enol
[0266]
[0267] 將[2-[ (IR)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基苯基]N-[ (IR)-苯基乙基]氨基甲酸酯 (化合物13) (I. 99g，5. 66mol)溶于1，4-二氧六環(huán)（20mL)中，加入1.0 M氫氧化鈉水溶液 (20mL)，加畢，升溫至70°C反應(yīng)0. 5小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫，冰水浴冷卻條件下加入1.0 M 鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH = 3~4,乙酸乙酯萃取1次，有機(jī)層依次用10. 0%碳酸氫鈉水溶液及氯 化鈉水溶液洗滌后，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾濃縮，柱層析（洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚（V:V) =1:100)純化得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物2-[ (IR)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯酚 (化合物 14) (0· 75g，產(chǎn)率 62. 5 % )。
[0268] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 09 (m, 2H), 6. 89 (t, 1H), 4. 91 (s, 1H), 3. 15 (dd ,1H)，2· 49 (m, 1H)，I. 35 ~I. 19 (m, 9H)，I. 10 ~0· 98 (m, 1H)，0· 55 (m, 1H)，0· 50 ~ 0.41(m，1H)，0. 19(m，2H)。
[0269] 實(shí)施例13 : [2-[(IR)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基苯基]N-[(IR)-苯基乙基]氨基 甲酸酯（化合物13)的X-射線單晶衍射測(cè)試
[0270] 取IOmg [2_ [ (IR)-I-環(huán)丙基乙基]_6_異丙基苯基]N-[ (IR)-苯基乙基]氛基甲 酸酯（化合物13,由實(shí)施例11制備得到）溶于甲醇中，加熱溶清后，靜置數(shù)天，有單晶晶體 析出，抽濾洗滌，干燥后待單晶檢測(cè)。
[0271] 選取大小為0· 30mmX0. 20mmX0. 20mm的無(wú)色片狀單晶粘合于玻璃絲上，衍射 實(shí)驗(yàn)用晶體為三斜晶系，空間群為P1，晶胞參數(shù)：a = 5. 3665(3)，b = 10. 3493(11)， e= 18·750(2)Α，α = 97. 598(9)。，β = 96. 660(7)。，γ = 90. 165(6)。，晶胞體積 V= 1025,11(17) A3,不對(duì)稱單元數(shù)為Z = 2。在Xcalibur四圓單晶衍射儀上于293. 15Κ 用Mo Ka射線（λ =0.7107,射線管管壓：50kv，管流：40ma)收集衍射強(qiáng)度數(shù)據(jù)，晶體與 CCD探測(cè)器間的距離D = 45_，掃描方式：2Θ (6.32°〈Θ〈52. 744° )，總共收集到8385 個(gè)衍射點(diǎn)（-6彡h彡6, -12彡k彡12, -21彡1彡23)，其中獨(dú)立衍射點(diǎn)為5645個(gè)[Rint =0. 0372, Rsigma = 0. 0588]。晶體衍射強(qiáng)度數(shù)據(jù)的采集和還原使用了衍射儀配套軟件： CrysAlisPro,晶體結(jié)構(gòu)解析使用了 01ex2和SHE1XS-13 (直接法），對(duì)全部原子的坐標(biāo)以及 各向異性參數(shù)用SHE1XL-13精修（偏最小二乘法）。最終獲得的晶體結(jié)構(gòu)其殘差因子R 1 = 0.0850, WR2= 0. 2088[I> = 20 (I)], R1= 0. 1115, wR2= 0.2405 [all data], S = 1.064, 精修參數(shù)480個(gè)，約束條件3個(gè)。
[0272]
[0273] 化合物13的16位碳原子的絕對(duì)構(gòu)型由已知的（R)-⑴-1-苯乙基異氰酸酯引入， 故化合物13的16位碳原子的絕對(duì)構(gòu)型為已知的R構(gòu)型，根據(jù)X-射線單晶衍射圖譜（圖1) 顯示：C-7的絕對(duì)構(gòu)型與16-C的絕對(duì)構(gòu)型一致，所以也為R構(gòu)型。由化合物13的絕對(duì)構(gòu)型 從而確證了化合物14的C-7的絕對(duì)構(gòu)型為R構(gòu)型。
[0274] 實(shí)施例14 :手性保持實(shí)驗(yàn)
[0276] 化合物13需經(jīng)過(guò)堿性水解反應(yīng)后獲得產(chǎn)物化合物14。進(jìn)行手性保持實(shí)驗(yàn)，證實(shí)在 堿性水解過(guò)程中化合物14未發(fā)生C-7處的絕對(duì)構(gòu)型轉(zhuǎn)變。
[0277] 實(shí)驗(yàn)方案：手性純度為99. 88%的化合物14與氫氧化鈉水溶液和1，4-二氧六環(huán) 在85°C加熱2小時(shí)（此條件較化合物13水解條件劇烈）后，再次進(jìn)行手性純度測(cè)試，證實(shí) 化合物14的手性純度仍為99. 88%，與實(shí)驗(yàn)前手性純度一致。此實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)化合物13中 C-7的絕對(duì)構(gòu)型與水解終產(chǎn)物化合物14中C-7的絕對(duì)構(gòu)型一致。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式（χπ)所示的化合物的制備方法：其特征在于化合物（IX)首先在脫醇羥基試劑作用下發(fā)生脫醇羥基反應(yīng)，然后在還原 劑和催化劑的作用下發(fā)生脫酚羥基保護(hù)基反應(yīng)生成化合物（XII); 或者化合物（IX)首先在還原劑和催化劑的作用下發(fā)生脫酚羥基保護(hù)基反應(yīng)，然后在 脫醇羥基試劑作用下發(fā)生脫醇羥基反應(yīng)生成化合物（XII); 或者化合物（IX)在還原劑和催化劑的作用下同時(shí)發(fā)生脫醇羥基反應(yīng)和脫酚羥基保護(hù) 基反應(yīng)生成化合物（XII);Ar選自苯基，且所述的苯基任選地被0至5個(gè)選自（；~C4烷基、CC4烷氧基、F、C1、 Br或I的取代基所取代。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于： 脫酚羥基保護(hù)基反應(yīng)中所用的溶劑選自醇類溶劑、醚類溶劑、酯類溶劑、羧酸類溶劑和 水中的一種或多種； 脫醇羥基反應(yīng)中所用的溶劑選自鹵代烷烴類溶劑、醚類溶劑、亞砜類溶劑和水中的一 種或多種； 所述的催化劑選自鈀黑、鈀/碳、氫氧化鈀/碳、氯化鈀/碳、蘭尼鎳、鉑/碳或氧化鉑； 所述的還原劑選自氫氣、甲酸、甲酰胺、甲酸銨、水合肼和1，4-環(huán)己二烯中的一種或多 種； 所述的脫醇羥基試劑選自烷基硅烷/路易斯酸、硼氫化鈉或硼氫化鈉/路易斯酸。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于： 脫酚羥基保護(hù)基反應(yīng)中所用的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、甲 酸乙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃，1，4-二氧六環(huán)和水中的一種或多種； 脫醇羥基反應(yīng)中所用的溶劑選自二氯甲烷、1，2-二氯乙燒、氯仿、三氯乙燒、乙醇、四氫 呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、二甲基亞砜和水中的一種或多種； 所述脫醇羥基試劑選自三甲基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/ 乙酸、三乙基硅烷/硫酸、三乙基硅烷/三氟化硼、硼氫化鈉、硼氫化鈉/三氯化鋁、硼氫化 鈉/三氟乙酸或硼氫化鈉/三氟甲磺酸鉍。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于： Ar選自苯基； 脫酚羥基保護(hù)基反應(yīng)中所用的溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃和水中的一種或多種； 脫醇羥基反應(yīng)中所用的溶劑選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和三氯乙烷中的一種 或多種； 所述脫醇羥基試劑選自三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/硫酸或三乙基硅烷/三 氟化硼； 所述的還原劑選自氫氣或甲酸胺； 所述的催化劑選自鈀/碳。5. -種式（IX)所示的化合物的制備方法，其特征在于所述的方法包括以下步驟： c. 將化合物（V)在有機(jī)鋰試劑作用下與化合物（VI)發(fā)生親核反應(yīng)生成化合物（VII); d. 將化合物（VII)與化合物（VIII)發(fā)生格氏反應(yīng)生成化合物（IX);其中，Ar的定義如權(quán)利要求1所述； R3選自Cl、Br或I; X'選自Cl、Br或I。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于： 步驟c中包含下列步驟：溶劑中，化合物（V)在有機(jī)鋰試劑作用下與化合物（VI)發(fā)生 親核反應(yīng)生成化合物（VII)，所述的溶劑選自正己烷、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙醚、異 丙醚和甲基叔丁基醚中的一種或多種，所述的有機(jī)鋰試劑選自正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基 鋰或二異丙基胺基鋰； 步驟d中包含下列步驟：溶劑中，化合物（VII)與化合物（VIII)發(fā)生格氏反應(yīng)生成化 合物（IX)，其中所述的溶劑選自2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、 甲苯和二甲苯中的一種或多種。7. -種式（IX)所示的化合物的制備方法，其特征在于所述的方法包括以下步驟： e. 溶劑中，將化合物（V)與金屬試劑發(fā)生反應(yīng)生成有機(jī)金屬化合物（X)，所述的金屬試 劑選自Mg或正丁基鋰，所述的溶劑選自自正己烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、異丙 醚、甲基叔丁基醚、甲苯和二甲苯中的一種或多種； f. 溶劑中，有機(jī)金屬化合物（X)與化合物（XI)發(fā)生親核反應(yīng)生成化合物（IX)，所述的 溶劑選自正己烷、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯和二甲苯 中的一種或多種；其中，Ar的定義如權(quán)利要求1所述； R3的定義如權(quán)利要求5所述；8. -種式（I)所示的化合物的制備方法，其特征在于所述的方法包括以下步驟： g. 在二氯甲烷或氯仿溶劑中，化合物（II)與鹵代試劑發(fā)生親電取代反應(yīng)生成化合物 (III)，所述的鹵代試劑選自N-溴代丁二酰亞胺； h. 在乙腈或丙酮溶液中，化合物（III)與化合物（IV)在堿性試劑用下發(fā)生酚羥基保護(hù) 的反應(yīng)生成化合物（V)，所述的堿性試劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀和三乙胺中的一種 或多種； 化合物（IX)可通過(guò)兩種方法制備得到，第一種方法是經(jīng)過(guò)步驟i和j制備得到化合 物（IX) :i.在溶劑中，化合物（V)在有機(jī)鋰試劑正丁基鋰的作用下與化合物（VI)發(fā)生親核 反應(yīng)生成化合物（VII)，所述的溶劑選自四氫呋喃、正己烷或其組合物；j.在四氫呋喃溶劑 中，化合物（VII)與化合物（VIII)發(fā)生格氏反應(yīng)生成化合物（IX); 第二種方法是經(jīng)過(guò)步驟k和1制備得到化合物（IX)，具體特征為：k.在溶劑中，化合 物（V)與金屬試劑發(fā)生反應(yīng)生成有機(jī)金屬化合物（X)，所述的金屬試劑選自Mg或正丁基鋰， 所述的溶劑選自四氫呋喃、正己烷或其組合物；1.在溶劑中，有機(jī)金屬化合物（X)與化合物 (XI)發(fā)生親核反應(yīng)生成化合物（IX)，所述的溶劑選自四氫呋喃、正己烷或其組合物； 化合物（I)可通過(guò)步驟m、η、0、p步驟制備得到，具體特征為： m.化合物（IX)首先在脫醇羥基試劑作用下發(fā)生脫醇羥基反應(yīng)，然后在催化劑和還原 劑的作用下發(fā)生脫酚羥基保護(hù)基反應(yīng)生成化合物（XII)， 或者化合物（IX)首先在催化劑和還原劑的作用下發(fā)生脫酚羥基保護(hù)基反應(yīng)，然后在 脫醇羥基試劑發(fā)生脫醇羥基反應(yīng)生成化合物（XII)， 其中，所述的脫醇羥基試劑選自三乙基硅烷/三氟乙酸，所述的催化劑選自鈀/碳，所 述的還原劑選自氫氣或甲酸胺； η.在溶劑中，化合物（XII)與化合物（XIII)在堿性試劑的作用下發(fā)生反應(yīng)生成化合物 (XIV)，所述的溶劑選自四氫呋喃、正庚烷或其組合，所述的堿性試劑選自三乙胺、Ν，Ν-二異 丙基乙胺或其組合； 〇.溶劑中，化合物（XIV)通過(guò)重結(jié)晶拆分得到非對(duì)映異構(gòu)體化合物（XV)，所述的溶劑 選自異丙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的一種或多種； Ρ.溶劑中，化合物（XV)在堿性試劑條件下發(fā)生水解反應(yīng)生成化合物（I)，溶劑選自四 氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙醇、甲醇和水中的一種或多種，所述的堿性試劑選自碳酸銫、氫氧 化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和磷酸鉀中的一種或多種；其中，Ar的定義如權(quán)利要求1所述； X'的定義如權(quán)利要求5所述； X選自Cl、Br或I; Μ的定義如權(quán)利要求7所述； R3的定義如權(quán)利要求5所述； R1選自C6~Ci。芳基或5至14元雜芳基，且所述的芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被0至5 個(gè)選自（；~C4烷基、CC4直鏈或支鏈烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，所述的雜 芳基含有1至3個(gè)選自N、0或S的雜原子； R2選自（^~C4烷基。9. 式（VII)所示的化合物，其特征在于：其中，Ar的定義如權(quán)利要求1所述。10. 式（IX)所示的化合物，其特征在于：其中，Ar的定義如權(quán)利要求1所述。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種異丙基苯酚衍生物及其制備方法，具體涉及一種式(I)所示的化合物及其中間體的新的制備方法。
【IPC分類】C07C43/23, C07C49/84, C07C271/44, C07C37/62, C07C45/46, C07C39/27, C07C41/16, C07C37/055, C07C269/08, C07C39/06, C07C269/02, C07C41/26, C07C43/225
【公開(kāi)號(hào)】CN105384604
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510520194
【發(fā)明人】楊家亮, 張校偉, 劉兆軍, 陳國(guó)龍
【申請(qǐng)人】四川海思科制藥有限公司
【公開(kāi)日】2016年3月9日
【申請(qǐng)日】2015年8月21日