一種異丙基苯酚衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種異丙基苯酚衍生物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] GABAa受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體。GABA &受體由跨膜多肽 亞基的五聚體構(gòu)成，19種不同的亞基組成了多種不同的GABAa受體亞型。GABA a受體涉及麻 醉、抑郁、焦慮、癲癇、記憶障礙、藥物依賴等多種疾病的發(fā)病機(jī)制和診斷治療。
[0003] 式（I)所示的化合物是一類(lèi)異丙基苯酚衍生物，其結(jié)構(gòu)在PCT/CN2014076907中 作了描述，式（I)所示的化合物是GABA a受體激動(dòng)劑，具有麻醉維持和麻醉誘導(dǎo)臨床應(yīng)用前 景。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明涉及一種式（I)所示的化合物及其中間體的新的制備方法。
[0006] 具體而言，本發(fā)明提供一種式（I)所示的化合物的制備方法：
[0008] 化合物（XV)發(fā)生水解反應(yīng)生成化合物（I);
[0010] R1選自C 6~C i。芳基或5至14元雜芳基，且所述的芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被0 至5個(gè)選自C1-C4烷基、C 1-C4直鏈或支鏈烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，所述的 雜芳基含有1至3個(gè)選自N、0或S的雜原子；優(yōu)選苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、 4_乙基苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_甲氧基苯基、2_甲基苯基、3_甲基苯基、 3-溴苯基呋喃-2-基、2-甲基呋喃-4-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基；更優(yōu)選苯基、萘-1-基 或萘-2-基；進(jìn)一步優(yōu)選苯基；
[0011] R2選自C1-C4烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基或異丙基；更優(yōu)選甲基、乙基或異丙基； 進(jìn)一步優(yōu)選甲基或乙基。
[0012] 本發(fā)明優(yōu)選方案，一種式（I)所示的化合物的制備方法：
[0014] 化合物（XV)發(fā)生水解反應(yīng)生成化合物（I);
[0016] 應(yīng)中使用的溶劑沒(méi)有特別限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反應(yīng)的 溶劑都可以使用，所述的溶劑選自醇類(lèi)溶劑、醚類(lèi)溶劑、鹵代烷烴類(lèi)溶劑、酮類(lèi)溶劑、酯類(lèi)溶 劑、腈類(lèi)溶劑和水中的一種或多種；其中優(yōu)選選自甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、1，2-二氯 乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六環(huán)、丙 酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、丙腈和水中的一種或多種；更優(yōu)選丙酮、乙醇、異丙醇、四 氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙腈和水中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)和 水中的一種或多種；
[0017] 所述的反應(yīng)加入堿性試劑，其中所述的堿性試劑選自包括堿金屬氫氧化物、堿土 金屬氫氧化物、堿金屬磷酸鹽、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽和有機(jī)胺中的一種或多種； 其中，優(yōu)選碳酸銫、碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、三乙胺 和N, N-二異丙基乙胺中的一種或多種；更優(yōu)選碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰中 的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選氫氧化鉀或氫氧化鈉。
[0018] 本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，反應(yīng)溫度沒(méi)有特別的限制，其中，優(yōu)選20°C~100°C;更優(yōu) 選20°C~80°C ;進(jìn)一步優(yōu)選60°C~80°C ;再進(jìn)一步優(yōu)選65°C~75°C。
[0019] 本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，反應(yīng)時(shí)間與投料量、反應(yīng)中使用的溶劑、堿性試劑的種類(lèi) 及其用量和反應(yīng)溫度有關(guān)，反應(yīng)時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，通常采用薄層色譜、液相 色譜或氣相色譜進(jìn)行檢測(cè)，一般為〇. 5至3小時(shí)，優(yōu)選0. 5至2小時(shí)。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：
[0021] R1選自苯基、萘-1-基或萘-2-基；
[0022] R2選自甲基、乙基或異丙基；
[0023] 反應(yīng)中使用的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、三氯 乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六環(huán)、丙酮、乙酸乙酯、乙 酸異丙酯、乙腈、丙腈和水中的一種或多種；
[0024] 所述的堿性試劑選自碳酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧 化鋰、三乙胺和N，N-二異丙基乙胺中的一種或多種；
[0025] 反應(yīng)溫度為60 °C~80 °C。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：
[0027] R1選自苯基；
[0028] R2選自甲基；
[0029] 反應(yīng)中使用的溶劑選自丙酮、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙腈和水中 的一種或多種；
[0030] 所述的堿性試劑選自碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰中的一種或多種；
[0031] 反應(yīng)溫度為65°C~75°C。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案，其中：
[0033] R1選自苯基；
[0034] R2選自甲基；
[0035] 反應(yīng)中使用的溶劑選自1，4-二氧六環(huán)、水或其組合；
[0036] 所述的堿性試劑選自氫氧化鉀或氫氧化鈉；
[0037] 反應(yīng)溫度為65°C~75°C。
[0038] 本發(fā)明同時(shí)提供一種式（XV)所示的化合物的制備方法，所述的方法包括以下步 驟：
[0039] a.將化合物（XII)與拆分試劑化合物（XIII)發(fā)生反應(yīng)生成化合物（XIV);
[0040] b.化合物（XIV)通過(guò)拆分得到非對(duì)映異構(gòu)體化合物（XV);
[0042] R1的定義與化合物（XV)的定義一致，R 2的定義與化合物（XV)的定義一致。
[0043] 本發(fā)明優(yōu)選方案，提供一種式（XV)所示的化合物的制備方法，所述的方法包括以 下步驟：
[0044]
[0045] 步驟a中包含下列步驟：溶劑中，化合物（XII)與化合物（XIII)在堿性試劑作用 下發(fā)生反應(yīng)生成化合物（XIV);
[0046] 反應(yīng)中使用的溶劑沒(méi)有特別限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反應(yīng) 的溶劑都可以使用，其中，所述的溶劑選自烷烴類(lèi)溶劑、醚類(lèi)溶劑、鹵代烷烴類(lèi)溶劑中的一 種或多種；優(yōu)選四氫呋喃、二氯甲烷、正己烷、正庚烷或石油醚；更優(yōu)選四氫呋喃或正庚烷；
[0047] 所述的堿性試劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、 氫氧化鋰、磷酸鈉、磷酸氫鈉、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N，N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、 2, 6-二甲基吡啶、吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、1，8-雙二甲氨基萘、N-甲基嗎啉、 嗎啉、哌啶和苯胺中的一種或多種；更優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺和N，N-二異丙基乙胺中 的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或其組合；
[0048] 步驟b中包含下列步驟：溶劑中，化合物（XIV)通過(guò)結(jié)晶法拆分得到非對(duì)映異構(gòu)體 化合物（XV);其中，所述的溶劑選自異丙醚、正戊烷、正己烷、石油醚和正庚烷中的一種或 多種。
[0049] 本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，步驟a :反應(yīng)溫度沒(méi)有特別的限制，其中優(yōu)選20°C~ l〇〇°C ;更優(yōu)選25~85°C。反應(yīng)的溫度與反應(yīng)的溶劑有直接關(guān)系：當(dāng)優(yōu)選的反應(yīng)溶劑為正 庚烷時(shí)，反應(yīng)的溫度優(yōu)選20°C~40°C，更優(yōu)選25°C~35°C，進(jìn)一步優(yōu)選28°C~33°C ;當(dāng)優(yōu) 選的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃時(shí)，反應(yīng)的溫度優(yōu)選50°C~70°C，進(jìn)一步優(yōu)選60°C~70°C，特別 優(yōu)選65°C~70°C。
[0050] 本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，步驟a:反應(yīng)時(shí)間因投料量、反應(yīng)中使用的溶劑、堿性 試劑的種類(lèi)及其用量和反應(yīng)溫度有所不同，反應(yīng)時(shí)間較佳的以檢測(cè)反應(yīng)完全為止，通常采 用薄層色譜、液相色譜或氣相色譜進(jìn)行檢測(cè)；
[0051] 步驟b :重結(jié)晶拆分所用的時(shí)間與化合物（XIV)的投料量、溶劑、化合物（XIV)與 溶劑的比例和結(jié)晶的溫度有所不同。
[0052] 本發(fā)明同時(shí)提供一種式（XII)所示的化合物的制備方法：
[0054] 化合物（A)在首先在脫醇羥基試劑作用下發(fā)生脫醇羥基反應(yīng)，然后在本領(lǐng)域常規(guī) 的脫酚羥基保護(hù)條件下發(fā)生脫酚羥基保護(hù)基反應(yīng)生成化合物（XII);
[0055] 或者化合物（A)首先在本領(lǐng)域常規(guī)的脫酚羥基保護(hù)條件下發(fā)生脫酚羥基保護(hù)基 反應(yīng)，然后在脫醇羥基試劑作用下發(fā)生脫醇羥基反應(yīng)生成化合物（XII);
[0056] 或者化合物（A)通過(guò)"一鍋法"反應(yīng)同時(shí)發(fā)生脫醇羥基反應(yīng)或者去酚羥基保護(hù)反 應(yīng)生成化合物（XII);
[0058] R選自酚羥基保護(hù)基。
[0059] 本發(fā)明全文中的"酚羥基保護(hù)基"是指用于酚羥基保護(hù)的基團(tuán)，該基團(tuán)適用于保 護(hù)酚羥基，使酚羥基不進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，但是在分子的其它部分完成所需化學(xué)反應(yīng)之后該基 團(tuán)容易除去。在《有機(jī)合成中的保護(hù)基》（華東理工大學(xué)有機(jī)化學(xué)教研室譯，榮國(guó)斌校， 華東理工大學(xué)出版社，2004;原書(shū)為 Protective Groups In Organic Synthesis(third edition)，Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts 著）中的苯酸和鄰二苯酸的保護(hù)一章對(duì) 酚羥基保護(hù)基做了詳細(xì)介紹。本說(shuō)明書(shū)將《有機(jī)合成中的保護(hù)基》中第249-276頁(yè)引用作 為本說(shuō)明書(shū)的一部分。
[0060] 所述的酚羥基保護(hù)基優(yōu)選芐基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅 基、三異丙基硅基、三叔丁基硅基、甲基、叔丁基、烯丙基、三苯基甲基、甲氧基甲基、乙氧基 甲基、甲氧基乙氧基甲基、芐氧基甲基、對(duì)甲氧基芐氧基甲基、
一氯乙?；?、二氯 乙?；⑷纫阴；⒈郊柞；蚴宥』；龅钠S基、芐氧基甲基或苯甲酰基任選地 被〇至5個(gè)選自（；~C 4烷基、C C 4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；優(yōu)選芐基， 所述的芐基任選地被〇至5個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C 4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所 取代；更優(yōu)選芐基、4-甲氧基芐基、4-甲基芐基、4-氯芐基、4-溴芐基或2, 3, 4-三甲氧基節(jié) 基；進(jìn)一步優(yōu)選芐基或4-甲氧基芐基；特別優(yōu)選芐基。
[0061] 所述的脫酚羥基保護(hù)基反應(yīng)的條件為本領(lǐng)域常規(guī)的條件，反應(yīng)中使用的溶劑沒(méi) 有特別限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反應(yīng)的溶劑都可以使用，具體條 件的選擇可參考《有機(jī)合成中的保護(hù)基》（華東理工大學(xué)有機(jī)化學(xué)教研室譯，榮國(guó)斌校， 華東理工大學(xué)出版社，2004;原書(shū)為 Protective Groups In Organic Synthesis(third edition)，Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts 著）中的苯酸和鄰二苯酸的保護(hù)一章對(duì) 酚羥基保護(hù)的去保護(hù)中條件。
[0062] 本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，式（XII)所示的化合物的制備方法：
[0064] 化合物（IX)首先在脫醇羥基試劑作用下發(fā)生脫醇羥基反應(yīng)，然后在還原劑和催 化劑的作用下發(fā)生脫酚羥基保護(hù)基反應(yīng)生成化合物（XII);
[0065] 或者化合物（IX)首先在還原劑和催化劑的作用下發(fā)生脫酚羥基保護(hù)基反應(yīng)，然 后在脫醇羥基試劑作用下發(fā)生脫醇羥基反應(yīng)生成化合物（XII);
[0066] 或者化合物（IX)在還原劑和催化劑的作用下同時(shí)發(fā)生脫醇羥基反應(yīng)和脫酚羥基 保護(hù)基反應(yīng)生成化合物（XII);
[0068] Ar選自苯基，且所述的苯基任選地被0至5個(gè)選自C1~C 4烷基、C廣C 4烷氧基、 F、Cl、Br或I所取代，優(yōu)選苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或4-甲基苯基，更優(yōu)選苯基。
[0069] 本發(fā)明制備化合物（XII)更優(yōu)選的方案，其中：
[0070] Ar選自苯基，且所述的苯基任選地被0至5個(gè)選自C1- C 4烷基、C廣C 4烷氧基、 F、Cl、Br或I所取代；優(yōu)選苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或4-甲基苯基；更優(yōu)選苯基；
[0071] 化合物（IX)首先在脫醇羥基試劑作用下發(fā)生脫醇羥基反應(yīng)，然后在還原劑和催 化劑的作用下發(fā)生脫酚羥基保護(hù)基反應(yīng)生成化合物（XII);
[0072] 或者化合物（IX)首先在還原劑和催化劑的作用下發(fā)生脫酚羥基保護(hù)基反應(yīng)，然 后在脫醇羥基試劑