1H，d)，4.89(2H，s)，4.18(1H，t)，3.67(2H，m)，3.60-3.00(4H，m).
實(shí)施例7
向如參考實(shí)施例1，2和實(shí)施例1中所述使用相應(yīng)化合物制備的實(shí)施例3(g)化合物(0.061g)的THF(0.5ml)的溶液中加入50%二甲胺(0.1ml)的水溶液。混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物。有機(jī)層用1N鹽酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝19∶1)提純，用氯仿-乙醚結(jié)晶得到具有以下物理數(shù)據(jù)的題目化合物(0.051g)。
TLCRf0.60(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMRδ8.24(1H，dd)，7.58(1H，d)，7.45-7.26(9H，m)，6.84(1H，d)，6.54(1H，d)，4.85(2H，s)，4.47(1H，t)，3.43(2H，t)，3.32(2H，t)，3.13(3H，s)，3.00(3H，s).
實(shí)施例7(a)-(b)按與實(shí)施例7相同步驟得到具有以下物理數(shù)據(jù)的化合物。
實(shí)施例7(a)
TLCRf0.59(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMRδ8.14(1H，dd)，7.66(1H，d)，7.48-7.32(9H，m)，6.78(1H，d)，6.55(1H，d)，4.63(2H，s)，3.42-3.30(4H，m).
實(shí)施例7(b) TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.16(1H，dd)，7.65(1H，d)，7.48-7.28(9H，m)，6.76(1H，d)，6.55(1H，d)，5.40(1H，t)，4.64(2H，s)，3.73(2H，t)，3.53(2H，t)，3.44-3.29(4H，m).
實(shí)施例8
向在參考實(shí)施例1，2和實(shí)施例1中使用相應(yīng)化合物制備的實(shí)施例3(g)化合物(0.118g)的甲醇-THF(2ml-1ml)溶液中加入氫硼化鈉(0.057g)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物。有機(jī)層用1N鹽酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提純得到具有以下物理數(shù)據(jù)的題目化合物(0.106g)。
TLCRf0.15(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)NMR(DMSO-d6)δ8.204(1H，dd)，7.72-7.57(4H，m)，7.49-7.34(6H，m)，7.16(1H，d)，6.97(1H，d)，5.01(1H，t)，4.17(2H，t)，3.90(2H，t)，3.38-3.35(1H，m)，3.28-3.26(4H，m).
以上實(shí)施例中制備的化合物如下。每個(gè)化合物名稱前是實(shí)施例編號(hào)。
實(shí)施例35-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基甲基]萘氧乙酸實(shí)施例3(a)5-[(2-苯基乙烯基)磺?；被鵠萘氧乙酸實(shí)施例3(b)6-[(2-苯基乙烯基)磺酰氨基]萘氧乙酸實(shí)施例3(c)6-[(2-苯基乙烯基)磺酰氨基甲基]萘氧乙酸實(shí)施例3(d)6-[(2，2-二苯基乙烯基)磺酰氨基甲基]萘氧乙酸實(shí)施例3(e)6-[(2，2-二苯基乙烯基)磺酰氨基]萘氧乙酸實(shí)施例3(f)5-[(2，2-二苯基乙烯基)磺酰氨基甲基]萘氧乙酸實(shí)施例3(g)5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰氨基]乙基]萘氧乙酸實(shí)施例3(h)6-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰氨基]乙基]萘氧乙酸實(shí)施例3(i)5-[(2，2-二苯基乙烯基)磺酰基氨基]萘氧乙酸實(shí)施例3(j)5-[2-[(2，2-二苯基乙烯基)磺酰氨基]乙基]萘氧乙酸實(shí)施例3(k)6-[2-[(2，2-二苯基乙烯基)磺酰氨基]乙基]萘氧乙酸實(shí)施例3(l)6-[(2-苯基乙烯基)磺酰氨基]-5，6，7，8-四氫萘氧乙酸實(shí)施例3(m)6-(萘-2-基-磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘氧乙酸實(shí)施例3(n)6-[(2，2-二苯基乙烯基)磺酰氨基]-5，6，7，8-四氫萘氧乙酸實(shí)施例3(o)5-[(乙-苯基乙烯基)磺酰氨基]-5，6，7，8-四氫萘氧乙酸實(shí)施例3(p)5-[(2，2-二苯基乙烯基)磺酰氨基]-5，6，7，8-四氫萘氧乙酸實(shí)施例3(q)5-(萘-2-基-磺酰氨基)-5，6，7，8-四氫萘氧乙酸實(shí)施例3(r)6-[(2-苯基乙烯基)磺酰氨基甲基]-5，6，7，8-四氫萘氧乙酸實(shí)施例3(s)5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺?；被鵠乙基]-5，6，7，8-四氫萘氧乙酸實(shí)施例3(t)5-[3-[(2-苯基乙烯基)磺?；被鵠丙基]萘氧乙酸實(shí)施例3(u)5-[3-[(2，2-二苯基乙烯基)磺?；被鵠丙基]萘氧乙酸實(shí)施例3(v)5-[(2-苯基乙基)磺酸氨基]萘氧乙酸實(shí)施例3(w)5-[2-[(2-苯基乙基)磺酰氨基]乙基]萘氧乙酸實(shí)施例3(x)5-(戊基磺?；被?萘氧乙酸實(shí)施例3(y)6-[(2-苯基乙烯基)磺?；被谆鵠萘-3-基氧代乙酸實(shí)施例3(z)5-[2-[(2-苯基乙基)磺?；被鵠乙基]-7，8-二氫萘氧乙酸實(shí)施例3(aa)5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基]乙基]-7，8-二氫萘氧乙酸實(shí)施例3(bb)6-[(2-苯基乙烯基)磺?；被谆鵠-5，6，7，8-四氫萘-3-基氧代乙酸實(shí)施例3(cc)5-[2-[(2，2-二苯基乙烯基)磺酰氨基]乙基]萘氧乙酸實(shí)施例3(dd)5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺?；?N-乙基氨基]乙基]萘氧乙酸實(shí)施例3(ee)5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰基-N-羧甲基氨基]乙基]萘氧乙酸實(shí)施例3(gg)5-[2-[[2-(4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]磺酰氨基]乙基]萘氧乙酸實(shí)施例3(hh)5-[2-[(2-苯基丙基)磺酰氨基]乙基]萘氧乙酸實(shí)施例3(ii)5-[2-[(2-環(huán)己基-2-苯基乙基)磺酰氨基]乙基]萘氧乙酸實(shí)施例3(jj)5-[2-[[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]磺酰氨基]乙基]萘氧乙酸實(shí)施例3(kk)5-[2-[[2-(4-氯苯基)-2-苯基乙烯基]磺酰氨基]乙基]萘氧乙酸實(shí)施例3(ll)5-[2-[[2-(4-氯苯基)乙烯基]磺?；被鵠乙基]萘氧乙酸實(shí)施例75-[2-[(2-苯基乙烯基)磺?；被鵠乙基]-1-N，N-二甲基氨基羰基甲氧基萘。
實(shí)施例7(a)5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺?；被鵠乙基]萘氧乙酰胺實(shí)施例7(b)5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰氨基]乙基]-1-(2-羥乙基)氨基羰基甲氧基萘實(shí)施例85-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰氨基]乙基]-1-(2-羥乙基)氧萘實(shí)施例3(ff)6-[(2-苯基乙烯基)磺酰氨基]-5，6，7，8-四氫菲-1-基氧代乙酸實(shí)施例65-[N-(2-苯基乙基)氨磺酰]萘氧乙酸實(shí)施例6(a)5-(N-苯基甲基氨磺酰)萘氧乙酸實(shí)施例6(b)5-[N-(2，2-二苯基乙基)氨磺酰]萘氧乙酸實(shí)施例6(c)5-[N-(4-苯基丁基)氨磺酰]萘氧乙酸實(shí)施例6(f)5-[2-[N-(2，2-二苯基乙基)氨磺酰]乙基]萘氧乙酸實(shí)施例6(e)5-[2-[N-(2-苯基乙基)氨磺酰]乙基]萘氧乙酸，和實(shí)施例6(d)6-[(2，2-二苯基乙基)氨磺酰]-5，6，7，8-四氫菲-1-基氧代乙酸配方實(shí)施例1用常規(guī)方法混合以下化合物，壓片得到每片含有5mg活性組分的100片片劑。
5-[(2-苯基乙烯基)磺?；被谆鵠萘氧乙酸…500mg羧甲基纖維素鈣…200mg硬脂酸鎂…100mg微晶纖維素…9.2g
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)的萘氧基乙酸衍生物 其中R1是(ⅰ)-COOR4，其中R4是氫或C1-4烷基，(ⅱ)-CONR5R6，其中R5和R6每個(gè)分別是氫、C1-4烷基或被羥基取代的C1-4烷基，或(ⅲ)-CH2OH； 其中A是一鍵或C1-4亞烷基，或 其中A是 其中m是0、1、2、3或4，n是0、1、2、3或4，和m+n是2、3或4；B是-NR3SO2或-SO2NR3，其中R3是氫、C1-4烷基或-CH2COOR7，其中R7是氫或基團(tuán)R4a，其中R4a是C1-4烷基；R2是(ⅰ)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，(ⅱ)C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，它們被1、2或3個(gè)選自苯基、C4-7環(huán)烷基或由1、2或3個(gè)選自C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素的取代基取代的苯基的取代基取代或(ⅲ)萘基；和在下式中 是單鍵或雙鍵；或其無(wú)毒性鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 其中A與權(quán)利要求1的定義相同。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 其中A與權(quán)利要求1的定義相同。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中B是-NR3SO2，其中R3如權(quán)利要求1所定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中B是-SO2NR3，其中R3如權(quán)利要求1所定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中基團(tuán)OR1連在1-位置上，基團(tuán)A連在5-、6-或5-和6-位置上。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是5-[(2-苯基乙烯基)磺?；奔谆鵠萘氧基乙酸，5-[2-苯基乙烯基)磺?；被鵠萘氧基乙酸，6-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基]萘氧基乙酸，6-[(2-苯基乙烯基)磺?；奔谆鵠萘氧基乙酸，6-[(2、2-二苯基乙烯基)磺?；奔谆鵠萘氧基乙酸，6-[(2、2-二苯基乙烯基)磺酰基氨基]萘氧基乙酸，5-[(2、2-二苯基乙烯基)磺酰基氨甲基]萘氧基乙酸，5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺?；被鵠乙基]萘氧基乙酸，6-[2-[(2-苯基乙烯基)磺?；被鵠乙基]萘氧基乙酸，5-[(2、2-二苯基乙烯基)磺?；被鵠萘氧基乙酸，5-[2-[(2、2-二苯基乙烯基)磺酰基氨基]乙基]萘氧基乙酸，5-[2-[(2、2-二苯基乙烯基)磺?；被鵠乙基]萘氧基乙酸，6-[2-[(2、2-二苯基乙烯基)磺?；被鵠乙基]萘氧基乙酸，6-[(2-苯基乙烯基)磺?；被鵠-5、6、7、8-四氫萘氧基乙酸，6-(萘-2-基-磺酰基氨基)-5、6、7、8-四氫萘氧基乙酸，6-[(2、2-二苯基乙烯基)磺?；被鵠-5、6、7、8-四氫萘氧基乙酸，5-[(2-苯基乙烯基)磺?；被鵠-5、6、7、8-四氫萘氧基乙酸，5-[(2、2-二苯基乙烯基)磺?；被鵠-5、6、7、8-四氫萘氧基乙酸5-(萘-2-基-磺酰基氨基)-5、6、7、8-四氫萘氧基乙酸，6-[(2-苯基乙烯基)磺?；奔谆鵠-5、6、7、8-四氫萘氧基乙酸，5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺?；被鵠乙基]-5、6、7、8-四氫萘氧基乙酸，5-[3-[(2-苯基乙烯基)磺?；被鵠丙基]萘氧基乙酸5-[3-[(2、2-二苯基乙烯基)磺?；被鵠丙基]萘氧基乙酸，5-[(2-苯乙基)磺?；被鵠萘氧基乙酸，5-[2-[(2-苯乙基)磺?；被鵠乙基]萘氧基乙酸，5-(戊基磺?；被?萘氧基乙酸，6-[(2-苯基乙烯基)磺?；奔谆鵠萘-3-基-氧基乙酸，5-[2-[(2-苯基乙基)磺?；被鵠乙基]-7，8-二氫萘氧基乙酸，5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺酰基氨基]乙基]-7，8-二氫萘氧基乙酸，6-[(2-苯基乙烯基)磺?；奔谆鵠-5，6，7，8-四氫萘-3-基-氧基乙酸，5-[2-[(2、2-二苯基乙基)磺酰基氨基]乙基]萘氧基乙酸，5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺?；?N-乙基氨基]乙基]萘氧基乙酸，5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺?；?N-羧甲基氨基]乙基]-萘氧基乙酸，5-[2-[[2-(4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]磺?；被鵠乙基]萘氧基乙酸，5-[2-[(2-苯基丙基)磺酰基氨基]乙基]萘氧基乙酸，5-[2-[(2-環(huán)己基-2-苯基乙基)磺?；被鵠乙基]萘氧基乙酸，5-[2-[[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]磺酰基氨基]乙基]萘氧基乙酸，5-[2-[[2-(4-氯苯基)-2-苯基乙烯基]磺酰基氨基]乙基]-萘氧基乙酸，5-[2-[[2-(4-氯苯基)乙烯基]磺酰基氨基]乙基]萘氧基乙酸，5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺?；被鵠乙基]-1-N，N-二甲基氨基羰基甲氧基萘5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺?；被鵠乙基]萘氧基甲基羧酰胺，5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺?；被鵠乙基]-1-(2-羥乙基)-氨基羰基甲氧基萘，5-[2-[(2-苯基乙烯基)磺?；被鵠乙基]-1-(2-羥乙基)-氧基萘基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是6-[(2-苯基乙烯基)磺?；被鵠-5，6，7，8-四氫菲-1-基-氧基乙酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是5-[N-(2-苯基乙基)氨磺酰]萘氧基乙酸，5-(N-苯甲基氨磺酰)萘氧基乙酸，5-[N-(2，2-二苯基乙基)氨磺酰]萘氧基乙酸，5-[N-(4-苯基丁基)氨磺酰]萘氧基乙酸，5-[2-[N-(2、2-二苯基乙基)氨磺酰]乙基]萘氧基乙酸5-[2-[N-(2-苯乙基)氨磺酰]乙基]萘氧基乙酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中6-[(2、2-二苯基乙基)氨磺酰]-5，6，7，8-四氫菲-1-基-氧基乙酸。
11.一種制備權(quán)利要求1化合物的方法，包括(Ⅰ)當(dāng)式(Ⅰ)化合物符合下式時(shí)， 其中符號(hào)如權(quán)利要求1定義，將式(Ⅱ)化合物 其中R3c是氫、C1-4烷基或-CH2COOR4a，其中R4a是C1-4烷基，其他符號(hào)如權(quán)利要求1定義，與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，其中X1是鹵素，其他符號(hào)如權(quán)利要求1定義;(Ⅱ)將(A)式(Ⅹ)化合物 其中 是(ⅰ)C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C3-5炔基，(ⅱ)C1-5烷基，C2-5鏈烯基或C3-5炔基，它們被1、2或3個(gè)選自苯基、C4-7環(huán)烷基或由1、2或3個(gè)選自C1-4烷基，C1-4烷氧基或鹵素的取代基取代的苯基取代基取代，和(ⅲ)萘基，和R3a是氫或C1-4烷基和其他符號(hào)如權(quán)利要求1定義;(B)式(Ⅺ)化合物 其中 是(ⅰ)C1-5烷基，(ⅱ)被1、2或3個(gè)選自苯基、C4-7環(huán)烷基或由選自1、2或3個(gè)選自C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素取代基取代的苯基取代基取代的C1-5烷基或(ⅲ)萘基，和其他符號(hào)如權(quán)利要求1定義;(C)式(ⅩⅥ)化合物 其中R3a是氫或C1-4烷基，和其他符號(hào)如權(quán)利要求1定義;(D)式(ⅩⅩⅧ)化合物 其中Ab是一鍵或C1-2亞烷基，R8a是氫或C1-2烷基，其他符號(hào)如上文定義;或(E)式(ⅩⅩⅩⅢ)化合物 其中所有符號(hào)如上文定義;與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)， 其中X3是鹵素，R4a如上文定義，將式(Ⅹ)、(Ⅺ)、(ⅩⅥ)、(ⅩⅩⅧ)或(ⅩⅩⅩⅢ)化合物中的基團(tuán)OH轉(zhuǎn)化成為OCH2COOR4a;(Ⅲ)將式(ⅩⅩⅢ)化合物 其中X2是鹵素，其他符號(hào)如上文定義，與式(ⅩⅩⅣ)化合物反應(yīng)，其中符號(hào)如上文定義;(Ⅳ)將這樣獲得的化合物中的基團(tuán)COOR4a任意地轉(zhuǎn)化為基團(tuán)COOH、CONR5R6或CH2OH;和(Ⅴ)將這樣獲得的式(Ⅰ)化合物任意地轉(zhuǎn)化為其鹽。
12.一種藥物組合物，包含與藥物載體或涂層相結(jié)合的作為活性組分的權(quán)利要求1所定義的式(Ⅰ)萘氧基乙酸衍生物或其無(wú)毒性鹽。
全文摘要
式(I)的萘氧基乙酸衍生物或其鹽類是PGE
文檔編號(hào)C07C311/27GK1111612SQ9411278
公開日1995年11月15日 申請(qǐng)日期1994年12月9日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月9日
發(fā)明者Y·長(zhǎng)尾, T·丸山, N·濱中 申請(qǐng)人:小野藥品工業(yè)株式會(huì)社