專利名稱：2,6－二異丙基苯酚的多胺酸的水溶性酯及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有2，6-二異丙基苯酚的麻醉藥物，特別涉及一種多胺酸系列物的2，6-二異丙基苯酚水溶性酯的化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
2，6-二異丙基苯酚為臨床上廣泛應(yīng)用的短效全身麻醉藥，其特點(diǎn)為起效快，無積蓄，蘇醒快而完全。由于其難溶于水，臨床應(yīng)用其注射液為乳濁液。由于乳劑特性，導(dǎo)致目前臨床常用的2，6-二異丙基苯酚注射劑穩(wěn)定性差，在血管內(nèi)能導(dǎo)致栓塞，引起注射疼痛，容易于其它注射劑產(chǎn)生混合沉降，還容易菌染等缺點(diǎn)。
世界專利WO2006017351 A1和德國專利DE2002-20215415公開了系列2，6-二異丙基苯酚水溶性酯的衍生物化合物，這些化合物基本都是2，6-二異丙基苯酚的單酯與酸形成的鹽，一個(gè)酯基對(duì)應(yīng)一分子酸，其水溶液的穩(wěn)定性比2，6-二異丙基苯酚的多酯化合物鹽的穩(wěn)定性差。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明為了克服以上技術(shù)的不足，提供了一種2，6-二異丙基苯酚的多胺酸的水溶性酯，克服了上述的2，6-二異丙基苯酚乳劑的缺點(diǎn)，其在體外化學(xué)穩(wěn)定性較強(qiáng)，容易溶于水；在體內(nèi)，酯水解酶的作用下，快速水解產(chǎn)生2，6-二異丙基苯酚，起到麻醉作用。
本發(fā)明是通過以下措施來實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明涉及一種2，6-二異丙基苯酚的多胺酸的水溶性酯，是由2～10個(gè)2，6-二異丙基苯酚與多胺酸形成的酯或其酸衍生物。
本發(fā)明的水溶性酯，其通式為式(I)或(II)
其中X、Y、Z分別代表直鏈或支鏈的亞烷基或亞仲烷基；n為1～10的自然數(shù)，m為0～20的自然數(shù)或分?jǐn)?shù)；A代表無機(jī)酸或者有機(jī)酸；S代表溶劑，其數(shù)目也可以是分?jǐn)?shù)值，比如1/2結(jié)晶水，2/3結(jié)晶乙醇，或3/4的結(jié)晶丙酮等。
本發(fā)明中的多胺酸是指多胺基的酸，其典型代表為乙二胺四乙酸(EDTA)或二乙烯三胺五乙酸(DPTA)等。A代表無機(jī)酸或者有機(jī)酸分子；S代表溶劑分子，如水，乙醇，丙酮等。這里所說無機(jī)酸是指鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，碳酸等的無機(jī)酸；有機(jī)酸是指乙酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，甲磺酸，酒石酸，丁二酸，枸櫞酸，蘋果酸，葡萄糖酸等可作為藥用的有機(jī)酸。
本發(fā)明的水溶性酯，所述的式(I)或式(II)制備成可藥用的針劑、片劑、溶液劑、脂質(zhì)體或納米顆粒復(fù)合物。
本發(fā)明的水溶性酯，用于制備對(duì)人和動(dòng)物產(chǎn)生麻醉作用的麻醉藥。
本發(fā)明的水溶性酯，是以多胺酸系列物和2，6-二異丙基苯酚為基本原料，通過三種方法制備通式(I)或(II)代表的化合物。
方法A2，6-二異丙基苯酚在溶劑中與多胺酸的酰鹵或其同系列物的酰鹵反應(yīng)生成酯。反應(yīng)中加入適量的有機(jī)堿或無機(jī)堿作去酸劑或催化劑；所述的反應(yīng)溫度范圍為從-25℃到回流溫度；反應(yīng)生成的酯在適當(dāng)溶劑中與適當(dāng)?shù)乃嵝纬伤嵫苌铩?br> 其代表反應(yīng)式為

方法B2，6-二異丙基苯酚在溶劑中與多胺酸或其同系列物在脫水劑(如DCC，EDCI，CDI，硫酸，甲酸和氯化氫等)作用下，直接合成式(I)和(II)代表的任何化合物的堿部分；或者在溶劑中，在所述脫水劑作用下多胺酸或其同系列物先與HOSu或HOBt等生成活化酯，再于堿作用下和2，6-二異丙基苯酚反應(yīng)，再與適當(dāng)酸成鹽生成式(I)或(II)代表的任何化合物。其代表反應(yīng)式為

方法C丙烯酰氯和2，6-二異丙基苯酚在溶劑中反應(yīng)生成丙烯酸的2，6-二異丙基苯酚酯，再和多胺進(jìn)行胺化加成生成式(I)或(II)代表的任何化合物的堿部分，再與適當(dāng)酸成鹽生成式(I)或(II)代表的任何化合物。其代表反應(yīng)式為
本發(fā)明的水溶性酯，由二個(gè)以上的酯基對(duì)應(yīng)一分子酸，在體外其化學(xué)穩(wěn)定性較強(qiáng)，容易溶于水。在體內(nèi)，可以酯水解酶的作用下，快速水解產(chǎn)生2，6-二異丙基苯酚，起到麻醉作用，克服了上述的2，6-二異丙基苯酚乳劑的缺點(diǎn)。
本發(fā)明的制備方法，具有可行性高，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1乙二胺四乙酸四2，6-二異丙基苯酚酯(化合物1)的合成 化合物1將29.2克的乙二胺四乙酸和150毫升SOCl2混合，加入1毫升DMF?；旌衔锘亓骷訜?小時(shí)。反應(yīng)混合物于50℃以下減壓蒸餾除盡SOCl2；殘余物中加入200毫升的無水吡啶，于冰水冷卻浴和攪拌下，緩慢加入71.2克的2，6-二異丙基苯酚，然后于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。降壓蒸餾于小于40℃除盡吡啶，殘余物中加入300毫升的氯仿，攪拌均勻后，用飽和NaHCO3洗氯仿層(2×100mL)，水洗一次，無水Na2SO4干燥，減壓于40℃以下蒸餾除去氯仿，殘余物溶于300mL丙酮，用氯化氫的乙醇溶液調(diào)節(jié)丙酮溶液為pH3，于0-5℃靜置12小時(shí)，過濾，真空于室溫干燥，得化合物1產(chǎn)品78克，收率77％。熔點(diǎn)大于200℃；質(zhì)譜(ESI)935(M+2)。
實(shí)施例2二乙烯三胺五乙酸五2，6-二異丙基苯酚酯(化合物2)的合成 化合物2將39.3克的二乙烯三胺五乙酸溶于150毫升DMF，加入21.6克的DCC，于室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入89.15克的2，6-二異丙基苯酚，繼續(xù)于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加入10毫升乙酸，混合物減壓蒸餾于50℃以下除盡溶劑，殘余物溶于300mL的丙酮，攪拌20分鐘，過濾除去不溶物，將濾液用氯化氫的乙醇溶液調(diào)節(jié)丙酮溶液為pH3，于0-5℃靜置12小時(shí)，過濾，真空于室溫干燥，得化合物2產(chǎn)品112克，收率86％。熔點(diǎn)大于200℃；質(zhì)譜(ESI)1196.5(M+2)。
也可用活化酯法合成將39.3克的二乙烯三胺五乙酸溶于150毫升DMF，加入58克的N-羥基丁二酰亞胺(HOSu)，然后加入113克的DCC，室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，過濾除去不溶物固體，濾液中加入89.15克2，6-二異丙基苯酚的150毫升三乙胺溶液，室溫?cái)嚢?2小時(shí)。減壓于小于50℃蒸餾除去溶劑，殘余物中加入300毫升氯仿，用飽和NaHCO3洗氯仿層(2×100mL)，水洗一次，無水Na2SO4干燥，減壓于40℃以下蒸餾除去氯仿，殘余物溶于300mL丙酮，用氯化氫的乙醇溶液調(diào)節(jié)丙酮溶液為pH3，于0-5℃靜置12小時(shí)，過濾，真空于室溫干燥，得產(chǎn)品98克，收率75％。
實(shí)施例3二乙烯三胺五丙酸五2，6-二異丙基苯酚酯(化合物3)的合成
化合物3將45.25克的丙烯酰氯溶于500毫升乙醚，于0-5℃緩慢加入89.15克2，6-二異丙基苯酚，再加入70毫升三乙胺，然后于室溫?cái)嚢枰恍r(shí)。過濾除去沉淀，濾液用1N的鹽酸洗(2×200mL)，1N的NaOH溶液洗(3×200mL)，飽和NaCl洗(2×200mL)，無水Na2SO4干燥，濾液于小于30℃蒸干得粗品。真空蒸餾的純品油狀物(0.25mmHg，96℃)86.5克，收率70％.質(zhì)譜(ESI)1238.7(M+2)。
將此純品混合于200mL的蒸餾水，攪拌下用鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液為pH4得清液，冷凍干燥，得化合物3產(chǎn)品80克，收率85％。
溶解度測試取本發(fā)明的實(shí)施例中化合物1、2、3適量溶解于水(室溫25℃)，分別測量溶解度，結(jié)果見表1。
表權(quán)利要求
1.一種2，6-二異丙基苯酚的多胺酸的水溶性酯，其特征是，由2～10個(gè)2，6-二異丙基苯酚與多胺酸形成的酯或其酸衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性酯，其特征是，通式為式(I)或(II) 其中X、Y、Z分別代表直鏈或支鏈的亞烷基或亞仲烷基；n為1～10的自然數(shù)，m為0～20的自然數(shù)或分?jǐn)?shù)；A代表無機(jī)酸或者有機(jī)酸；S代表溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的水溶性酯，其特征是，所述的多胺酸為乙二胺四乙酸或二乙烯三胺五乙酸；所述的亞烷基或亞仲烷基為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基或亞叔丁基；所述的溶劑為水、乙醇或丙酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的水溶性酯，其特征是，制備成可藥用的針劑、片劑、溶液劑、脂質(zhì)體或納米顆粒復(fù)合物。
5.一種權(quán)利要求1或2所述的水溶性酯的制備方法，其特征是，2，6-二異丙基苯酚在溶劑中與多胺酸的酰鹵或其同系列物的酰鹵反應(yīng)生成酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征是，反應(yīng)中加入適量的有機(jī)堿或無機(jī)堿作去酸劑或催化劑；所述的反應(yīng)溫度范圍為從-25℃到回流溫度；反應(yīng)生成的酯在適當(dāng)溶劑中與適當(dāng)?shù)乃嵝纬伤嵫苌铩?br> 7.一種權(quán)利要求2所述的水溶性酯的制備方法，其特征是，2，6-二異丙基苯酚在溶劑中與多胺酸或其同系列物在脫水劑作用下，直接合成式(I)和(II)代表的任何化合物的堿部分；或者在溶劑中，在所述脫水劑作用下多胺酸或其同系列物先與HOSu或HOBt生成活化酯，再于堿作用下和2，6-二異丙基苯酚反應(yīng)，再與適當(dāng)酸成鹽生成式(I)和(II)代表的任何化合物。
8.一種權(quán)利要求2所述的水溶性酯的制備方法，其特征是，丙烯酰氯和2，6-二異丙基苯酚在溶劑中反應(yīng)生成丙烯酸的2，6-二異丙基苯酚酯，再和多胺進(jìn)行胺化加成生成式(I)和(II)代表的任何化合物的堿部分，再與適當(dāng)酸成鹽生成式(I)和(II)代表的任何化合物。
9.一種權(quán)利要求1或2所述的水溶性酯，其特征是，用于制備對(duì)人和動(dòng)物產(chǎn)生麻醉作用的麻醉藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及多胺酸系列物的2，6－二異丙基苯酚水溶性酯的化合物及其制備方法，用于短效全身麻醉藥。本發(fā)明涉及一種2，6－二異丙基苯酚的多胺酸的水溶性酯，是由2～10個(gè)2，6－二異丙基苯酚與多胺酸形成的酯或其酸衍生物。本發(fā)明的水溶性酯，由二個(gè)以上的酯基對(duì)應(yīng)一分子酸，在體外其化學(xué)穩(wěn)定性較強(qiáng)，容易溶于水。在體內(nèi)，可以酯水解酶的作用下，快速水解產(chǎn)生2，6－二異丙基苯酚，起到麻醉作用，克服了上述的2，6－二異丙基苯酚乳劑的缺點(diǎn)。本發(fā)明的制備方法可行性高，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
文檔編號(hào)A61K31/21GK101029009SQ20071001380
公開日2007年9月5日 申請(qǐng)日期2007年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月15日
發(fā)明者靳廣毅, 王竹林 申請(qǐng)人:靳廣毅, 王竹林