一種異丙基苯酚衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種異丙基苯酚衍生物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] GABAa受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體。GABA &受體由跨膜多肽 亞基的五聚體構(gòu)成，19種不同的亞基組成了多種不同的GABAa受體亞型。GABA a受體涉及麻 醉、抑郁、焦慮、癲癇、記憶障礙、藥物依賴等多種疾病的發(fā)病機(jī)制和診斷治療。
[0003] 式（I)所示的化合物是一類異丙基苯酚衍生物，其結(jié)構(gòu)在PCT/CN2014076907中 作了描述，式（I)所示的化合物是GABA a受體激動(dòng)劑，具有麻醉維持和麻醉誘導(dǎo)臨床應(yīng)用前 景。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種化合物（I)及其中間體的新的制備方法，關(guān)鍵中間體化合物 (V) 可通過(guò)兩種方法制備而得，一種方法是化合物（VIII)通過(guò)堿性拆分試劑得到化合物 (VI) ，再經(jīng)過(guò)還原反應(yīng)；另一種方法采用化合物（VIII)與化合物（XVI)反應(yīng)后拆分得到化 合物（XIV)，再經(jīng)過(guò)還原得到；化合物（VIII)與堿性拆分試劑形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽，非對(duì)映 異構(gòu)體鹽通過(guò)游離后得到高光學(xué)高純度的手性化合物（VI)，且游離后的溶液通過(guò)調(diào)節(jié)pH 值可回收堿性拆分試劑，堿性拆分試劑回收率高，可反復(fù)利用。化合物（VII)在堿性試劑條 件下可消旋，消旋后的產(chǎn)物可繼續(xù)利用重新用拆分試劑拆分得到高光學(xué)高純度的手性化合 物（VI)，提高了路線的產(chǎn)率。
[0006] 本發(fā)明所提供得化合物（I)及其中間體制備方法具有反應(yīng)產(chǎn)率高、無(wú)需柱色譜分 離，具有工業(yè)化應(yīng)用前景。
[0007] 具體而言，本發(fā)明提供一種式（I)所示的化合物的制備方法：
[0009] 化合物（II)發(fā)生脫酚羥基保護(hù)反應(yīng)生成化合物（I);
[0010]
[0011] R選自酚羥基保護(hù)基，所述的酚羥基保護(hù)基為本領(lǐng)域常用的保護(hù)基，優(yōu)選芐基、 三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三異丙基硅基、三叔丁基硅基、甲基、 叔丁基、烯丙基、三苯基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、芐氧基甲基、
一氯乙?；?、二氯乙?；⑷纫阴；?、苯甲酰基或叔丁基?；龅钠S基、芐 氧基甲基和苯甲?；芜x地被0至5個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C 4烷氧基、F、Cl、Br或I的 取代基所取代；優(yōu)選芐基，所述的芐基任選地被〇至5個(gè)選自C1~C4烷基、C C 4烷氧基、 F、Cl、Br或I的取代基所取代；更優(yōu)選芐基、4-甲氧基芐基、4-甲基芐基、4-氯芐基、4-溴 芐基或2, 3, 4-三甲氧基芐基；進(jìn)一步優(yōu)選芐基或4-甲氧基芐基；特別優(yōu)選芐基。
[0012] 本說(shuō)明書(shū)中出現(xiàn)的R取代基，如無(wú)特殊說(shuō)明，R的定義與化合物（II)中定義一致。
[0013] 本發(fā)明由化合物（II)制備化合物（I)優(yōu)選方案，其中：
[0014] R選自芐基，所述的芐基任選地被0至5個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C 4烷氧基、F、 Cl、Br或I的取代基所取代；其中優(yōu)選芐基、4-甲氧基芐基、4-甲基芐基、4-氯芐基、4-溴 芐基或2, 3, 4-三甲氧基芐基；更優(yōu)選芐基或4-甲氧基芐基；進(jìn)一步優(yōu)選芐基；
[0015] 反應(yīng)中使用的溶劑沒(méi)有特別限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反應(yīng) 的溶劑都可以使用，反應(yīng)溶劑優(yōu)選醇類溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑、羧酸類溶劑和水中的一 種或多種；更優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲酸、乙 酸、乙酸乙酯、甲酸乙酯和水中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或 多種；
[0016] 脫酚羥基保護(hù)基反應(yīng)的條件為本領(lǐng)域常用的條件，優(yōu)選在催化劑和還原劑條件下 發(fā)生，其中所述的催化劑選自鈀黑、？(1/(：、？(1(0!1) 2/(：、？(1(：12/(：、蘭尼鎳或？"(：；優(yōu)選？(1/(：或 蘭尼鎳；
[0017] 所述的還原劑選自氫氣、甲酸、甲酰胺、甲酸銨、水合肼和環(huán)己烯中的一種或多種， 優(yōu)選氫氣或甲酸銨。
[0018] 本發(fā)明由化合物（II)制備化合物（I)優(yōu)選方案，反應(yīng)溫度沒(méi)有特別的限制，反應(yīng) 溫度優(yōu)選〇°C~KKTC ;更優(yōu)選20°C~KKTC ;進(jìn)一步優(yōu)選20°C~60°C ;特別優(yōu)選20°C~ 40 cC 〇
[0019] 本發(fā)明由化合物（II)制備化合物（I)的優(yōu)選的實(shí)施方案，反應(yīng)時(shí)間與投料量、反 應(yīng)中使用的溶劑、酚羥基保護(hù)基類別和反應(yīng)溫度有關(guān)，反應(yīng)時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為 止，通常采用薄層色譜、液相色譜或氣相色譜進(jìn)行檢測(cè)。當(dāng)優(yōu)選的羥基保護(hù)基選自芐基，優(yōu) 選的溶劑選自甲醇，脫酚羥基保護(hù)反應(yīng)在催化劑或還原劑條件下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間一般為12 至24小時(shí)，優(yōu)選15至18小時(shí)。
[0020] 本發(fā)明由化合物（II)制備化合物（I)優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：
[0021] R選自芐基或4-甲氧基芐基；
[0022] 反應(yīng)中使用的溶劑選自醇類溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑、羧酸類溶劑和水中的一種 或多種；
[0023] 所述的脫酚羥基脫保護(hù)反應(yīng)在催化劑和還原劑條件下發(fā)生。
[0024] 本發(fā)明由化合物（II)制備化合物（I)優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：
[0025] R選自芐基或4-甲氧基芐基；
[0026] 反應(yīng)中使用的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，4-二 氧六環(huán)、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、甲酸乙酯和水中的一種或多種；
[0027] 所述的脫酚羥基保護(hù)反應(yīng)在還原劑和催化劑條件下發(fā)生；
[0028] 所述的催化劑選自鈀黑、Pd/C、Pd(0H)2/C、PdCl2/C、蘭尼鎳或Pt/C ;
[0029] 所述的還原劑選自氫氣、甲酸、甲酰胺、甲酸銨、水合肼和環(huán)己烯中的一種或多 種；
[0030] 反應(yīng)溫度為20°C~100°C。
[0031] 本發(fā)明由化合物（II)制備化合物（I)優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：
[0032] R選自芐基或4-甲氧基芐基；
[0033] 反應(yīng)中使用的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇和水中的一種或多種；
[0034] 所述的脫酚羥基保護(hù)反應(yīng)在還原劑和催化劑條件下發(fā)生；
[0035] 所述的催化劑選自Pd/C ;
[0036] 所述的還原劑選自氫氣；
[0037] 反應(yīng)溫度為20 °C~40 °C。
[0038] 本發(fā)明提供一種式（II)所示的化合物的制備方法：
[0040] 化合物（III)與環(huán)丙烷化試劑進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)生成化合物（II);
[0042] R的定義與化合物（II)的定義一致。
[0043] 本發(fā)明由化合物（III)制備化合物（II)優(yōu)選方案，其中：
[0044] R的定義與化合物（II)的定義一致；
[0045] 反應(yīng)中使用的溶劑沒(méi)有特別限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反應(yīng) 的溶劑都可以使用，反應(yīng)溶劑優(yōu)選烷烴類溶劑、醚類溶劑、鹵代烷烴類和芳烴類溶劑中的一 種或多種；優(yōu)選環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六 環(huán)、二甲苯、甲苯和苯中的一種或多種；更優(yōu)選二氯甲烷、三氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、甲苯和 正己烷中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選二氯甲烷或正己烷；
[0046] 環(huán)丙烷化試劑為本領(lǐng)域環(huán)丙烷化反應(yīng)常規(guī)的試劑；其中優(yōu)選CH2I2/Zn_Cu、CH 2I2/ Zn-Hg、CH2Br2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Ag、CH 2I2/ZnEt2、CH2Br2/ZnEt 2、ClCH2I/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt 2、 CH2I2/i-PrMgCl、CH2I2/t-PrMgCl、ClCH 2I/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH 2I2/AlEt3、CH2Br2/AlEt 3、 ClCH2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt3、BrCH 2Cl/AlEt3、CH2Br2/Al Q-Bu3)、CH2Br2/FeCl3、CH 2Br2/ Zn-CuBr 或 Zn(CH2I)2;更優(yōu)選 CH 2I2/AlEt3、CH2Br2/AlEt 3、ClCH2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt 3、 BrCH2Cl/AlEt3、CH2I2/Zn-Cu、CH 2I2/Zn-Ag、CH2I2/ZnEt2S CH 2I2/i-PrMgCl ;進(jìn)一步優(yōu)選 CH2I2/ZnEt2、ClCH2I/ZnEt 2、BrCH2I/ZnEt2S CH2I2/AlEt3;
[0047] 反應(yīng)溫度沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選-40°C~40°C ;更優(yōu)選-20°C~20°C ;進(jìn)一步優(yōu) 選-KTC~20°C ;特別優(yōu)選-5°c~5°C。
[0048] 本發(fā)明由化合物（III)制備化合物（II)的優(yōu)選的實(shí)施方案，反應(yīng)時(shí)間與投料量、 反應(yīng)中使用的溶劑、環(huán)丙烷化試劑的種類及其用量和反應(yīng)溫度有關(guān)，反應(yīng)時(shí)間較佳的以檢 測(cè)反應(yīng)完全為止，通常采用薄層色譜、液相色譜或氣相色譜進(jìn)行檢測(cè)。優(yōu)選的環(huán)丙烷化試 劑選自CH 2I2AnEt2、且反應(yīng)中加入三氟乙酸催化，反應(yīng)時(shí)間一般為2至6小時(shí)，優(yōu)選3至4 小時(shí)。
[0049] 本發(fā)明由化合物（III)制備化合物（II)優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：
[0050] R的定義與化合物（II)的定義一致；
[0051] 反應(yīng)中使用的溶劑選自烷烴類溶劑、醚類溶劑、鹵代烷烴類和芳烴類溶劑中的一 種或多種；
[0052] 環(huán)丙烷化試劑選自 CH2I2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Hg、CH 2Br2/Zn-Cu、CH2I2/Zn-Ag、CH 2I2/ ZnEt2、CH2Br2/ZnEt2、ClCH 2I/ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH 2I2/i-PrMgCl、CH2I2/i-PrMgCl、ClCH 2I/ ZnEt2、BrCH2I/ZnEt2、CH2I 2/AlEt3、CH2Br2/AlEt3、ClCH 2I/AlEt3、BrCH2I/AlEt3、BrCH 2Cl/ AlEt3、CH2Br2/Al Q-Bu3)、CH2Br2/FeCl3、CH 2Br2/Zn-CuBr 或 Zn (CH2I) 2。
[0053] 本發(fā)明由化合物（III)制備化合物（II)另一優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：
[0054] R的定義與化合物（II)的定義一致；
[0055] 環(huán)丙烷化試劑選自 CH2I2/ZnEt2、ClCH2I/ZnEt 2、BrCH2I/ZnEt2S CH 2I2/AlEt3
[0056] 反應(yīng)中使用的溶劑選自環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙 烷、乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、二甲苯、甲苯和苯中的一種或多種；
[0057] 其中進(jìn)一步優(yōu)選反應(yīng)的溫度為-40 °C~40 °C。
[0058] 本發(fā)明提供一種式（II)所示的化合物：
[0060] R的定義與前面化合物（II)的定義一致。
[0061 ] 本發(fā)明提供一種式（III)所示的化合物的制備方法：
[0063] 化合物（IV)與甲烯化試劑進(jìn)行甲烯化反應(yīng)生成化合物（III);
[0065] R的定義與化合物（II)的定義一致。
[0066] 本發(fā)明由化合物（IV)制備化合物（III)的優(yōu)選方案，其中：
[0067] R的定義與化合物（II)的定義一致；
[0068] 反應(yīng)中使用的溶劑沒(méi)有特別限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反應(yīng) 的溶劑都可以使用，優(yōu)選芳烴類溶劑、醚類溶劑和鹵代烷烴類溶劑中的一種或多種；更優(yōu)選 二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙 醚、甲基叔丁基醚、異丙醚、甲苯和二甲苯中的一種或多種；更優(yōu)選二氯甲烷、1，2-二氯乙 烷、三氯乙烷和四氫呋喃中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選四氫呋喃；
[0069] 所述的甲烯化試劑為本領(lǐng)域常規(guī)使用的試劑，其中，優(yōu)選納斯特試劑（Nysted Reagent)、特伯試劑（Tebbe's reagent)、Petasis試劑、甲基三苯基氯化膦、甲基三苯基溴 化膦、甲基三苯基碘化膦、
或苯甲硫醚；更優(yōu)選甲基三苯基 氯化膦、甲基三苯基溴化膦或甲基三苯基碘化膦；進(jìn)一步優(yōu)選甲基三苯基溴化膦；
[0070] 所述的反應(yīng)任選地在堿性試劑條件下反應(yīng)，其中，所述的堿性試劑選自低級(jí)醇鈉、 低級(jí)醇鉀、氫化鈉、氨基鈉、胺基鈉或烷基鋰；優(yōu)選叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、乙醇鈉、甲醇鈉、氨 基鈉、六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、六甲基二硅基胺基鉀、1，8-二氮雜二環(huán) 十一碳-7-烯、氫化鈉或正丁基鋰；更優(yōu)選叔丁醇鉀或叔丁醇鈉；進(jìn)一步優(yōu)選叔丁醇鉀；
[0071] 反應(yīng)溫度沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選_78°C~40°C ;更優(yōu)選-40°C~40°C ;進(jìn)一步優(yōu) 選-20°C~20°C ;特別優(yōu)選-KTC~0°C。
[0072] 本發(fā)明由化合物（IV)制備化合物（III)的優(yōu)選的實(shí)施方案，反應(yīng)時(shí)間與投料量、 反應(yīng)中使用的溶劑、甲烯化試劑的種類及其用量和反應(yīng)溫度有關(guān)，反應(yīng)時(shí)間較佳的以檢測(cè) 反應(yīng)完全為止，通常采用薄層色譜、液相色譜或氣相色譜進(jìn)行檢測(cè)。甲烯化試劑優(yōu)選為甲基 三苯基氯化膦、甲基三苯基溴化膦或甲基三苯基碘化膦，反應(yīng)時(shí)間一般為10分鐘至2小時(shí)， 優(yōu)選10分鐘至1小時(shí)。
[0073] 本發(fā)明由化合物（IV)制備化合物（III)的另一優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：
[0074] 反應(yīng)中使用的溶劑選自芳烴類溶劑、醚類溶劑、鹵代烷烴類溶劑中的一種或多 種；
[0075] 所述的甲稀化試劑選自納斯特試齊II、特伯試劑、Petasis試劑、
苯甲硫醚、甲基三苯基氯化膦、甲基三苯基溴化膦或甲基三 苯基碘化膦。
[0076] 本發(fā)明由化合物（IV)制備化合物（III)的另一優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：
[0077] 反應(yīng)中使用的溶劑選自二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氫呋喃、 2-甲基四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙醚、甲苯和二甲苯中的一種或多種；
[0078] 所述的甲烯化試劑選自甲基三苯基氯化膦、甲基三苯基溴化膦或甲基三苯基碘化 膦；
[0079] 反應(yīng)在堿性試劑條件下進(jìn)行，所述的堿性試劑選自叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、乙醇鈉、 甲醇鈉、氨基鈉、六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、六甲基二硅基胺基鉀、1，8-二 氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、氫化鈉或正丁基鋰。
[0080] 本發(fā)明由化合物（IV)制備化合物（III)的另一優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：
[0081] 反應(yīng)中使用的溶劑選自二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氫呋喃、 2-甲基四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙醚和甲苯中的一種或多種；
[0082] 所述的甲烯化試劑選自甲基三苯基溴化膦或甲基三苯基碘化膦；
[0083] 進(jìn)一步優(yōu)選所述的堿性試劑選自叔丁醇鉀或叔丁醇鈉；
[0084] 進(jìn)一步優(yōu)選反應(yīng)溫度為-20 °C~40 °C。
[0085] 本發(fā)明提供一種式（III)所示的化合物：
[0087] R的定義與化合物（II)的定義一致。
[0088] 本發(fā)明提供一種式（IV)所示的化合物的制備方法：
[0090] 在氧化劑作用下化合物（V)發(fā)生氧化反應(yīng)生成化合物（IV);
[0092] R的定義與化合物（II)的定義一致。
[0093] 本發(fā)明由化合物（V)制備化合物（IV)的優(yōu)選方案，其中：
[0094] 反應(yīng)中使用的溶劑沒(méi)有特別限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反應(yīng) 的溶劑都可以使用，優(yōu)選醚類溶劑、鹵代烷烴類溶劑、酰胺類溶劑和水中的一種或多種；更 優(yōu)選二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲基叔 丁基醚、異丙醚、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰 胺和水中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷和水中的一 種或多種；特別優(yōu)選二氯甲烷、水或其組合；
[0095] 所述的氧化劑為使伯醇氧化為醛基的常用的試劑，優(yōu)選氧化鉻、氯鉻酸吡啶鑰鹽 (Sarett)試劑與科林斯（Collins)試劑、瓊斯（Jones)試劑、重絡(luò)酸吡啶鐵鹽、活性二氧化 錳、戴斯-馬丁試劑、二甲基亞砜/氯鉻酸吡啶鑰鹽、二甲基亞砜/乙酸酐、二甲基亞砜/三 氟乙酸、二甲基亞砜/草酰氯或次鹵酸鹽/叔烷基氮氧化物；更優(yōu)選科林斯（Collins)試 劑、瓊斯（Jones)試劑、重鉻酸吡啶鑰鹽、二甲基亞砜/乙酸酐、二甲基亞砜/草酰氯或次鹵 酸鹽/叔烷基氮氧化物；進(jìn)一步優(yōu)選次鹵酸鹽/二叔烷基氮氧化物或戴斯-馬丁試劑。
[0096] 本發(fā)明由化合物（V)制備化合物（IV)的一種優(yōu)選方案，其中：
[0097] 反應(yīng)中使用的溶劑選自醚類溶劑、鹵代烷烴類溶劑、酰胺類溶劑和水中的一種或 多種；
[0098] 所述的氧化劑選自氧化鉻、氯鉻酸吡啶鑰鹽試劑、科林斯試劑、瓊斯試劑、重鉻酸 吡啶鑰鹽、活性二氧化錳、二甲基亞砜/氯鉻酸吡啶鑰鹽、戴斯-馬丁試劑、二甲基亞砜/乙 酸酐、二甲基亞砜/三氟乙酸、二甲基亞砜/草酰氯或次鹵酸鹽/二叔烷基氮氧化物。
[0099] 本發(fā)明由化合物（V)制備化合物（IV)的一種優(yōu)選方案，其中：
[0100] 化合物（V)在次鹵酸鹽/二叔烷基氮氧化物為氧化劑的條件下反應(yīng)生成化合物 (IV)，其中所述的次鹵酸鹽選自氯酸鋰、次氯酸鈉、次氯酸鉀、次溴酸鈉或次溴酸鉀；優(yōu)選次 氯酸鋰、次氯酸鈉或次氯酸鉀；
[0101] 其中所述的二叔烷基氮氧化物可以是環(huán)狀或非環(huán)狀的化合物，優(yōu)選環(huán)狀化合物， 它具有如下結(jié)構(gòu)：
[0103] 在該結(jié)構(gòu)式中，A為含有1~3個(gè)原子的鏈接基團(tuán)，所述的鏈接基團(tuán)選自含有0至 2個(gè)氧原子或氮原子的碳鏈；A可以被0至6個(gè)選自C 1 C4烷基、C 6 C14芳基、C 6 (：14芳氧基、 氨基或酰胺基的取代基所取代；環(huán)狀二叔烷基氮氧化物優(yōu)選4-羥基-2, 2, 6, 6-四甲基哌 啶-1-氮氧化物、4-羥基-2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氮氧化物的酯類衍生物或2, 2, 6, 6-四 甲基哌啶-1-氮氧化物，進(jìn)一步優(yōu)選2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氮氧化物。
[0104] 本發(fā)明由化合物（V)制備化合物（IV)的一種優(yōu)選方案，其中：
[0105] 反應(yīng)中使用的溶劑選自二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氫呋喃、 2-甲基四氫呋喃、乙醚、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙 基乙酰胺和水中的一種或多種；
[0106] 所述的氧化劑選自次鹵酸鹽/二叔烷基氮氧化物，其中，所述的次鹵酸鹽選自次 氯酸鋰、次氯酸鈉或次氯酸鉀；所述的二叔烷基氮氧化物選自4-羥基-2, 2, 6, 6-四甲基哌 啶-1-氮氧化物、4-羥基-2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氮氧化物的酯類衍生物或2, 2, 6, 6-四 甲基哌啶-1-氮氧化物；
[0107] 反應(yīng)中可選擇性地加入助催化劑，其中所述的助催化劑選自溴化鈉或溴化鉀；
[0108] 所述的氧化反應(yīng)在優(yōu)選在pH為6~9條件下進(jìn)行；優(yōu)選在反應(yīng)體系中添加堿性試 劑使反應(yīng)中的pH為6~9,所述的堿性試劑優(yōu)選碳酸氫銨、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳 酸鉀、氨-氯化銨、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、磷酸二氫鉀和磷酸二氫鈉中的一種或多種；更優(yōu)選 碳酸氫銨、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸鈉中的一種或多種；
[0109] 反應(yīng)溫度沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選_40°C~50°C ;更優(yōu)選-KTC~50°C ;進(jìn)一步優(yōu) 選-KTC~40°C ;特別優(yōu)選-KTC~20°C。