一種異丙基苯酚衍生物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種異丙基苯酚衍生物及其制備方法，具體涉及一種式(I)所示的化合物及其中間體的制備方法及中間體，該方法反應(yīng)產(chǎn)率高，產(chǎn)品純度高，雜質(zhì)少，反應(yīng)周期短，后處理簡(jiǎn)單方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】
一種異丙基苯酚衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種異丙基苯酚衍生物及其中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] GABAa受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體。GABAa受體由跨膜多肽 亞基的五聚體構(gòu)成，19種不同的亞基組成了多種不同的GABAa受體亞型。GABAa受體涉及麻 醉、抑郁、焦慮、癲癇、記憶障礙、藥物依賴等多種疾病的發(fā)病機(jī)制和診斷治療。
[0003] W0 2014180305描述了一類GABAa受體激動(dòng)劑，其中化合物16具有比市售丙泊酚更 強(qiáng)的GABAa激動(dòng)活性，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上顯示更大治療指數(shù)、更高安全指數(shù)，更寬的治療窗，對(duì)應(yīng) 制劑中水相的游離濃度低，可預(yù)測(cè)有避免注射痛的效果，具有良好的臨床應(yīng)用前景。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物（I)即為W0 2014180305所描述的化合物16,其結(jié)構(gòu)如下：


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明涉及一種新的如式（I)所示的化合物及其中間體的制備方法，該方法反應(yīng) 產(chǎn)率高，產(chǎn)品純度高，雜質(zhì)少，反應(yīng)周期短，后處理簡(jiǎn)單方便，具有工業(yè)化應(yīng)用前景。
[0007] 具體而言，本發(fā)明提供一種式(I)所示的化合物的制備方法：
[0009]化合物(II)制備得化合物(I);
[0011] R1選自C6~C1Q芳基或5至14元雜芳基，優(yōu)選苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、 4_乙基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_甲氧基苯基、2_甲基苯基、3_甲基苯基、3_漠 苯基、呋喃-2-基、2-甲基呋喃-4-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基;更優(yōu)選苯基、萘-1-基、萘-2-基、4_甲基苯基、4_乙基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_甲氧基苯基、2_甲基苯基、 3-甲基苯基或3-溴苯基;進(jìn)一步優(yōu)選苯基、萘-1-基或萘-2-基;特別優(yōu)選苯基;所述的芳基 或雜芳基任選進(jìn)一步被〇至5個(gè)選自烷基、(^~0 4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取 代，所述的雜芳基含有1至3個(gè)選自N、0或S的雜原子；
[0012] R2選自&~(：4烷基;優(yōu)選甲基、乙基、異丙基或丙基;更優(yōu)選甲基、乙基或異丙基;進(jìn) 一步優(yōu)選甲基或乙基；
[0013] 反應(yīng)的溶劑優(yōu)選烷烴類溶劑或烷烴類溶劑與水的混合物，所述的烷烴類溶劑優(yōu)選 正庚烷、環(huán)己烷、正戊烷、正己烷和石油醚中的一種或多種；
[0014] 反應(yīng)任選地加入堿性試劑，其中所述的堿性試劑選自堿金屬氫氧化物、堿土金屬 氫氧化物、堿金屬磷酸鹽、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽和有機(jī)胺中的一種或多種;堿性 試劑優(yōu)選碳酸銫、碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、三乙胺 和N，N-二異丙基乙胺中的一種或多種;更優(yōu)選碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰;進(jìn) 一步優(yōu)選氫氧化鉀或氫氧化鈉。
[0015] 本發(fā)明由化合物（II)制得化合物(I)的一種變化方案，反應(yīng)溫度沒(méi)有特別的限制， 其中優(yōu)選〇 °C~100 °C。反應(yīng)的優(yōu)選溫度與所選用的溶劑有關(guān)。其中，當(dāng)優(yōu)選的反應(yīng)溶劑選自 正庚烷、水或其組合時(shí)，反應(yīng)的溫度優(yōu)選40°C~100°C，進(jìn)一步優(yōu)選60°C~100°C，特別優(yōu)選 8(TC ~10(TC〇
[0016] 本發(fā)明由化合物（II)制得化合物(I)的一種變化方案，反應(yīng)時(shí)間與投料量、反應(yīng)中 使用的溶劑、堿性試劑的種類及其用量和反應(yīng)溫度有關(guān)，反應(yīng)時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全 為止，通常采用薄層色譜、液相色譜或氣相色譜進(jìn)行檢測(cè)。
[0017] 本發(fā)明由化合物(II)制得化合物(I)的一種優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：
[0018] R1選自苯基、蔡-1-基、蔡_2_基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或3-溴苯基；
[0019] R2選自甲基、乙基或異丙基；
[0020]反應(yīng)中使用的溶劑選自正庚烷、環(huán)己烷、正戊烷、正己烷、石油醚和水中的一種或 多種。
[0021]本發(fā)明由化合物（II)制得化合物(I)的一種優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：所述的堿性試 劑選自碳酸銫、碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、三乙胺和 N，N-二異丙基乙胺中的一種或多種。
[0022]本發(fā)明由化合物(II)制得化合物(I)另一優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：
[0023] R1選自苯基；
[0024] R2選自甲基；
[0025 ]反應(yīng)中使用的溶劑選自正庚烷、水或其組合；
[0026] 所述的堿性試劑選自氫氧化鉀或氫氧化鈉；
[0027] 反應(yīng)溫度為6〇 r~1 〇〇 r，優(yōu)選so r~1 〇〇 r。
[0028] 本發(fā)明提供一種式(II)所示的化合物的制備方法：
[0030]化合物(III)通過(guò)拆分得到一種非對(duì)映異構(gòu)體化合物(II);
[0032 ] R1的定義與化合物(II)的定義一致，R2的定義與化合物(II)的定義一致。
[0033] 本發(fā)明制備化合物(II)的優(yōu)選的實(shí)施方案，非對(duì)映異構(gòu)體化合物（II)純度范圍由 1%至100%，優(yōu)選10%至100%、20%至100%、40%至100%、60%至100%、80%至100%、 85 % 至 100 %、90% 至 100%、95 % 至 100 % 或99 % 至 100 %，更優(yōu)選為85% 至 100%、90 % 至 100 %、95 %至100 %或99 %至100 %，進(jìn)一步優(yōu)選95 %至100 %或99 %至100 %，特別優(yōu)選 99%至 100%。
[0034] 本發(fā)明制備化合物(II)的優(yōu)選的實(shí)施方案，化合物(II)的制備方法為采用結(jié)晶拆 分和色譜拆分法，其中重結(jié)晶采用的溶劑主要是在加熱或回流的條件下能夠完全溶解化合 物(III)，冷卻后對(duì)化合物(II)的溶解度大大降低，其中，重結(jié)晶優(yōu)選的溶劑為異丙醚、甲基 叔丁基醚、乙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、石油醚和環(huán)己烷中的一種或多種，更優(yōu)選異丙醚、 正戊烷、正己烷和正庚烷中的一種或多種。
[0035] 本發(fā)明制備化合物(II)的優(yōu)選的實(shí)施方案，所述的拆分包括重結(jié)晶拆分和柱色譜 拆分。
[0036] 本發(fā)明制備化合物（II)的優(yōu)選的實(shí)施方案，重結(jié)晶拆分所用的時(shí)間與化合物 (III)的投料量、溶劑、化合物(III)與溶劑的比例和結(jié)晶的溫度有關(guān)。
[0037]本發(fā)明提供一種式(III)所示的化合物的制備方法：
[0039]化合物（IV)與環(huán)丙烷化試劑進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)；
[0041 ] R1的定義與化合物(II)的定義一致，R2的定義與化合物(II)的定義一致。
[0042]本發(fā)明由化合物(IV)與環(huán)丙烷化試劑反應(yīng)制備化合物(III)的一種優(yōu)選方案： [0043]反應(yīng)中使用的溶劑沒(méi)有特別限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反應(yīng) 的溶劑都可以使用，反應(yīng)溶劑選自烷烴類溶劑、醚類溶劑、鹵代烷烴類和芳烴類溶劑中的一 種或多種；其中優(yōu)選環(huán)己烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、三氯 乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)、二甲苯、甲 苯和苯中的一種或多種;更優(yōu)選二氯甲烷、三氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、甲苯和正己烷中的一 種或多種;進(jìn)一步優(yōu)選二氯甲烷、正己烷或其組合；
[0044] 環(huán)丙烷化試劑為本領(lǐng)域環(huán)丙烷化反應(yīng)常規(guī)的試劑，選自01212/211-(：11、01 212/211-Hg、CH2Br2/Zn-Cu、CH2l2/Zn-Ag、CH2l2/ZnEt2、CH2Br 2/ZnEt2、ClCH2l/ZnEt2、BrCH2l/ZnEt2、 CH2l2/i-PrMgCl、CH2l2/i-PrMgCl、ClCH2l/ZnEt2、BrCH2L/ZnEt2、CH2l2/AlEt3、CH2Br 2/AlEt3、 ClCH2l/AlEt3、BrCH2l/AlEt3、BrCH2Cl/AlEt3、CH2Br2/Al(i-Bu3)、CH2Br2/FeCl 3、CH2Br2/Zn-CuBr 或 Zn(CH2I)2;更優(yōu)選 CH2l2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2l/AlEt3、BrCH2l/AlEt3、BrCH2Cl/ 八找七3、01212/211-(：11、01212/211-厶8、01212/21^七2或01212八-?1]\%(：1 ;進(jìn)一步優(yōu)選01212/21^七2、 CH2l2/Zn-Cu 或 CH2l2/AlEt3;
[0045]反應(yīng)任選地在路易斯酸催化條件下進(jìn)行，其中所述的路易斯酸優(yōu)選三氟乙酸，三 氯乙酸，乙酸或2，4，6-三氯酚;更優(yōu)選三氟乙酸或乙酸；
[0046] 反應(yīng)溫度沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選_40°C~70°C ;更優(yōu)選_20°C~70°C ;進(jìn)一步優(yōu)選0 。(:~50°C ;特別優(yōu)選20°C~40°C。
[0047] 本發(fā)明由化合物（IV)制備化合物(III)的一種變化方案，反應(yīng)時(shí)間與投料量、反應(yīng) 中使用的溶劑、環(huán)丙烷化試劑的種類及其用量和反應(yīng)溫度有關(guān)，反應(yīng)時(shí)間較佳的以檢測(cè)反 應(yīng)完全為止，通常采用薄層色譜、液相色譜或氣相色譜進(jìn)行檢測(cè)。
[0048] 本發(fā)明由化合物(IV)制備化合物(III)優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：
[0049]反應(yīng)中使用的溶劑選自環(huán)己烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、1，2_二氯乙 烷、氯仿、三氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、異丙醚、1，4_二氧六環(huán)、二甲苯、甲苯和 苯中的一種或多種；
[0050]所述的環(huán)丙烷化試劑選自 CH2I2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Hg、CH 2Br2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Ag、 CH2l2/ZnEt2、CH2Br2/ZnEt2、ClCH2l/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH2l2/i-PrMgCl、CH2l2/i-PrMgCl、 ClCH2l/ZnEt2、BrCH2l/ZnEt2、CH2l2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2l/AlEt3、BrCH2l/AlEt 3、 BrCH2Cl/AlEt3、CH2Br 2/Al (i-Bu3)、CH2Br2/FeCl3、CH2Br2/Zn-CuBr 或 Zn (CH21) 2。
[0051 ]本發(fā)明由化合物(IV)制備化合物(III)另一優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：
[0052] 反應(yīng)中使用的溶劑選自環(huán)己烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯乙烷、乙 醚、四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)、二甲苯、甲苯和苯中的一種或多種；
[0053]環(huán)丙烷化試劑選自 CH2l2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2l/AlEt3、BrCH2l/AlEt3、 BrCH2Cl/AlEt3、CH2l2/Zn-Cu、CH2l2/Zn-Ag、CH2l2/ZnEt2SCH2l2/i-PrMgCl ;
[0054]反應(yīng)任選地在路易斯酸催化下反應(yīng)，所述的路易斯酸優(yōu)選三氟乙酸或乙酸。
[0055] 優(yōu)選反應(yīng)的溫度為-20 r~70 r。
[0056] 本發(fā)明由化合物(IV)制備化合物(III)另一優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：
[0057] 反應(yīng)中使用的溶劑選自環(huán)己烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯乙烷、乙 醚和四氫咲喃中的一種或多種；
[0058]環(huán)丙烷化試劑選自 CH2l2/ZnEt2、CH2l2/Zn-Cu 或 CH2l2/AlEt3;
[0059]反應(yīng)任選地在路易斯酸催化下反應(yīng)，所述的路易斯酸優(yōu)選三氟乙酸或乙酸；
[0060] 反應(yīng)的溫度為2〇 r~4〇 r。
[0061 ]本發(fā)明提供一種式(IV)所示的化合物的制備方法：
[0063]化合物(V)與化合物(VI)進(jìn)行反應(yīng)生成化合物（III);
[0065] R1的定義與化合物(II)的定義一致，R2的定義與化合物(II)的定義一致。
[0066] 本發(fā)明由化合物(V)與化合物(VI)進(jìn)行反應(yīng)生成化合物(IV)的一種優(yōu)選方案： [0067]反應(yīng)中使用的溶劑沒(méi)有特別限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反應(yīng) 的溶劑都可以使用，所述溶劑選自烷烴類溶劑、醚類溶劑和鹵代烷烴類溶劑中的一種或多 種;其中優(yōu)選正庚烷、環(huán)己烷、正戊烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、三氯 乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚和1，4_二氧六環(huán)中的一種或 多種;更優(yōu)選正庚烷、環(huán)己烷、正戊烷、正己烷、石油醚、四氫呋喃、異丙醚和乙醚中的一種或 多種;進(jìn)一步優(yōu)選正庚烷、正己烷或其組合;特別優(yōu)選正庚烷；
[0068] 所述的反應(yīng)加入堿性試劑，其中所述的堿性試劑選自包括堿金屬氫氧化物、堿土 金屬氫氧化物、堿金屬磷酸鹽、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽和有機(jī)胺中的一種或多種； 其中優(yōu)選碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、磷 酸鈉、磷酸氫鈉、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N_二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2,6_二甲基吡 啶、吡啶、1，8_二氮雜二環(huán)^^一碳-7-烯、1，8_雙二甲氨基萘、N-甲基嗎啉、嗎啉、哌啶和苯胺 中的一種或多種；更優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺;進(jìn)一步優(yōu)選三乙胺 或N，N-二異丙基乙胺；
[0069] 反應(yīng)溫度沒(méi)有特別的限制，其中優(yōu)選0°C~100°C;更優(yōu)選20~100°C。反應(yīng)的溫度 與反應(yīng)的溶劑、堿性試劑的摩爾當(dāng)量有直接關(guān)系。
[0070] 本發(fā)明由化合物(V)與化合物(VI)進(jìn)行反應(yīng)生成化合物（IV)的一種變化方案，反 應(yīng)時(shí)間與投料量、反應(yīng)中使用的溶劑、堿性試劑的種類及其用量和反應(yīng)溫度有關(guān)，反應(yīng)時(shí)間 較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，通常采用薄層色譜、液相色譜或氣相色譜進(jìn)行檢測(cè)。
[0071] 本發(fā)明由化合物(V)與化合物(VI)進(jìn)行反應(yīng)生成化合物（IV)優(yōu)選的實(shí)施方案，其 中：
[0072]反應(yīng)中使用的溶劑選自正庚烷、環(huán)己烷、正戊烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和1，4_二氧六環(huán)中的一種或多種；
[0073]所述的堿性試劑選自碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫 氧化鈉、氫氧化鋰、磷酸鈉、磷酸氫鈉、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N_二異丙基乙胺、4-二甲氨 基吡啶、2，6_二甲基吡啶、吡啶、1，8_二氮雜二環(huán)^^一碳-7-烯、1，8_雙二甲氨基萘、N-甲基 嗎啉、嗎啉、哌啶和苯胺中的一種或多種。
[0074]本發(fā)明中化合物(IV)是兩個(gè)互為非對(duì)映異構(gòu)體的化合物(VII)與化合物(VIII)的 混合物，兩者的比例可以為任意比例，優(yōu)選地，化合物(VII)與化合物(VIII)的比例大于等 于0.5:1，進(jìn)一步優(yōu)選地化合物(VII)與化合物(VIII)的比例大于等于1:1。
[0076]若生產(chǎn)目的在于得到更高純度的化合物(VII)或化合物(VIII)，可通過(guò)常規(guī)的純 化手段處理化合物（IV)。也可以通過(guò)化合物(XII)與化合物(VI)反應(yīng)，通過(guò)常規(guī)后處理得到 化合物(VIII);化合物(XIII)與化合物(VI)反應(yīng)，通過(guò)常規(guī)后處理得到化合物(VII)。反應(yīng) 優(yōu)選條件與化合物(V)與化合物(VI)反應(yīng)制得化合物(IV)相同；
[0078]本發(fā)明由化合物(V)生成化合物(III)另一優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：
[0079]反應(yīng)中使用的溶劑選自正庚烷、環(huán)己烷、正戊烷、正己烷、石油醚、四氫呋喃、異丙 醚和乙醚中的一種或多種；
[0080] 所述的堿性試劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺；
[0081] 反應(yīng)溫度為or~loo r。
[0082] -種式(IV)所示的化合物及其光學(xué)異構(gòu)體：
[0084] 其中，R1的定義與化合物(II)的定義一致，R2的定義與化合物(II)的定義一致。
[0085] 化合物(IV)的光學(xué)異構(gòu)體包括如下化合物：
[0087] 本發(fā)明中，化合物(VII )、化合物(VIII )、化合物(X)和化合物(XI)的對(duì)映體過(guò)量值 均2 40%，優(yōu)選2 80%，進(jìn)一步優(yōu)選2 90%，更優(yōu)選2 95%，特別優(yōu)選2 99%。
[0088] 本發(fā)明中，化合物(X)與化合物(XI)的制備可采用如下兩種制備方法：
[0089] 第一種:化合物(V)與化合物(VI)的光學(xué)異構(gòu)體(1S)-1-苯乙基異氰酸酯反應(yīng)制得 化合物(X)與化合物(XI)的混合物，通過(guò)常規(guī)的分離純化手段得到具有光學(xué)活性的化合物 (X)和化合物(XI);反應(yīng)優(yōu)選條件與化合物(V)與化合物(VI)反應(yīng)制得化合物(IV)相同。
[0090] 第二種:化合物(XII)與化合物(VI)的光學(xué)異構(gòu)體（1S)-1-苯乙基異氰酸酯反應(yīng)， 通過(guò)常規(guī)后處理得到化合物(X);化合物(XIII)與化合物(VI)的光學(xué)異構(gòu)體（1S)-1-苯乙基 異氰酸酯反應(yīng)，通過(guò)常規(guī)后處理得到化合物(XI);反應(yīng)的優(yōu)選條件與化合物(V)與化合物 (VI)反應(yīng)制得化合物(IV)相同。
[0091] 本發(fā)明提供一種如式(I)所示的化合物的制備方法，所述的方法包括以下步驟：
[0095] R1選自苯基、蔡-1-基、蔡_2_基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4- 溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或3-溴苯基；
[0096] R2選自甲基、乙基或異丙基；
[0097] a.在溶劑中，化合物（V)與化合物（VI)在堿性試劑條件下發(fā)生反應(yīng)生成化合物 (IV)；
[0098] b.在溶劑中，化合物(IV)與環(huán)丙烷化試劑反應(yīng)生成化合物(III);
[0099] c.在溶劑中，化合物(III)通過(guò)拆分得到一種非對(duì)映異構(gòu)體化合物(II);
[01 00] d.在溶劑中，化合物(II)在堿性試劑條件下發(fā)生反應(yīng)生成化合物(I);
[0101] e.在70°C~100°C下和正庚烷中，化合物（I-A)在DIPEA或者三乙胺存在下，與化合 物（I-B)反應(yīng)得到化合物（I-C)，優(yōu)選的，化合物（I-A):化合物（I-B):三乙胺的當(dāng)量比為1.0 :0?9~1?05:0?2~0?8〇
[0102] 本發(fā)明由化合物(V)制備化合物(I)優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：
[0103] a.溶劑中，化合物(V)與化合物(VI)在堿性試劑條件下生成化合物(IV)，溶劑優(yōu)選 正庚烷、正己烷或四氫呋喃，堿性試劑優(yōu)選三乙胺或N，N_二異丙基乙胺；
[0104] b.溶劑中，化合物(IV)與環(huán)丙烷化試劑反應(yīng)生成化合物(III)，所述的溶劑選自二 氯甲烷、四氫呋喃和正己烷中的一種或多種，環(huán)丙烷化試劑優(yōu)選CH212/Zn_Cu、C1CH 21/ ZnEt2、BrCH2l/ZnEt2、CH2l2/AlEt3、CH2l2/ZnEt2、CH2Br2/AlEt3、ClCH2l/AlEt3、BrCH2l/AlEt 3 或BrCH2Cl/AlEt3,反應(yīng)任選地在路易斯酸催化下反應(yīng)，所述的路易斯酸優(yōu)選三氟乙酸或乙 酸；
[0105] c.化合物（III)通過(guò)重結(jié)晶拆分得到一種非對(duì)映異構(gòu)體化合物（II)，其中重結(jié)晶 的溶劑優(yōu)選異丙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的一種或多種；
[0106] d.溶劑中，化合物（II)在堿性試劑條件下生成化合物（I)，溶劑優(yōu)選正庚烷、環(huán)己 烷、正戊烷、正己烷、石油醚和水中的一種或多種，堿性試劑優(yōu)選氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸 鉀、碳酸銫或磷酸鉀。
[0107] 本發(fā)明由化合物(V)制備化合物(I)另一優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：
[0108] a.在20 °C~100 °C下和溶劑中，化合物(V)與化合物(VI)在堿性試劑條件下發(fā)生反 應(yīng)生成化合物（IV)，溶劑優(yōu)選正庚烷、正己烷或四氫呋喃，堿性試劑優(yōu)選三乙胺或N，N_二異 丙基乙胺；
[0109] b.在25°C~70°C下和溶劑中，化合物（IV)與環(huán)丙烷化試劑反應(yīng)生成化合物（III)， 所述的溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃和正己烷中的一種或多種，環(huán)丙烷化試劑優(yōu)選CH 2I2/ Zn-Cu、ClCH2l/ZnEt2、BrCH2l/ZnEt2、CH2l2/AlEt3、CH2l2/ZnEt2、CH2Br 2/AlEt3、ClCH2l/AlEt3、 BrCH2I/AlEt3或BrCH 2Cl/AlEt3，反應(yīng)任選地在路易斯酸催化下反應(yīng)，所述的路易斯酸優(yōu)選 三氟乙酸或乙酸；
[0110] c.化合物（III)通過(guò)重結(jié)晶拆分得到一種非對(duì)映異構(gòu)體化合物（II)，其中重結(jié)晶 的溶劑優(yōu)選異丙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的一種或多種；
[0111] d.在65 °C~100 °C下和溶劑中，化合物（II)在堿性試劑條件下生成化合物（I )，溶 劑優(yōu)選正庚烷、環(huán)己烷、正戊烷、正己烷、石油醚和水中的一種或多種，堿性試劑優(yōu)選氫氧化 鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸銫或磷酸鉀。
[0112] 本發(fā)明提供一種式(III)所示的化合物的制備方法：
[0114]化合物（IX)與化合物(VI)進(jìn)行反應(yīng)生成化合物（III);
[0116] R1的定義與化合物(II)的定義一致，R2的定義與化合物(II)的定義一致。
[0117] 本發(fā)明由化合物(IX)制備化合物(III)的一種變化方案：
[0118]反應(yīng)中使用的溶劑選自烷烴類溶劑;優(yōu)選正庚烷、環(huán)己烷、正戊烷、正己烷和石油 醚中的一種或多種;更優(yōu)選正庚烷、正己烷或其組合;特別優(yōu)選正庚烷；
[0119] 所述的反應(yīng)加入堿性試劑，其中所述的堿性試劑選自包括堿金屬氫氧化物、堿土 金屬氫氧化物、堿金屬磷酸鹽、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽和有機(jī)胺中的一種或多種； 其中優(yōu)選碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、磷 酸鈉、磷酸氫鈉、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2,6_二甲基吡 啶、吡啶、1，8_二氮雜二環(huán)^^一碳-7-烯、1，8_雙二甲氨基萘、N-甲基嗎啉、嗎啉、哌啶和苯胺 中的一種或多種；更優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺;進(jìn)一步優(yōu)選三乙胺 或N，N-二異丙基乙胺。
[0120] 本發(fā)明由化合物（IX)制備化合物（III)的另一變化方案:反應(yīng)的溫度與反應(yīng)的溶 劑、堿性試劑的摩爾當(dāng)量等有直接關(guān)系，反應(yīng)溫度優(yōu)選0°C~100°C，更優(yōu)選20°C~100°C，進(jìn) 一步優(yōu)選40 °C~100 °C，特別優(yōu)選50 °C~100 °C。
[0121 ]本發(fā)明由化合物(IX)制備化合物（III)的另一變化方案，化合物（IX)的摩爾量:化 合物(VI)的摩爾量的比值變化與反應(yīng)最佳溫度，雜質(zhì)含量和反應(yīng)時(shí)間有關(guān)系，根據(jù)反應(yīng)目 的不同，可調(diào)節(jié)化合物（IX)的摩爾量:化合物（III)的摩爾量的比值范圍，比值范圍優(yōu)選< 2.0,更優(yōu)選< 1.5,進(jìn)一步優(yōu)選< 1.3,再進(jìn)一步優(yōu)選< 1.0。
[0122 ]本發(fā)明由化合物（IX)制備化合物(III)的一種變化方案，反應(yīng)時(shí)間與投料量、反應(yīng) 中使用的溶劑、堿性試劑的種類及其用量和反應(yīng)溫度有關(guān)，反應(yīng)時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完 全為止，通常采用薄層色譜、液相色譜或氣相色譜進(jìn)行檢測(cè)。
[0123] 根據(jù)化合物(IX)制備化合物(III)的變化方案，一種實(shí)施方案為：
[0124] 反應(yīng)中使用的溶劑選自烷烴類溶劑;優(yōu)選正庚烷、環(huán)己烷、正戊烷、正己烷和石油 醚中的一種或多種；
[0125] 所述的堿性試劑選自碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫 氧化鈉、氫氧化鋰、磷酸鈉、磷酸氫鈉、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N_二異丙基乙胺、4-二甲氨 基吡啶、2，6_二甲基吡啶、吡啶、1，8_二氮雜二環(huán)^^一碳-7-烯、1，8_雙二甲氨基萘、N-甲基 嗎啉、嗎啉、哌啶和苯胺中的一種或多種。
[0126] 根據(jù)化合物(IX)制備化合物(III)的變化方案，另一實(shí)施方案為：
[0127] 反應(yīng)中使用的溶劑選自正庚烷；
[0128] 所述的堿性試劑選自三乙胺或N，N_二異丙基乙胺。
[0129] 式(XII)和(XIII)所示的具有光學(xué)活性的化合物：
[0131] 本發(fā)明中，化合物(XII)的對(duì)映體過(guò)量值2 20%，優(yōu)選2 30%，進(jìn)一步優(yōu)選2 40%， 特別優(yōu)選2 70%。
[0132] 本發(fā)明中，化合物（XIII)的對(duì)映體過(guò)量值2 20%，優(yōu)選2 30%，進(jìn)一步優(yōu)選2 40%，特別優(yōu)選2 70%。
[0133] 本發(fā)明中，化合物(XII)可通過(guò)如下方法制備得到:化合物(VIII)或化合物(X)任 選地在堿性試劑條件下，適宜的溫度和溶劑中發(fā)生反應(yīng)生成化合物化合物(XII)。優(yōu)選的實(shí) 施方案可與化合物（II)生成化合物（I)相同。
[0134] 本發(fā)明中，化合物(XIII)可通過(guò)如下方法制備得到:化合物(VII)或化合物(XI)任 選地在堿性試劑條件下，適宜的溫度和溶劑中發(fā)生反應(yīng)生成化合物化合物(XII)。優(yōu)選的實(shí) 施方案可與化合物（II)生成化合物（I)相同。
[0135] 本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明：
[0136] 除非有相反的陳述，在說(shuō)明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語(yǔ)具有下述含義。
[0137] 本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、氮或鹵素均包括它們的同位 素情況，及本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫或氮任選進(jìn)一步被1至5 個(gè)它們對(duì)應(yīng)的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘 (D，又叫重氫）、氚(T，又叫超重氫），氧的同位素包括 160、170和180,氮的同位素包括14N和15N， 氟的同位素 19f，氯的同位素包括35C1和37C1。
[0138] "芳基"是指6至14元全碳單環(huán)或稠和多環(huán)基團(tuán)，具有共輒的JT電子體系的多環(huán)基 團(tuán)，優(yōu)選6至10元芳香環(huán)，其非限制性實(shí)施例包括苯基和萘基。
[0139] "雜芳基"是指5至15元芳香環(huán)，且含有1至3個(gè)選自N、0或S雜原子組成，優(yōu)選5至10 元芳香環(huán)，雜芳基的非限制性實(shí)施例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、 吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡啶和吡咯并吡啶等。
[0140] "烷基"是指1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，優(yōu)選為1至4個(gè)碳原子的 烷基，非限制性實(shí)施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異 戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構(gòu)體。
[0141] "烷氧基"是指-0-烷基，非限制性實(shí)施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環(huán)丙氧基和環(huán)丁氧基。
[0142] "醇類溶劑"是指分子結(jié)構(gòu)中含有羥基的溶劑，非限制性實(shí)施例包括乙二醇、甲醇、 乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、正戊醇、仲戊醇、3-戊醇、異戊醇、特戊醇、正己醇和環(huán)己醇 等。
[0143] "醚類溶劑"是指分子結(jié)構(gòu)中醚鍵的溶劑，非限制性實(shí)施例包括四氫呋喃、2-甲基 四氫呋喃、乙醚、1，4_二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二異丙醚、乙基丁基醚、二丁 醚、二戊醚、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚和苯甲醚等。
[0144] "芳烴類溶劑"是指分子結(jié)構(gòu)中含有芳環(huán)的溶劑，非限制性實(shí)施例包括苯、甲苯、乙 苯、二甲苯、氯苯和鄰二氯苯等。
[0145] "鹵代烷烴類溶劑"是指分子結(jié)構(gòu)中含有鹵素(氟、氯、溴、碘）的烷烴溶劑，非限制 性實(shí)施例包括二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氯化碳、五氯己烷、1-氯丁烷和 二漠甲燒等。
[0146] "烷烴類溶劑"是指分子結(jié)構(gòu)中只含有烷烴的溶劑，非限制性實(shí)施例包括正己烷、 正庚烷、正辛烷、正戊烷、環(huán)己烷和環(huán)庚烷等。
[0147] "酯類溶劑"是指分子結(jié)構(gòu)中含有羧酸酯的溶劑，非限制性實(shí)施例包括乙酸乙酯、 乙酸異丙酯、三乙酸甘油酯、乙酰乙酸乙酯、乙酸異戊酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸正 丙酯、乙酸正戊酯、乙酸甲酯、乙酸仲丁酯、甲酸丁酯、甲酸丙酯、甲酸正戊酯和碳酸二乙酯 等。
[0148] "酮類溶劑"是指分子結(jié)構(gòu)中含有酮羰基的溶劑，非限制性實(shí)施例包括丙酮、丁酮、 苯乙酮、甲基異丁基酮、2，6-二甲基-2，5-庚二稀-4-酮、3，5，5-三甲基-2-環(huán)己稀酮和異丙 叉丙酮等。
[0149] "腈類溶劑"是指分子結(jié)構(gòu)中含有氰基的溶劑，非限制性實(shí)施例包括乙腈、丙腈、丁 腈和苯乙腈等。
[0150] "酰胺類溶劑"是指分子結(jié)構(gòu)中含有酰胺的溶劑，非限制性實(shí)施例包括N，N_二甲基 甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、六甲基磷酰胺和N-甲基吡咯烷酮等。
[0151] "環(huán)丙烷化試劑"是一類能夠與化合物中的雙鍵發(fā)生反應(yīng)使其生成三元碳環(huán)的試 齊丨J，非限制性實(shí)施例包括 CH2I2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Hg、CH 2Br2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Ag、CH 2I2/ ZnEt2、CH2Br2/ZnEt2、ClCH2l/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH2l2/i-PrMgCl、CH2l2/i-PrMgCl、 ClCH2l/ZnEt2、BrCH2l/ZnEt2、CH2l2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2l/AlEt3、BrCH2l/AlEt 3、 BrCH2Cl/AlEt3、CH2Br2/Al (i-Bu3)、CH2Br2/FeCl3、CH2Br2/Zn-CuBr 和 Zn (CH21) 2。
[0152] 化學(xué)結(jié)構(gòu)式中的波浪線"夕"是代表化合物中手性原子處的化學(xué)鍵為"/，，和 " "的混合物，相對(duì)構(gòu)型" / "和" "的化合物的比例為任意比例。
【附圖說(shuō)明】
[0153] 圖丨為化合物[2-[(lR)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基苯基]N_[(1R)_苯基乙基]氨基 甲酸酯（1E)的X-射線衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0154] 以下通過(guò)具體實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施過(guò)程和產(chǎn)生的有益效果，旨在幫助閱 讀者更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和特點(diǎn)，不作為對(duì)本案可實(shí)施范圍的限定。
[0155] 化合物的結(jié)構(gòu)是通過(guò)核磁共振(NMR)或(和)質(zhì)譜(MS)來(lái)確定的。NMR位移(S)以1(T6 (ppm)的單位給出。NMR的測(cè)定是用（Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁 儀，測(cè)定溶劑為氘代二甲基亞砜(DMS〇-d6)，氘代氯仿(CDC13)，氘代甲醇(CD 30D)，氘代乙腈 (CD3CN)，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(TMS)。
[0156] MS的測(cè)定用（Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
[0157] HPLC的測(cè)定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀(Zorbax SB-C18 100X4.6mm)。
[0158] 薄層層析硅膠板使用煙臺(tái)黃海HSGF254或青島GF254硅膠板，薄層色譜法(TLC)使 用的硅膠板采用的規(guī)格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產(chǎn)品采用的規(guī)格是0.4mm~ 0.5mm〇
[0159]柱層析一般使用煙臺(tái)黃海硅膠200~300目硅膠為載體。
[0160]本發(fā)明的己知的起始原料可以采用或按照本領(lǐng)域已知的方法來(lái)合成，或可購(gòu)買于 泰坦科技、安耐吉化學(xué)、上海德默、成都科龍化工、韶遠(yuǎn)化學(xué)科技、百靈威科技等公司。
[0161]實(shí)施例中無(wú)特殊說(shuō)明，溶液是指水溶液。
[0162] 實(shí)施例中無(wú)特殊說(shuō)明，室溫為20°C~30°C。
[0163] 實(shí)施例中無(wú)特殊說(shuō)明，M表示摩爾每升。
[0164] 實(shí)施例中無(wú)特殊說(shuō)明，物料當(dāng)量比表示為摩爾當(dāng)量比。
[0165]實(shí)施例1:2_[ (1R)_1_環(huán)丙基乙基]_6_異丙基-苯酸(化合物1)的制備 [0166] 2-[(1R)-1-cyclopropylethy1]-6-isopropyl-phenol
[0168] 第一步：[2_異丙基-6_(1-甲基烯丙基)丙基]N-[(1R)_1-苯乙基]氨基甲酸酯（1C)
[0169] [2-isopropyl-6-(1-methylallyl)phenyl]N-[(lR)-1-phenylethy1]carbamate
[0171] 依次將（R，S)-2-異丙基-6-(l-甲基烯丙基）-苯酚lA(300g，1.58mol)、正庚烷 (75(^)、（1〇-( + )-1-苯乙基異氰酸酯18(220.48，1.50111〇1)和三乙胺（63.78,0.63111〇1)投入 3L三口瓶中。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，升溫至100 °C反應(yīng)7小時(shí)。HPLC監(jiān)控原料基本反應(yīng)完全。氮?dú)獗Ｗo(hù) 下，停止加熱，降至室溫，加入正庚烷(750g)，攪拌2小時(shí)后過(guò)濾。濾餅洗滌抽干，真空干燥后 得白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物[2-異丙基-6-(l-甲基烯丙基)丙基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲 酸酯（1〇(3958，冊(cè)1^：:97.12%，。111瓜1-冊(cè)1(：:50.03%) 〇
[0172] LCMS m/z = [M+H]338.2, [M+Na]360.1。
[0173] 第二步：[2_[(1R，1S)_( 1_環(huán)丙基乙基）]_6_異丙基-苯基]N_[ (1R)_1_苯乙基]氛 基甲酸酯（1D)
[0174] [2-[(lR,lS)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1- pheny1ethy1]carbamate
[0176] 方法一：將二乙基鋅正己烷溶液（1.0M，445mL，0.445mol)加入2L三口瓶中，氮?dú)獗?護(hù)下降溫至〇 °C。滴加三氟乙酸(50.8g，0.445mo 1)的二氯甲烷溶液。加畢，攪拌30分鐘后，滴 加二碘甲烷（1198,0.445!11〇1)。加畢，攪拌30分鐘后滴加[2-異丙基-6-(1-甲基烯丙基）丙 基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯lC(50g，0.148mol)的二氯甲烷溶液。自然升至室溫反應(yīng) 7小時(shí)，HPLC監(jiān)控原料基本反應(yīng)完全。將反應(yīng)液緩慢倒入飽和氯化銨溶液中，分出有機(jī)相，水 相用二氯甲烷萃取后，合并有機(jī)相。有機(jī)相用水洗滌后，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓濃縮后 用正庚烷重結(jié)晶得淺黃色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物[2-[(lR，lS)-(l-環(huán)丙基乙基）]-6_異丙基-苯 基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯（lD)(17g，HPLC :96.54%;chiral-HPLC:91.40%)。
[0177] LCMS m/z = [M+H]352.5。
[0178] 方法二：將二乙基鋅正己烷溶液（1.0M，445mL，0.445mol)加入2L三口瓶中，氮?dú)獗?護(hù)下降溫至〇 °C。滴加三氟乙酸(50.8g，0.445mo 1)的二氯甲烷溶液。加畢，攪拌30分鐘后，滴 加二碘甲烷（1398,0.519!11〇1)。加畢，攪拌30分鐘后滴加[2-異丙基-6-(1-甲基烯丙基）丙 基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯lC(50g，0.148mol)的二氯甲烷溶液。自然升至室溫反應(yīng) 7小時(shí)，HPLC監(jiān)控原料基本反應(yīng)完全。將反應(yīng)液緩慢倒入1M鹽酸溶液中，分出有機(jī)相，水相用 二氯甲烷萃取后，合并有機(jī)相。有機(jī)相依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌 后，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓濃縮后用正庚烷重結(jié)晶得褐色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物[2_[(1R， 1S)-(1-環(huán)丙基乙基）]-6_異丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯（lD)(17g，HPLC: 99.71% ；chiral-HPLC：92.01%)〇
[0179] 第二步：[2_[(1R)_( 1_環(huán)丙基乙基）]_6_異丙基-苯基]N_[ (1R)_1_苯乙基]氛基甲 酸酯（1E)
[0180] [2-[(lR)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(lR)-1-pheny1ethy1]carbamate
[0182] 將[2-(l-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯lD(17g) 用正庚烷重結(jié)晶2次，過(guò)濾，濾餅烘干得白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物[2-[(lR)-1-環(huán)丙基乙基]-6_ 異丙基苯基]N-[(1R)_ 苯基乙基]氨基甲酸酯（lE)(14g，HPLC:99.77%，chiral-HPLC: 99.80%)〇
[0183] NMR(400MHz，CDCl3)S7.45~7.01(m，8H)，5.27(d，lH)，4.91(m，lH)，3.15~2.86 (m，lH)，2.08(s，lH)，1.55(d，3H)，1.33~0.86(m，10H)，0.49(s，lH)，0.31(s，lH)，0.15~-0.04(m，2H) 〇
[0184] 第四步:2-[(lR)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯酚(化合物1)
[0185] 2-[(1R)-1-cyclopropylethy1]-6-isopropyl-phenol
[0187] 方法一:通入氮?dú)猓?0L反應(yīng)釜中依次加入正庚烷（13.40Kg)和[2-[ (1R)-1-環(huán)丙基 乙基]-6-異丙基苯基]N-[(1R)_苯基乙基]氨基甲酸酯（lE)(3.35Kg)，攪拌下加入35.0%氫 氧化鈉水溶液（13.40Kg)，升溫至回流反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)液中加入去離子水，攪拌后過(guò)濾，濾 餅用正庚烷洗滌后抽干，收集濾液，靜置后分出水相。水相用正庚烷萃取后，合并有機(jī)相，并 依次用3.6 %鹽酸水溶液、去離子水、10.0 %碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌后，無(wú)水 硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濾液減壓濃縮后減壓蒸餾得到淡黃色油狀標(biāo)題產(chǎn)物2-[(lR)_l-環(huán)丙基 乙基]-6-異丙基-苯酚(化合物1)( 1.72kg)。
[0188] NMR(400MHz，CDCl3)S7.11(d，2H)，7.06(d，2H)，6.89(t，lH)，4.91(s，lH)，3.15 (m，lH)，2.49(m，lH)，1.35~1.19(m，9H)，1.10~0.98(m，lH)，0.55(m，lH)，0.50~0.41(m， lH)，0.19(m，2H)〇
[0189] 方法二:氮?dú)獗Ｗo(hù)，依次將[2-[(lR)_l-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基苯基]N_[(1R)_苯 基乙基]氨基甲酸酯lE(30g)、正庚烷（150g)和氫氧化鈉固體(6.8g)加入500ml三口瓶中。氮 氣保護(hù)下，升溫至回流反應(yīng)4小時(shí)，HPLC判斷原料反應(yīng)完全。反應(yīng)液降至室溫，加入冰水，攪 拌后過(guò)濾。靜置分液，水相用正庚燒萃取后合并有機(jī)相，依次用1N鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉 溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得到淡綠色液體狀標(biāo)題產(chǎn)物2-[(110-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯酚（化合物1)粗品（16.48，冊(cè)1(： :99.46%，(^1^1-HPLC：99.85%)〇
[0190] 方法三:50L玻璃反應(yīng)釜，通入氮?dú)饬?，投?，4-二氧六環(huán)（10.17kg)和[2-[ (1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基苯基]N-[(1R)_苯基乙基]氨基甲酸酯1E(1.99kg)，滴加6.0%氫 氧化鈉水溶液（10.17kg )，加畢，升溫至65 °C~75 °C反應(yīng)2小時(shí)。將正己烷加入冷卻的反應(yīng)液 中，攪拌后鋪硅藻土過(guò)濾，收集濾液。濾液轉(zhuǎn)入100L玻璃釜中，加入去離子水，攪拌靜置分層 后，分出水層，再用正己烷萃取一次，合并有機(jī)層;有機(jī)層依次用3.6%鹽酸水溶液、去離子 水、10.0 %碳酸氫鈉水溶液及氯化鈉水溶液洗滌后，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾濃縮后，減壓蒸 餾得到淡黃色油狀標(biāo)題產(chǎn)物2-[ (1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯酚(化合物1) (1.00kg)。 [0191]由化合物1E制備得到化合物1，方法一和方法二與方法三相比較，具有如下優(yōu)點(diǎn)： 工業(yè)放大反應(yīng)更容易中控，采用的溶劑為正庚烷，為毒性較小的三類溶劑，工業(yè)生產(chǎn)更容易 控制溶劑殘留的含量。
[0192] 實(shí)施例2: (R，S)-2_(1_環(huán)丙基乙基)_6_異丙基-苯酸(2A)的制備
[0193] (R,S)-2-(1-eyelopropylethy1)-6-isopropyl-phenol
[0195] 氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下，100L玻璃反應(yīng)釜中加入1.0M三乙基鋁的正己烷溶液（64.00L， 64.00mol)，冷卻降溫至-5°C~5°C。攪拌下滴加(R，S)-2-異丙基-6-(l-甲基烯丙基)-苯酚 lC(4.06kg，21.34mol)的二氯甲烷（13.56kg)溶液，3小時(shí)加畢；滴加二碘甲烷（20 ? 00kg， 74.67mol )，約40分鐘加畢;加料完畢保持30 °C~35 °C反應(yīng)48小時(shí)。攪拌下，將反應(yīng)液滴加至 10.0 %的氫氧化鈉水溶液中淬滅。淬滅液靜置分層后，分出有機(jī)層;水層用正己烷萃取一 次，分出堿水層后，合并有機(jī)層;有機(jī)層依次用去離子水、氯化鈉溶液洗滌后，無(wú)水硫酸鈉干 燥。過(guò)濾濃縮后，減壓蒸餾得到淡黃色油狀標(biāo)題產(chǎn)物(R，S)-2-(l-環(huán)丙基乙基)-6_異丙基-苯酚（2A)(3.52kg，HPLC:96.59%)。
[0196] 1H NMR(400MHz，CDC13)S7.11(d，lH)，7.06(d，lH)，6.89(t，lH)，4.92(s，lH)，3.15 (m，lH)，2.57~2.39(m，lH)，1.35~1.19(m，9H)，1.04(m，lH)，0.55(m，lH)，0.51~0.38(m， 1H)，0.29~0.09(m，2H)。
[0197] 實(shí)施例3:[2-[(lR，lS)-(l-環(huán)丙基乙基）]-6_異丙基-苯基]N-[(1R)_1-苯乙基]氨 基甲酸酯（1D)
[0198] [2-[(lR,lS)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1-pheny1ethy1]carbamate
[0200] 方法一 :50L玻璃反應(yīng)釜中依次投入正庚烷（16.90kg)、（R，S)-2-(l-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯酚（2A)(6?76kg，33?09m Ol)、（R)-(+)-1-苯乙基異氰酸酯（lB)(4?92kg， 31.44mol)及三乙胺（1.34kg，13.24mol)，升溫至回流反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，自然冷卻至室 溫，加入正庚烷后攪拌14小時(shí)后，反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅正庚烷洗滌抽干后真空干燥得到類白色 固狀的標(biāo)題廣物[2-[ (1R，1S)_( 1-環(huán)丙基乙基）]_6_異丙基-苯基]N_[ (1R)_1_苯乙基]氛基 甲酸酯 1D(3 ? 59kg，HPLC: 99 ? 25%，chiral-HPLC: 94 ? 04% ) 〇
[0201] 方法二:50L玻璃反應(yīng)釜中依次投入正庚烷（17.60kg)、（R，S)-2-(l-環(huán)丙基乙基)- 6_ 異丙基-苯酚(2六）（3.531^，17.28111〇1)、（1〇-( + )-1-苯乙基異氰酸酯（3.321^，22.56111〇1) 及三乙胺(0.87kg，8.61mol)，28~33°C反應(yīng)72小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)料液過(guò)濾，抽濾至干得 濕品，真空干燥得到類白色固狀的標(biāo)題產(chǎn)物[2-[(lR，lS)-(l-環(huán)丙基乙基）]-6_異丙基-苯 基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯 lD(2.09kg，HPLC:94.04%，chiral-HPLC:90.18%)。
[0202] 實(shí)施例4:[2-異丙基-6-[(110-1-甲基烯丙基]苯基州-[(110-1-苯基乙基]氨基甲 酸酯(化合物2)
[0203] [2-isopropyl-6-[(lR)-1-methylallyl]pheny1]N-[(1R)-1-phenylethyl] carbamate
[0205] 將[2-異丙基-6-(l-甲基烯丙基)丙基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯（lC)(45g) 依次用正庚烷重結(jié)晶四次得到19g類白色固體，然后用石油醚重結(jié)晶兩次得到類白色固體 狀的標(biāo)題產(chǎn)物[2-異丙基-6_[(1R)-1-甲基烯丙基]苯基]N-[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酸酯 (化合物 2)(10.4g，Chiral-HPLC:69.51%)。
[0206] 實(shí)施例5:2-異丙基-6-[(110-1-甲基烯丙基]苯酚(化合物3)
[0207] 2-isopropyl-6-[(1R)-1-methylallyl]phenol
[0209] 50mL三口瓶中，依次加入[2-異丙基-6-[ (1R)-1-甲基烯丙基]苯基]N-[ (1R)-1-苯 基乙基]氨基甲酸酯（化合物 2)(0.5g，1.48mmol，Chiral-HPLC:69.51%)、l，4-二氧六環(huán) (2.5mL)和1.5M氫氧化鈉水溶液(2.5mL)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，升溫至65°C反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)液加水 稀釋，用石油醚萃取，有機(jī)相依次用1M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶 液洗滌后，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾減壓濃縮，得棕黃色油狀物的標(biāo)題產(chǎn)物2-異丙基-6-[(110-1-甲基烯丙基]苯酚(化合物3)(0.2 8,〇11瓜1-1^(：:68.05%)。
[0210] LCMS m/z = [M+H]191.2，[M+K]229.1，[M-H]189.1。
[0211] 實(shí)施例6:由化合物1C制備化合物ID的條件優(yōu)化
[0213]表1:化合物1C制備化合物ID的條件優(yōu)化
[0215]表1中： 1C投料量均為3. Og，加料順序與實(shí)施例1中第二步相同，TFA代表三氟乙 酸。
[0216]表1中"林"：反應(yīng)結(jié)果為通過(guò)HPLC檢測(cè)反應(yīng)情況。
[0217]由表1可以得出：通過(guò)投料比例的優(yōu)化，從反應(yīng)效率、經(jīng)濟(jì)成本以及工業(yè)放大性方 面的綜合考慮，優(yōu)選的反應(yīng)條件為化合物1(：/21^。/^?4/01212為1.0:2.5~4.0:2.5~4.0: 2.5~4.5，投料溫度為-20°C~0°C，反應(yīng)溫度為_20°C至室溫。
[0218] 實(shí)施例7:由化合物2A制備化合物1D的條件優(yōu)化
[0219] 采用與實(shí)施例3相同的加料順序，2A的投料量均為3g，對(duì)由化合物2A制備化合物1D 的進(jìn)行條件優(yōu)化。
[0220] 7.1化合物2A制備化合物1D的反應(yīng)溫度優(yōu)化
[0222]表2:化合物2A制備化合物1D的反應(yīng)溫度優(yōu)化
[0224] 表2中V'DIPEA代表N，N_二異丙基乙胺代替三乙胺。
[0225] 表2中"**"表示:反應(yīng)結(jié)果為通過(guò)HPLC檢測(cè)反應(yīng)情況。
[0226] 由表2可以得出：通過(guò)不同反應(yīng)溫度的篩選，化合物2A制備化合物1D的反應(yīng)溫度特 別優(yōu)選70°C~100°C。
[0227] 7.2化合物2A制備化合物ID的投料比例優(yōu)化
[0229]表3:化合物2A制備化合物1D的投料比例優(yōu)化
[0232] 表3中表示:反應(yīng)結(jié)果為通過(guò)HPLC檢測(cè)反應(yīng)情況。
[0233] 由表3可以得出：通過(guò)投料比例的優(yōu)化，從反應(yīng)效率、經(jīng)濟(jì)成本、產(chǎn)品質(zhì)量控制以及 工業(yè)放大性方面的綜合考慮，由化合物2A制備化合物1D優(yōu)選的反應(yīng)條件為2A: 1B:三乙胺的 投料比例為1.0:0.9~1.05:0.2~0.8。
[0234] 實(shí)施例8:由化合物1E制備化合物1的條件優(yōu)化
[0235] 采用與實(shí)施例1第四步相同的加料順序，1E的投料量為10~30g，對(duì)由化合物1E制 備化合物1的進(jìn)行條件優(yōu)化。
[0237]表4:化合物1E制備化合物1的條件優(yōu)化
[0239] 表4中表示:堿性試劑為35%氫氧化鈉水溶液，1E:正庚烷:堿性試劑投料比例 為質(zhì)量比；
[0240] "**"表示:堿性試劑為氫氧化鈉固體，1E與正庚烷比例為質(zhì)量比，1E與氫氧化鈉比 例為摩爾比。
[0241 ] " ★"表示:反應(yīng)結(jié)果為通過(guò)HPLC檢測(cè)反應(yīng)情況。
[0242] 實(shí)施例9:[2-[(lR)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基苯基]N_[(1R)_苯基乙基]氨基甲酸 酯（1E)的X-射線單晶衍射測(cè)試
[0243] 選取大小為0.30mm X 0.20mm X 0.20mm的無(wú)色片狀單晶粘合于玻璃絲上，衍射實(shí)驗(yàn) 用晶體為三斜晶系，空間群為P1，晶胞參數(shù)：a = 5 . 3665 ( 3 )，b = 10 . 3493 ( 1 1 )， c= 18.750(2)A，a = 97.598(9)°，0 = 96.660(7)。，y =90.165(6)。，晶胞體積V= 1025.11(17) A3,不對(duì)稱單元數(shù)為Z = 2。在Xcalibur四圓單晶衍射儀上于293.15K用Mo Ka射線（入= 0.7107,射線管管壓：50ky，管流:40ma)收集衍射強(qiáng)度數(shù)據(jù)，晶體與CCD探測(cè)器間的距離D = 45mm，掃描方式：20 (6 ? 32° < 0 <52 ? 744°)，總共收集到 8385 個(gè)衍射點(diǎn)（-6 <h<6，-12<k< 12，-21 < 1 < 23)，其中獨(dú)立衍射點(diǎn)為5645個(gè)[把拉=0.0372，1^8111& = 0.0588]。晶體衍射強(qiáng) 度數(shù)據(jù)的采集和還原使用了衍射儀配套軟件:CrysAlisPro,晶體結(jié)構(gòu)解析使用了 01ex2和 SHE1XS-13(直接法），對(duì)全部原子的坐標(biāo)以及各向異性參數(shù)用SHE1XL-13精修(偏最小二乘 法）。最終獲得的晶體結(jié)構(gòu)其殘差因子Ri = 0.0850，wR2 = 0.2088[I> = 20(I)]，= 0.1115， wR2 = 0 ? 2405[al 1 data]，S= 1 ? 064，精修參數(shù)480個(gè)，約束條件3個(gè)。
[0245] 化合物1E的16位碳原子的絕對(duì)構(gòu)型由已知的(R)-( + )_l-苯乙基異氰酸酯引入，故 化合物1E的16位碳原子的絕對(duì)構(gòu)型為已知的R構(gòu)型，根據(jù)X-射線單晶衍射圖譜（圖1)顯示： C-7的絕對(duì)構(gòu)型與16-C的絕對(duì)構(gòu)型一致，所以也為R構(gòu)型。由化合物1E的絕對(duì)構(gòu)型從而確證 了化合物1的C-7的絕對(duì)構(gòu)型為R構(gòu)型。
[0246] 實(shí)施例10:手性保持實(shí)驗(yàn)
[0248]化合物1E需經(jīng)過(guò)堿性水解反應(yīng)后獲得產(chǎn)物化合物1。進(jìn)行手性保持實(shí)驗(yàn)，證實(shí)在堿 性水解過(guò)程中化合物1E未發(fā)生C-7處的絕對(duì)構(gòu)型轉(zhuǎn)變。
[0249] 實(shí)驗(yàn)方案:手性純度為99.88 %的化合物1與氫氧化鈉水溶液和1，4-二氧六環(huán)在85 °C加熱2小時(shí)(此條件較化合物1E水解條件劇烈）后，再次進(jìn)行手性純度測(cè)試，證實(shí)化合物1 的手性純度仍為99.88%，與實(shí)驗(yàn)前手性純度一致。此實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)化合物1E中C-7的絕對(duì) 構(gòu)型與水解終產(chǎn)物化合物1中C-7的絕對(duì)構(gòu)型一致。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式α)所示的化合物的制備方法：其特征在于化合物(II)制備得化合物(I);R1選自C6~CiQ芳基或5至14元雜芳基，且所述的芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自 &~C4烷基、Ci~C4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，所述的雜芳基含有1至3個(gè)選自N、0 或S的雜原子； R2選自&~C4烷基； 反應(yīng)的溶劑選自烷烴類溶劑或烷烴類溶劑與水的混合物； 反應(yīng)任選地加入堿性試劑，其中所述的堿性試劑選自堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧 化物、堿金屬磷酸鹽、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽和有機(jī)胺中的一種或多種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于： R1選自苯基、蔡-1-基、蔡-2-基、4_甲基苯基、4_乙基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯 基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基或3-溴苯基； R2選自甲基、乙基或異丙基； 所述的烷烴類溶劑選自正庚烷、環(huán)己烷、正戊烷、正己烷、石油醚和水中的一種或多種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1~2任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于： 所述的堿性試劑選自碳酸銫、碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫 氧化鋰、三乙胺和N，N-二異丙基乙胺中的一種或多種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1~2任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于： 反應(yīng)溫度為〇 °C~100 °c。5. -種式(III)所示的化合物的制備方法：其特征在于化合物(IV)與環(huán)丙烷化試劑進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)：其中，R1和R2的定義如權(quán)利要求1所述。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于： 反應(yīng)中使用的溶劑選自烷烴類溶劑、醚類溶劑、鹵代烷烴類和芳烴類溶劑中的一種或 多種； 環(huán)丙烷化試劑選自 CH2l2/Zn-Cu、CH2l2/Zn-Hg、CH2Br2/Zn-Cu、CH2l2/Zn-Ag、CH2l2/ZnEt2、 CH2Br2/ZnEt2、ClCH2l/ZnEt2、BrCH2l/ZnEt2、CH2l2/i-PrMgCl、CH2l2/i-PrMgCl、ClCH 2I/ ZnEt2、BrCH2l/ZnEt2、CH2l2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH2l/AlEt3、BrCH2l/AlEt 3、BrCH2Cl/ AlEt3、CH2Br2/Al(i-Bu3)、CH2Br2/FeCl3、CH2Br2/Zn-CuBrSZn(CH2l)2。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于： 反應(yīng)中使用的溶劑選自環(huán)己烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯 仿、三氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、異丙醚、1，4_二氧六環(huán)、二甲苯、甲苯和苯中 的一種或多種； 反應(yīng)任選地在路易斯酸催化下反應(yīng)，所述的路易斯酸優(yōu)選三氟乙酸或乙酸； 所述的環(huán)丙烷化試劑選自 CH2I2/AlEt3、CH2Br2/AlEt 3、ClCH2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt 3、 BrCH2Cl/AlEt3 或 CH2l2/ZnEt2; 優(yōu)選反應(yīng)的溫度為_20°C~70°C。8. -種式(IV)所示的化合物的制備方法，其特征在于：其特征在于化合物(V)與化合物(VI)進(jìn)行反應(yīng)生成化合物(III);其中，R1和R2的定義如權(quán)利要求1所述。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于： 反應(yīng)中使用的溶劑選自烷烴類溶劑、醚類溶劑和鹵代烷烴類溶劑中的一種或多種； 所述的反應(yīng)加入堿性試劑，其中所述的堿性試劑選自堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧 化物、堿金屬磷酸鹽、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽和有機(jī)胺中的一種或多種。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于： 反應(yīng)中使用的溶劑選自正庚烷、環(huán)己烷、正戊烷、正己烷、石油醚、二氯甲烷、1，2_二氯 乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和1，4_二氧六環(huán)中的一種或多種； 所述的堿性試劑選自碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化 鈉、氫氧化鋰、磷酸鈉、磷酸氫鈉、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡 啶、2,6-二甲基吡啶、吡啶、1，8_二氮雜二環(huán)^^一碳-7-烯、1，8_雙二甲氨基萘、N-甲基嗎啉、 嗎啉、哌啶和苯胺中的一種或多種。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于： 反應(yīng)中使用的溶劑選自正庚烷、環(huán)己烷、正戊烷、正己烷、石油醚和四氫呋喃中的一種 或多種； 所述的堿性試劑選自三乙胺或N，N-二異丙基乙胺； 優(yōu)選反應(yīng)溫度為〇 °C~100 °c。12. -種式(IV)所示的化合物及其光學(xué)異構(gòu)體：其中，R1和R2的定義如權(quán)利要求1所述。13. -種如式(I)所示的化合物的制備方法，其特征在于所述的方法包括以下步驟：R1和R2的定義如權(quán)利要求3所述； a. 在20°C~100 °C下和溶劑中，化合物(V)與化合物(VI)在堿性試劑條件下發(fā)生反應(yīng)生 成化合物（IV)，溶劑優(yōu)選正庚烷、正己烷或四氫呋喃，堿性試劑優(yōu)選三乙胺或N，N-二異丙基 乙胺； b. 在25 °C~70 °C下和溶劑中，化合物（IV)與環(huán)丙烷化試劑反應(yīng)生成化合物（III )，所述 的溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃和正己烷中的一種或多種，環(huán)丙烷化試劑優(yōu)選CH2I2/Zn-Cu、 ClCH2l/ZnEt2、BrCH2l/ZnEt2、CH2l2/AlEt3、CH2l2/ZnEt2、CH2Br2/AlEt3、ClCH2l/AlEt 3、 BrCH2I/AlEt3或BrCH2Cl/AlEt3，反應(yīng)任選地在路易斯酸催化下反應(yīng)，所述的路易斯酸優(yōu)選 三氟乙酸或乙酸； c. 化合物（III)通過(guò)重結(jié)晶拆分得到一種非對(duì)映異構(gòu)體化合物（II)，其中重結(jié)晶的溶 劑優(yōu)選異丙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的一種或多種； d. 在65°C~100°C下和溶劑中，化合物（II)在堿性試劑條件下生成化合物（I)，溶劑優(yōu) 選正庚烷、環(huán)己烷、正戊烷、正己烷、石油醚和水中的一種或多種；堿性試劑優(yōu)選氫氧化鉀、 氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸銫或磷酸鉀。 e. 在70°C~100°C下和正庚烷中，化合物（Ι-A)在DIPEA或者三乙胺存在下，與化合物 (I-B)反應(yīng)得到化合物（I-C)，優(yōu)選的，化合物（I-A):化合物（I-B):三乙胺的當(dāng)量比為1.0: 0·9~1·05:0·2~0·8〇14.式(III)所示的化合物的另一種制備方法：其特征在于化合物(IX)與化合物(VI)進(jìn)行反應(yīng)生成化合物(III);其中，R1和R2的定義如權(quán)利要求1所述； 反應(yīng)的溶劑選自烷烴類溶劑； 反應(yīng)任選地加入堿性試劑，其中所述的堿性試劑選自堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧 化物、堿金屬磷酸鹽、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽和有機(jī)胺中的一種或多種。15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于： 所述的烷烴類溶劑選自正庚烷、環(huán)己烷、正戊烷、正己烷和石油醚中的一種或多種； 所述的堿性試劑選自碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化 鈉、氫氧化鋰、磷酸鈉、磷酸氫鈉、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡 啶、2,6-二甲基吡啶、吡啶、1，8_二氮雜二環(huán)^^一碳-7-烯、1，8_雙二甲氨基萘、N-甲基嗎啉、 嗎啉、哌啶和苯胺中的一種或多種。16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的制備方法，其特征在于： 所述的烷烴類溶劑選自正庚烷； 所述的堿性試劑選自三乙胺或N，N-二異丙基乙胺。17. 根據(jù)權(quán)利要求14~16任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于： 反應(yīng)的溫度為0 °C~100 °c。18. 根據(jù)權(quán)利要求14~16任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于： 化合物(IX)的摩爾量:化合物(ΠI)的摩爾量< 1.0。19. 式(XII)和(XIII)所示的具有光學(xué)活性的化合物：
【文檔編號(hào)】C07C271/44GK105820040SQ201610085415
【公開日】2016年8月3日
【申請(qǐng)日】2016年1月22日
【發(fā)明人】楊家亮, 張校偉, 陳國(guó)龍, 劉兆軍
【申請(qǐng)人】四川海思科制藥有限公司