專利名稱：新型焦兒茶酚衍生物的制作方法
新型焦兒茶酚衍生物本發(fā)明涉及以下通式I的新型化合物和它們的鹽，它們的制備方法和它 們在用于藥物的活性成分的制備中作為中間體的用途，o(la). (lb)， (lc) (，d)'Ri是4-面丁-2-烯基，R2表示低級烷基或環(huán)烷基， R3是低級烷氧基，R4表示低級烷氧基低級烷氧基，或者當(dāng)R是通式(Ia)的基團(tuán)時(shí)，它是羥 基、羥基低級烷氧基或通式Ie的基團(tuán)，Rs表示反應(yīng)性的酯化羥基，R6是疊氮基，R7表示低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基或芳基低級烷基。 卣丁-2-烯基是，例如，4-溴丁-2-烯基或4-氯丁-2-烯基，尤其是4-溴丁 畫2-烯基。芳基低級烷基是，例如，未取代的或者在該苯基結(jié)構(gòu)部分被低級烷基、 低級烷氧基、鹵素和/或辨基取代的苯基低級烷基。環(huán)烷基具有，例如，3-8個(gè)，優(yōu)選3個(gè)環(huán)成員，并且主要表示環(huán)丙基， 或環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。反應(yīng)性的酯化羥基是，例如，囟素或磺酰氧基，如低級烷烴磺酰氧基、 卣素低級烷烴磺酰基、低級烷烴磺酰氧基；或未取代的或者被低級烷基、 卣素和/或硝基取代的苯磺酰氧基或萘磺酰氧基。在上文和下文中，低級基團(tuán)和化合物理解為，例如，具有至多并且包 括7個(gè)，優(yōu)選至多并且包括4個(gè)碳原子(C-原子)的那些基團(tuán)和化合物。卣素是，例如，原子序數(shù)從19到35的卣素，如氯或尤其是溴。卣素低級烷烴磺酰氧基是，例如，多卣-d-CV烷烴磺酰氧基，如三氟 甲烷磺酰氧基。低級烷烴磺酰氧基是，例如d-Q-烷烴磺酰氧基,如甲烷磺酰氧基、乙 烷磺酰氧基、丙烷磺酰氧基或丁烷磺酰氧基。低級鏈烯基可以是直鏈或支化和/或橋聯(lián)的，并且是例如相應(yīng)的C2-C4-鏈烯基，如烯丙基。低級烯烴磺酰氧基是，例如QrCV烯烴磺酰氧基，如乙烯磺酰氧基。低級烷基可以是直鏈或支化和/或橋聯(lián)的，并且是例如，相應(yīng)的d-CV 烷基，尤其是d-Cr烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 仲丁基、叔丁基或戊基、己基或庚基。低級烷基R2或Rs是，例如，甲基或 尤其是支化的Q-C7-烷基，如丙基。低級烷氧基是，例如，d-CV烷氧基，優(yōu)選為cvcv烷氧基，如甲氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基或庚氧基。羥基低級烷氧基是，例如，羥基-CVCV烷氧基，如2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基或4-羥基丁氧基，尤其是3-羥基丙氧基或4-羥基丁氧基。低級烷氧基低級烷氧基是，例如，d-Cr烷氧基-C2-C4-烷氧基，如2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙絲，3-甲氧基-或3-乙氧基丙氧基或者4-甲氧基丁氧基，尤其是3-甲氧基丙氧基或4-甲氧基丁氧基。苯基低級烷基是，例如，苯基-d-C4-烷基，優(yōu)選為l-苯基-d-Cr烷基， 如爺基或l-苯乙基。鹽尤其是通式I(其中R4是羥基)的化合物與合適的堿的酚鹽，如衍生自 元素周期表的Ia、 Ib、 IIa和IIb族的金屬的金屬鹽，例如堿金屬鹽，尤其是 鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鎂鹽或鉤鹽，還有鋅鹽。本發(fā)明是基于研究獲得通式II的化合物的改進(jìn)的方法這一問題其中R2、 R3和R7具有所說明的意義，R4表示低級烷氧基低級烷氧基，該化合物是用于制備藥物的活性成分的有價(jià)值中間體。例如，根據(jù)EP-678503,通式II的化合物用作制備以下通式的化合物和它們的鹽的優(yōu)選 中間體OH R7 H其中R2、 R3、 R4和R7具有所說明的意義，R4表示低級烷氧基低級烷氧基，Rs表示低級烷基，環(huán)烷基，任選地脂族酯化或醚化的羥基低級烷基， 任選地N-低級鏈烷?；?、N-—或N，N-二低級烷基化的氨基低級烷基， 或被低級亞烷基、羥基、低級烷氧基或低級鏈烷酰氧基低級亞烷基N,N-二 取代的氨基低級烷基，任選地N'-低級鏈烷?；騈'-低級烷基化的氮雜 低級亞烷基，氧雜低級亞烷基或任選地S-氧化的硫雜低級亞烷基；任選地 酯化或酰胺化的羧基低級烷基，任選地酯化或酰胺化的二g低級烷基， 任選地酯化或酰胺化的羧基(羥基)低級烷基，任選地酯化或酰胺化的 環(huán)烷基低級烷基，氰基低級烷基，低級烷經(jīng)磺?；图壨榛?，任選地N-—-或N，N-二-低級烷基化的噻氨基甲?；图壨榛?，任選地N-—-或N，N-二-低 級烷基化的氨磺?；图壨榛换蛲ㄟ^C-原子鍵接的并且任選地水合和/ 或氧取代的雜芳基；或被雜芳基取代的低級烷基，該雜芳基通過C-原子鍵接并且任選是7JC合和/或氧取代的。目前通式II的中間體按四步合成一方面由2-低級烷氧基酚并且另 一方 面由苯丙氨醇根據(jù)以下方案制備。<formula>formula see original document page 16</formula>在工業(yè)規(guī)模上，這些起始材料的生產(chǎn)和將它們進(jìn)一步加工成該中間體 Il極其復(fù)雜、專業(yè)，并且從安全角度來看，難以控制且昂貴。因此急需用 于制備通式II的化合物的改進(jìn)的并且技術(shù)上可實(shí)行的替代方法。根據(jù)本發(fā)明對該問題的解決方案基于這種考慮，即與卣化的相比，使用?；?-低級烷氧基酚是更加有利的，?；?-低級烷氧基酚已經(jīng) 包含側(cè)鏈的一部分，并且基于這樣令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，即2，2，-二低級烷氧基 二苯基碳酸酯的?；谂c該低級烷氧基的對位高選擇性地發(fā)生。根據(jù)本發(fā) 明的方法使用這樣的方法，該方法在工業(yè),上可以更容易地進(jìn)行，并且與已知的方法相比，從生態(tài)和安全的角度來看幾乎不是問題。根據(jù)本發(fā)明對制備該中間體II的問題的解決方案通過以下反應(yīng)方案進(jìn) 行闡明。步驟A在這一反應(yīng)程序的變體中，也可以通過使該l，4-二面-丁-2-烯根據(jù)以下 反應(yīng)方案首先與該手性酰胺反應(yīng)，然后與可根據(jù)步驟D+E獲得的手性酮亞 胺反應(yīng)而使步驟E和F交換。鹵素^\^/鹵素在所描述的反應(yīng)方案中，R，4表示羥基低級烷氧基，R"4表示低級烷氧基低級烷氧基，Xi表示衍生自通常用于立體選擇性合成的手性伯胺的亞氨 基，如(S)-l-苯乙胺或(S)-2-M-l-曱氧基-3-苯丙烷，X2表示通常用于立體 選擇性合成的手性氨基、酰胺基或脲烷基，或手性醇基。包含此類基團(tuán)的 化合物是例如，假麻黃堿、4(S)-千基-2-氧-噁唑烷、莰酮磺內(nèi)酰胺、冰片、 中間受保護(hù)的(S，S)-或(R,R)-2-氨基苯基丙二醇、薄荷醇、8-苯基薄荷醇、 泛酯等。除根據(jù)本發(fā)明制備的通式I的化合物之夕卜，本發(fā)明還涉及用于它們的制 備的步驟A、 B、 C、 D+E、 F+G或F+F'+G和H，和用于制備通式I的化合 物的包括這些步驟的整個(gè)過程，其中R是通式Ic和Id的基團(tuán)，R2是低級烷基 或環(huán)烷基，R3是低級烷氧基，R4是低級烷氧基低級烷氧基，R^L^應(yīng)性的 酯化羥基，尤其是卣素，R6是疊氮基，R7是低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷 基或芳基低級烷基。式III的用于藥物的活性成分的用途是本發(fā)明的另 一個(gè)目的。本發(fā)明主要涉及通式I的化合物和它們的鹽，它們的制備方法和它們在用于藥物的活性成分的制備中作為中間體的用途，其中R表示通式Ia、 Ib、 Ic或Id的基團(tuán)，Ri是4-卣丁-2-烯基，R2是低級烷基或3至8元環(huán)烷基，R3是低級烷氧基，R4表示低級烷氧基低級烷氧基，或者當(dāng)R是通式(Ia)的基團(tuán)時(shí)，它是羥 基、羥基低級烷氧基或通式Ie的基團(tuán)，Rs是鹵素或磺酰氧基，如低級烷烴磺酰氧基、卣素低級烷烴磺酰基、 低級烷烴磺酰氧基；或未取代的或被低級烷基、面素和/或硝基取代的M 酰氧基或M酰氧基，R6是疊氮基，和R7是低級烷基，低級鏈烯基，3至8元環(huán)烷基，或者未取代的或在該苯 基結(jié)構(gòu)部分被低級烷基、低級烷氧基、卣素和/或硝基取代的苯基低級烷基。本發(fā)明優(yōu)選涉及通式I的化合物和它們的鹽，它們的制備方法和它們在 用于藥物的活性成分的制備中作為中間體的用途，其中 R^示通式Ia、 Ib、 Ic或Id的基團(tuán)， Rt是4-卣丁-2-烯基，R2是支化的C3-CV烷基，如丙基，R3是CrO烷氧基，如甲氧基，R4是d-CV烷氧基-C2-C4-烷氧基，如3-甲氧基丙氧基，或當(dāng)R是通式(Ia) 的基團(tuán)時(shí)，它是羥基，羥基-C2-CV烷氧基，如3-羥基丙氧基，或通式Ie的 基團(tuán)，Rs是原子序數(shù)直至并且包括35的鹵素，如溴， R6是疊氮基或氨基，和R7是支化的C3-C7-烷基，如丙基。本發(fā)明具體涉及實(shí)施例中列舉的通式I的化合物和它們的鹽，它們的制 備方法和它們在用于藥物的活性成分的制備中作為中間體的用途。 根據(jù)本發(fā)明的制備通式I的化合物的方法其特征在于a)為了制備通式I的化合物，其中R是通式Ia的基團(tuán)，R2是低級烷基或 環(huán)烷基，R3是低級烷氧基，R4是通式Ie的基團(tuán)， 使通式IV的化合物與通式V的化合物縮合，(IV).<formula>formula see original document page 20</formula>(V),<formula>formula see original document page 20</formula> 其中R2具有上述意義，Y^應(yīng)性的酯化羥基，b)為了制備通式I的化合物，其中R是通式Ia的基團(tuán)，R2是低級烷基或環(huán)烷基，R3是低級烷氧基，R4是羥基，使通式VI的化合物經(jīng)歷溶劑分解以形成相應(yīng)的、其中Rt是羥基的通式 I的化合物，R3 R3其中R2和R3具有上述意義，c)為了制備通式I的化合物，其中R是通式Ia的基團(tuán)，R2是低級烷基或環(huán)烷基，R3是低級烷氧基，R4是羥基低級烷氧基R'4，在通式VII的化合物中，將該幾基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基低級烷氧基R'4，<formula>formula see original document page 21</formula>其中，R2和R3具有上述意義，d)為了制備通式I的化合物，其中R是通式Ia的基團(tuán)，R2是低級烷基或環(huán)烷基，R3是低級烷氧基，R4是低級烷氧基低級烷氧基R"4，在通式VIII的化合物中，將該幾基低級烷氧基轉(zhuǎn)變?yōu)榈图壨檠趸图壙友趸鵕，，4, <formula>formula see original document page 21</formula>其中，R2和R3具有上述意義，R'4是羥基低級烷氧基，e)為了制備通式I的化合物，其中R是通式Ib的基團(tuán)，&是4-卣-丁-2-烯基，R2是低級烷基或環(huán)烷基，R3是低級烷氧基，R4是低級烷氧基低級烷氧 基R"4，使通式IX的化合物首先與通常用于立體選擇性合成的手性伯胺反應(yīng)， 然后與1,4-二面-丁-2-烯反應(yīng)，<formula>formula see original document page 21</formula>(ix》，其中R2、 R3和R"4具有上述意義，f)為了制備通式I的化合物，其中R是通式Ic的基團(tuán)，R2是低級烷基或 環(huán)烷基，R3是低級烷氧基，R4是低級烷氧基低級烷氧基R"4， Rs是反應(yīng)性 的酯化羥基，R7是低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基或芳基低級烷基，使通式X的化合物與通式XI的化合物反應(yīng)，<formula>formula see original document page 22</formula>其中，R2、 R3和R"4具有上述意義，Hal是鹵素，<formula>formula see original document page 22</formula>其中，R7具有所說明的意義，X2是通常用于立體選擇性合成的手性氨基、酰胺基或脲烷基或是手性醇基；或者使l，4-二卣-丁-2-烯首先與通式XI的化合物反應(yīng)，<formula>formula see original document page 22</formula>然后與得自通式 IX的化合物與通常用于立體選擇性合成的通式XII的手性伯胺的反應(yīng)的反 應(yīng)產(chǎn)物反應(yīng)，并將通式XIII的反應(yīng)產(chǎn)物通過內(nèi)酯化進(jìn)行分子內(nèi)縮合以形成相應(yīng)的通 式I的化合物，其中在通式I中R是通式Ic的基團(tuán)，Rs是卣素，并且如果需要 的話，將g素Rs立體選擇性地轉(zhuǎn)變?yōu)榱?一種反應(yīng)性的醚化羥基Rs ，<formula>formula see original document page 22</formula>和/或g)為了制備通式I的化合物，其中在通式I中，R是通式Id的基團(tuán)，R2是低級烷基或環(huán)烷基，R3是低級烷氧基，R4是低級烷氧基低級烷氧基R"4， R6是疊氮基，R7是低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基或芳基低級烷基，在通式XIV的化合物中，將反應(yīng)性的酯化羥基Rs用疊氮基立體有擇地 替代，并且如果需要的話，將根據(jù)該方法可獲得的游離化合物轉(zhuǎn)變?yōu)辂}， 或者將4艮據(jù)該方法可獲得的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)樵撚坞x化合物或另一種鹽，O(xiv),其中R2、 R3、 R"4和R7具有上述意義，RsU應(yīng)性的酯化羥基。 在根據(jù)方法變體a)的通式的起始物質(zhì)中，反應(yīng)性的酯化羥基表示，例 如，用氫卣酸或有機(jī)磺酸酯化的羥基，如囟素，尤其是氯，或任選地卣化 的低級烷烴磺酰氧基，如甲烷磺酰氧基或三氟甲烷磺酰氧基。通式IV和V的化合物的反應(yīng)以通常方式進(jìn)行，優(yōu)選在酸性縮合劑，例 如Lewis酸，尤其是三氯化鋁的存在下，有利地在惰性溶劑，如卣化烴，如 二氯甲烷中，如有必要在冷卻的同時(shí)，優(yōu)選在大約5X:-大約30X:的溫度范 圍內(nèi)，例如在室溫下進(jìn)行。進(jìn)行，優(yōu)選在堿性水解的條件下，例如通過用水性低級鏈烷醇如甲醇/水混 合物中的氫氧化鈉處理，有利地在加熱下，優(yōu)選在大約55。C-大約卯。C的溫 度范圍內(nèi)，例如在沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行。根據(jù)方法變體C)將羥基R4轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基低級烷氧基可以以常規(guī)方式進(jìn)行，如通過與反應(yīng)性的單酯，例如低級鏈烷二醇的氬卣酸酯或磺酸酯，如 co-羥基低級烷基卣反應(yīng)，如有必要在堿性縮合劑，如堿金屬或堿土金屬氬 氧化物或堿金屬碳酸鹽的存在下，有利地在對該反應(yīng)組分呈惰性的溶劑中，如有必要在加熱下，在例如大約60'C-大約100。C的溫度范圍下進(jìn)行，優(yōu)選 在碳酸鉀存在下在沸騰的乙腈中通過與co-羥基低級烷基卣反應(yīng)來進(jìn)行。根據(jù)方法變體d)將羥基低級烷氧基R'4轉(zhuǎn)變?yōu)榈图壨檠趸图壨檠趸鵕"4可以以常規(guī)方式進(jìn)行，例如通過與低級鏈烷醇的反應(yīng)性的酯，如相應(yīng) 的卣化物、硫酸酯或任選地卣化的低級烷烴磺酸酯，如甲烷磺酸酯或三氟 甲烷磺酸酯反應(yīng)，如有必要在堿性縮合劑，如堿金屬或堿土金屬氫氧化物 存在下，有利地在對該反應(yīng)組分呈惰性的溶劑中，如有必要在加熱下，例如在大約3on-大約6ox:的溫度范圍下進(jìn)行，優(yōu)選在氫氧化鉀存在下在甲苯 中在大約40 n下通過與二低級烷基硫酸酯反應(yīng)來進(jìn)行。根據(jù)方法變體e)用于通式IX的化合物的反應(yīng)的適合的胺是通常用于立 體選擇性合成的手性伯胺，如(S)-l-苯乙胺或(S)-2-氨基小曱氧基-3-苯丙 烷。通式IX的化合物首先與手性伯胺然后與1，4-二卣丁-2-烯的反應(yīng)優(yōu)選在 對兩個(gè)步驟都適合的溶劑，如與水形成共沸混合物的溶劑，例如苯或優(yōu)選 甲苯中以無需分離中間體的一鍋式反應(yīng)進(jìn)行，如有必要添加另一種或數(shù)種 其它溶劑，并且在第二個(gè)步驟中添加堿性縮合劑，如堿金屬酰胺衍生物， 如N，N-雙(三-低級-烷基甲硅烷基)-堿金屬酰胺，以及#又酰胺或內(nèi)酰胺。優(yōu) 選地，將通式IX的化合物和該手性胺的溶液在甲苯中加熱，首先同時(shí)例如 在脫水器中蒸餾該反應(yīng)水，然后濃縮至大約三分之二到二分之一，然后添 加堿性縮合劑，例如N，N-雙(三-低級-烷基甲硅烷基)-堿金屬酰胺，優(yōu)選N，N-雙(三曱基甲硅烷基)-氨基化鋰在類醚溶劑如四氫呋喃中的溶液，并且如有 必要添加叔酰胺或內(nèi)酰胺，例如二甲基亞丙基脲，然后在冷卻的同時(shí)在例 如大約-IO'C到大約+ 10'C的溫度范圍下添加l，4-二卣丁-2-烯的溶液，加 熱到室溫，并且在微酸性條件進(jìn)行后處理。在才艮據(jù)方法變體f)與通式X的化合物或l，4-二g丁-2-烯的反應(yīng)中，適合 的通式XI的化合物是例如，其中X2表示手性氨基、酰胺基、脲烷基或醇基 的那些。包含此類基團(tuán)的化合物是例如，通常用于立體選擇性合成的手性 胺、酰胺、脲烷和醇，例如假麻黃堿、4(S)-節(jié)基-2-氧-噁唑烷、莰酮磺內(nèi) 酰胺、水片、中間受保護(hù)的(S，S)-或(R，R)-2-氨基苯基丙二醇、薄荷醇、8-苯基薄荷醇、泛酯等。如l,4-二卣-丁-2-烯和通式XI的化合物的反應(yīng)，通式X和XI的化合物的 反應(yīng)優(yōu)選在堿性縮合劑，例如堿金屬酰胺衍生物，如N，N-雙-(三-低級-烷基 甲硅烷基)-堿金屬酰胺，例如N，N-雙-(三甲基甲硅烷基)-氨基化鋰，以及叔 酰胺或內(nèi)酰胺存在下，有利地在對該反應(yīng)組分呈惰性的溶劑如甲苯中，如 有必要在冷卻的同時(shí)，例如在大約-10'C到大約+ 10'C的溫度范圍下，在 類醚溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行，在冷卻的同時(shí)，例如在大約-10^到大約+ .10n的溫度范圍下添加l，4-二卣-丁-2-烯的溶液,在微酸條件下進(jìn)行后處理， 加熱至室溫并在^:酸性條件下進(jìn)行后處理。用于通式IX的化合物的反應(yīng)的適合的胺是例如通常用于立體選擇性 合成的手性伯胺，如(S)-l-苯乙胺或(S)-2-M-l-甲氧基-3-苯丙烷。通式IX的化合物首先與手性伯胺然后與通過使l，4-二卣丁-2-烯與通式與水形成共沸混合物的溶劑，例如苯或優(yōu)選曱苯中以無需分離中間體的一 鍋式反應(yīng)進(jìn)行，如有必要添加另一種或數(shù)種其它溶劑，并且在第二個(gè)步驟 中添加堿性縮合劑，如堿金屬酰胺衍生物，如N，N-雙(三-低級-烷基曱硅烷 基)-堿金屬酰胺，以及叔酰胺或內(nèi)酰胺。優(yōu)選地，將通式IX的化合物和通 式XII的手性胺的溶液在甲苯中加熱，首先同時(shí)例如在脫水器中蒸餾該反應(yīng) 水，然后濃縮至大約三分之二到二分之一，然后添加堿性縮合劑，例如N，N-雙(三-低級-烷基甲硅烷基)-堿金屬酰胺，優(yōu)選N，N-雙(三甲基曱硅烷基)-氨 基化鋰在類醚溶劑如四氫呋喃中的溶液，并且如有必要添加叔酰胺或內(nèi)酰 胺，例如二甲基亞丙基脲，然后在冷卻的同時(shí)在例如大約-10匸到大約+ 10。C的溫度范圍內(nèi)添加通過使l，4-二卣丁-2-烯與通式XI的化合物反應(yīng)形成 的中間體的溶液，加熱到室溫，并且在微酸性條件下進(jìn)行后處理。通式XIII的化合物通過內(nèi)酯化分子內(nèi)縮合例如通過有利地在兩相溶劑 體系如二氯甲烷/水中，用卣化試劑，如N-卣-二羧酸酰亞胺，例如N-溴代 琥珀酰亞胺處理來進(jìn)行。囟素Rs立體選擇性交換為另 一種反應(yīng)性的醚化羥 基Rs可以以常規(guī)方式進(jìn)行。根據(jù)方法變體g)用疊氮基立體選擇性替換卣素R5以通常方式，例如通 過與金屬或銨疊氮化物，例如與疊氮化鈉反應(yīng)來進(jìn)行，優(yōu)選在季氮堿，如季脂族胺，例如N，N，N-三辛酰基-N-甲基-氯化銨存在下，如有必要在加熱 的同時(shí)，例如在大約50'C-大約100'C的溫度范圍內(nèi)，有利地在兩相溶劑體 系，如甲苯/水中進(jìn)行。根據(jù)按照本發(fā)明制備的通式I的化合物的預(yù)計(jì)用途，本發(fā)明的另一個(gè)目 的是用于制備通式II的化合物，和它們的鹽的方法，其中R2、 R3、 R4和R7具有所說明的意義。其特征在于 h)通式I的化合物，其中R是通式Id的基團(tuán)，R2是低級烷基或環(huán)烷基，R3是低級烷氧基，R4是低級烷氧基低級烷氧基，R6是疊氮基，R7是低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基或芳基低級烷基，將疊氮基R6還原成氨基，并且同時(shí)或隨后，通過例如催化氫化將苯曱 酰基還原成相應(yīng)的節(jié)基，例如在把催化劑，如在碳上的鈀的存在下，在常 壓和在室溫下，有利地在低級鏈烷醇如乙醇中，尤其是在與脂族^J^鏈烷 醇如乙醇胺的混合物中進(jìn)行?？梢詫⑼ㄟ^該方法可獲得的通式I和II的化合物的鹽以已知的方式轉(zhuǎn) 變?yōu)橛坞x化合物。例如，可以通過用堿，如堿金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽 或碳酸氫鹽，或氨，或用起初提及的另一種成鹽堿，或用酸，如無機(jī)酸， 例如鹽酸，或用起初提及的另一種成鹽酸進(jìn)行處理而使通式II的化合物的 鹽轉(zhuǎn)化。以下實(shí)施例用來說明本發(fā)明；溫度用攝氏度表示，壓力用亳巴表示。實(shí)施例l:雙(3-異戊?；?6-甲氧基-苯基)-碳酸酯將7.28異戊酰氯溶于301111的二氯曱烷中并與10.6§無水氯化鋁混合。然 后，將總計(jì)5.58的愈創(chuàng)木酚碳酸酯分批添加，從而將反應(yīng)溫度保持(如有必 要通過冷卻)在20G。將該混合物在室溫下攪拌l小時(shí)，倒在冰上，用乙酸 乙酯萃取，分離有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥，通過蒸發(fā)濃縮并且從甲苯中結(jié) 晶。獲得86%理論值的主題化合物，熔點(diǎn)為120-122'C。實(shí)施例2 : l-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)3-甲基-丁-l-酮將7.0g雙(3-異戊?；?6-曱氧基苯基)碳酸酯在20ml曱醇中的溶液與 7ml30。/。的氫氧化鈉溶液混合，并在攪拌的同時(shí)在回流下加熱1"2小時(shí)。將 該混合物冷卻至室溫，與50ml水混合，用乙酸微酸化，用甲苯萃取并蒸發(fā) 至干燥。該殘余物，起先是油狀的，靜置時(shí)結(jié)晶。獲得97%理論值的主題 化合物，熔點(diǎn)為51-53 "C。實(shí)施例3: l-[3-3-羥基丙氧基)-4-曱氧基-苯基-3-甲基-丁-l-酮 將55g的碳酸鉀和30ml的3-氯-l-丙醇添加到55g的l-(3-羥基-4-甲氧基畫 苯基)-3-甲基-丁-l-酮在250ml乙腈中的溶液中，并在回流下攪拌20小時(shí)。 過濾該懸浮液并且通過蒸發(fā)濃縮。獲得81g作為蒸發(fā)殘余物的主題化合物。 它在冷卻時(shí)結(jié)晶，熔點(diǎn)為38-40'C。實(shí)施例4: 1-[4-曱氧基-3-(3-甲絲丙氧基)-苯基-3-甲基-丁-l-酮 在22-26 。C下將40g粉末狀氫氧化鉀和30ml硫酸二曱酯添加到50g l-[3-(3-羥基丙氧基)-4-曱氧基-苯基-3-甲基-丁-l-酮在150ml甲苯中的溶液 中。將該混合物在40X:下攪拌8小時(shí)。然后，添加150ml水，并在室溫下再 繼續(xù)攪拌12小時(shí)。分離該有機(jī)溶劑并濃縮，獲得作為油的在高真空(220。C， 0.05托)下蒸餾的殘余物41g。實(shí)施例3和4的總產(chǎn)率是理論值的卯％。實(shí)施例5:反式-1-溴-6-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基I-5-(S)-異丙基-己-2-烯-6-酮將15.8g 1-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基-3-甲基-丁-l-酮和9,3g (S)-(-)-2-氨基-l-曱氧基-3-苯丙烷在100ml曱苯中的溶液煮沸，同時(shí)除去水 直到已除去大約lml的水。蒸餾出大約60ml的曱苯。在Ot:下首先向剩余的 1-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基卜3-曱基-丁-l-酮的亞胺的溶液中添加 63ml的雙-三曱基甲硅烷基-氨基化鋰在干燥四氫呋喃中的1-摩爾溶液，然 后添加15.2g的二曱基亞丙基脲。在0。C下將所得溶液逐滴添加到16g的反式 -1，4-二溴丁-2-烯在261111曱苯中的溶液中。攪拌后，將該混合物用稀鹽酸酸 化，分離，并濃縮該有機(jī)溶液。通過在硅膠柱上的色鐠分離純化該粗產(chǎn)物(洗 脫液己烷/乙酸乙酯85:15)。實(shí)施例6:反式-l-溴-6-[4-(S)-千基-2-氧-噁唑啉-3-基HS)-異丙基-己-2-烯-6-酮在0。C下首先向5.6g的N-異戊酰基-(S)-4-節(jié)基-噁唑啉-2-酮在12ml曱苯 中的溶液中添加23.5ml雙-三甲基甲硅烷基-氨基化鋰在四氫呋喃中的1-摩 爾溶液，然后添加5.7g二甲基亞丙基脲。在0C下將所得溶液逐滴添加到6g 反式-l，4-二溴丁-2-烯在10ml甲苯中的溶液中。攪拌后，將該混合物用稀鹽 酸酸化，分離，并濃縮該有機(jī)溶液。通過在硅膠柱上的色鐠分離純化該粗 產(chǎn)物(洗脫液己烷/乙酸乙酯85:15)。實(shí)施例7:反式-1-[4-(8)-節(jié)基-2-氧-喁唑啉-3-基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧 基丙氧基)-苯基-2(S)-7(S)-二異丙基-辛-4-烯-l，8-二酮將5.6g 1-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-3-曱基-丁 -1-酮和3Jg (S)-(-)-2-絲小甲氧基-3-苯丙烷在30ml曱苯中的溶液煮沸，同時(shí)除去水直 到已除去大約0,3ml水。蒸餾出大約20ml甲苯。在0。C下首先在向剩余的l-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基-3-甲基-丁-l-酮的亞胺的溶液中添加 23.5ml雙-三甲基甲硅烷基-氨基化鋰在四氫呋喃中的1-摩爾溶液，然后添加 5.7g二甲基亞丙基脲。在0。C下將所得溶液逐滴添加到8g反式-l-溴-6-[4-(S)-芐基-2-氧-噁唑啉-3-基-5-(S)-異丙基-己-2-烯-6-酮在10ml甲苯中的溶液中。攪拌后，將該混合物用稀鹽酸酸化，分離，并濃縮該有機(jī)溶液。通過 在硅膠柱上的色鐠分離純化該粗產(chǎn)物(洗脫液己烷/乙酸乙酯85:15)。實(shí)施例8:反式-1-[4-(8)-節(jié)基-2-氧-噁唑啉-3-基卜8-[4-甲氧基-3-(3-曱氧 基丙氧基)-苯基l-2(S)-7(S)-二異丙基-辛-4-烯-l，8-二酮在0'C下首先向5.6g N-異戊?；?(S)-4-節(jié)基-噁唑啉-2-酮在12ml曱苯中 的溶液中添加23.5ml雙-三曱基甲硅烷基-氨基化鋰在四氫呋喃中的1-摩爾 溶液，然后添加5.7g二甲基亞丙基脲。在0X:下將所得溶液逐滴添加到8g反 式-1-溴-6-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基-5-(S)-異丙基-己-2-烯-6-酮 在10ml甲苯中的溶液中。攪拌后，將該混合物用稀鹽酸酸化，分離，并濃 縮該有機(jī)溶液。通過在硅膠柱上的色鐠分離純化該粗產(chǎn)物(洗脫液己烷/ 乙酸乙酯85:15)。實(shí)施例9: 3(S)-異丙基-5(S)-U(R)-溴-3(S)-異丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲 氧基丙氧基)苯基1-4-氧-丁基}-四氫呋喃-2-酮在室溫下將3.6g N-溴代琥珀酰亞胺添加到llg反式-l-[4-(S)-千基-2-氧 -噁唑啉-3-基-8-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)-苯基-2(S)-7(S)-二異丙基-辛-4-烯-l，8-二酮在50ml二氯曱烷和50ml水中的溶液中。將該混合物攪拌2 小時(shí)，然后將該有機(jī)相分離并濃縮。通過在硅膠柱上的色鐠分離純化該粗 產(chǎn)物(洗脫液己烷/乙酸乙酯85:15)。實(shí)施例10: 3(S)-異丙基-5(S)-U(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4-[4-甲氧基 -3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基卜4-氧-丁基}-四氫呋喃-2-酮使25g 3(S)-異丙基-5(S)-U(R)-溴-3(S)-異丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基 丙氧基)-苯基-4-氧-丁基}-四氫呋喃-2-酮、12.5g疊氮化鈉、260ml曱苯、l.lg N-曱基-N，N，N-三辛?；?氯化銨和38ml水的充分?jǐn)嚢璧幕旌衔镌?5 。C下保 持40小時(shí)。然后，將該混合物冷卻至20'C，分離該有機(jī)溶液，用硝酸鈉水溶液和乙酸洗滌，并濃縮。實(shí)施例11: 3(S)-異丙基-5(S)-(l(S)-氨基-3(S)-異丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基卜丁基}-四氫呋喃-2-酮在室溫和常壓下，在llg活性碳上的鈀(10。/。)存在下，將llg3(S)-異丙 基-5(SHl(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基-4-氧_丁基}_四氫呋喃-2-酮和L2ml乙醇胺在670ml乙醇中的溶液氫化24小時(shí)。 過濾催化劑后，濃縮該混合物并將殘余物在碳酸氫鈉水溶液和曱苯之間分 配。濃縮甲苯之后，獲得產(chǎn)物，為無色樹脂。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物，和它們的鹽，其中R表示通式Ia、Ib、Ic或Id的基團(tuán)R1是4-鹵丁-2-烯基，R2表示低級烷基或環(huán)烷基，R3是低級烷氧基，R4表示低級烷氧基低級烷氧基，或者當(dāng)R是通式(Ia)的基團(tuán)時(shí)，它是羥基、羥基低級烷氧基或通式Ie的基團(tuán)R5表示反應(yīng)性的酯化羥基，R6是疊氮基，和R7表示低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基或芳基低級烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，和它們的鹽，其中 R表示通式Ia、 Ib、 Ic或Id的基團(tuán)， Ri是4-g丁-2-烯基， R2是低級烷基或3至8元環(huán)烷基，R3是低級烷氧基，R4表示低級烷氧基低級烷氧基，或者當(dāng)R是通式(Ia)的基團(tuán)時(shí)，它是羥 基、羥基低級烷氧基或通式Ie的基團(tuán)，Rs是鹵素或磺酰氧基，如低級烷烴磺酰氧基、鹵素低級烷烴磺酰基、 低級烷烴磺酰氧基；或者未取代的或被低級烷基、卣素和/或硝基取代的苯 磺酰氧基或^酰氧基。R6是疊氮基，和R7是低級烷基，低級鏈烯基，3至8元環(huán)烷基，或者未取代的或在該苯 基結(jié)構(gòu)部分被低級烷基、低級烷HJ^、鹵素和/或硝基取代的苯基低級烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，和它們的鹽，其中 R^示通式Ia、 Ib、 Ic或Id的基團(tuán)， Ri是4-卣丁-2-烯基，R2是支化的C3-CV烷基，如丙基，R3是CrCV烷氧基，如曱氧基，R4是d-C4-烷氧基-CVC4-烷氧基，如3-甲氧基丙氧基，或者當(dāng)R是通式 (Ia)的基團(tuán)時(shí)，它是羥基、羥基-C2-CV烷氧基，如3-羥基丙氧基，或通式Ie 的基團(tuán)，Rs是原子序數(shù)直至并且包括35的鹵素，如溴， R6是疊氮基或氛基，和R7是支化的C3-0烷基，如丙基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其選自雙(3-異戊酰基-6-曱氧基-苯基)碳酸酯； 1-(3-羥基-4-曱錄-苯基)-3-甲基-丁-l-酮； l-[3-(3-羥基丙氧基)-4-甲猛-苯基卜3-甲基-丁-l-酮； 1畫[4-甲氧基3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基-3-曱基-丁-l-酮； 反式-1-溴-6-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基-5-(S)-異丙基-己-2-烯 國6-酮；3(S)-異丙基-5(SHl(R)-溴-3(S)-異丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧 基)苯基-4-氧-丁基}-四氫呋喃-2-酮；和3(S)-異丙基-5(S)-(l(S)-疊氮基-3(S)-異丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙 氧基)苯基1-4-氧-丁基}-四氫呋喃-2-酮。
5.制備通式I的化合物和它們的鹽的方法，00)，其中R表示通式Ia、 Ib、 Ic或Id的基團(tuán)<formula>formula see original document page 4</formula>Ri是4-面丁-2-烯基， R2表示低級烷基或環(huán)烷基，R3是低級烷氧基，R4表示低級烷氧基低級烷氧基，或者當(dāng)R是通式(Ia)的基團(tuán)時(shí)，它是羥基、羥基低級烷氧基或通式Ie的基團(tuán),<formula>formula see original document page 5</formula>Rs表示反應(yīng)性的酯化幾基，R6是疊氮基，和R7表示低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基或芳基低級烷基， 其特征在于a)為了制備通式I的化合物，其中R是通式Ia的基團(tuán)，R2是低級烷基或 環(huán)烷基，R3是低級烷氧基，R4是通式Ie的基團(tuán)， 使通式IV的化合物與通式V的化合物縮合， <formula>formula see original document page 5</formula>其中R2具有上述意義，Y;U1應(yīng)性的酯化羥基，b)為了制備通式I的化合物，其中R是通式Ia的基團(tuán)，R2是低級烷基或環(huán)烷基，R3是低級烷氧基，R4是羥基，使通式VI的化合物經(jīng)歷溶劑分解以形成其中R4是羥基的相應(yīng)的通式I 的化合物，其中R2和R3具有上述意義，c)為了制備通式I的化合物，其中R是通式Ia的基團(tuán)，R2是低級烷基或環(huán)烷基，R3是低級烷氧基，R4是羥基低級烷氧基R'4，在通式VII的化合物中，將該羥基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基低級烷氧基R，4,<formula>formula see original document page 6</formula>其中，R2和R3具有上述意義，d)為了制備通式I的化合物，其中R是通式Ia的基團(tuán)，R2是低級烷基或環(huán)烷基，R3是低級烷氧基，R4是低級烷氧基低級烷氧基R"4，在通式VIII的化合物中，將該羥基低級烷氧基轉(zhuǎn)變?yōu)榈图壨檠趸图?lt;formula>formula see original document page 6</formula>其中，R2和R3具有上述意義，R，4是羥基低級烷氧基，e)為了制備通式I的化合物，其中R是通式Ib的基團(tuán)，Ri是4-卣-丁-2-烯基，R2是低級烷基或環(huán)烷基，R3是低級烷氧基，R4是低級烷氧基低級烷氧 基R"4，使通式IX的化合物首先與通常用于立體選擇性合成的手性伯胺反應(yīng)， 然后與1,4-二囟-丁-2-烯反應(yīng)，其中R2、 R3和R"4具有上述意義，f)為了制備通式I的化合物，其中R是通式Ic的基團(tuán)，R2是低級烷基或 環(huán)烷基，R3是低級烷氧基，R4是低級烷氧基低級烷氧基R"4， Rs是反應(yīng)性的酯化羥基，R7是低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基或芳基低級烷基，使通式X的化合物與通式XI的化合物反應(yīng)，<formula>formula see original document page 7</formula>(x),其中，R2、 R3和R"4具有上述意義，Hal是囟素， R7<formula>formula see original document page 7</formula> (XI), 其中，R7具有所說明的意義，X2是通常用于立體選擇性合成的手性氨基、酰胺基或脲烷基或是手性醇基；或者使l，4-二卣-丁-2-烯首先與通式XI的化合物反應(yīng)，然后與得自通式 IX的化合物與通常用于立體選擇性合成的通式XII的手性伯胺的反應(yīng)的反 應(yīng)產(chǎn)物反應(yīng)，<formula>formula see original document page 7</formula>(IX),<formula>formula see original document page 7</formula>(Xtl),并將通式XIII的反應(yīng)產(chǎn)物通過內(nèi)酯化進(jìn)行分子內(nèi)縮合以形成相應(yīng)的通 式I的化合物，其中在通式I中R是通式Ic的基團(tuán)，Rs是閨素，并且如果需要 的話，將卣素Rs立體選擇性地轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N反應(yīng)性的醚化羥基Rs,Q<formula>formula see original document page 8</formula>和/或g)為了制備通式I的化合物，其中R是通式Id的基團(tuán)，R2是低級烷基或環(huán)烷基，R3是低級烷氧基，R4是低級烷氧基低級烷氧基R"4， R6是疊氮基，R7是低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基或芳基低級烷基，在通式XIV的化合物中，將反應(yīng)性的酯化羥基Rs用疊氮基立體有擇地 替代，并且如果需要的話，將根據(jù)該方法可獲得的游離化合物轉(zhuǎn)變?yōu)辂}， 或者將根據(jù)該方法可獲得的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)樵撚坞x化合物或另一種鹽，其中R2、 R3、 R"4和R7具有上述意義，RsA^應(yīng)性的酯化羥基, 6.制備通式II的化合物的方法，<formula>formula see original document page 8</formula>其中R2表示低級烷基或環(huán)烷基，R3是低級烷氧基， R4是低級烷氧基低級烷氧基，和R7表示低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基或芳基低級烷基，其特征在于a)將通式IV的化合物與通式V的化合物縮合，<formula>formula see original document page 9</formula>其中R2具有上述意義，<formula>formula see original document page 9</formula>Y;L^應(yīng)性的酯化羥基，b)在所獲得的通式VI的化合物中，經(jīng)歷溶劑分解以形成其中R4是羥基 的相應(yīng)的通式I的化合物，<formula>formula see original document page 9</formula>其中R2和R3具有上述意義，c)在所獲得的通式VII的化合物中，將該羥基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基低級烷氧基R'4，<formula>formula see original document page 9</formula>其中Rz和R3具有上述意義，d) 在所獲得的通式vni的化合物中，將該羥基低級烷氧基轉(zhuǎn)變?yōu)榈图壨檠趸图壨檠趸鵕"4，<formula>formula see original document page 10</formula>其中R2和R3具有上述意義，R'4是羥基低級烷氧基，e) 使所獲得的通式IX的化合物首先與通常用于立體選擇性合成的手性伯胺反應(yīng)，然后與l，4-二卣-丁-2-烯反應(yīng)，<formula>formula see original document page 10</formula>其中R2、 R3和R"4具有上述意義，f) 使所獲得的通式X的化合物與通式XI的化合物反應(yīng)，<formula>formula see original document page 10</formula>其中R2、 R3和R"4具有上述意義，Hal是卣素， O(xi),其中R7具有所說明的意義，X2是通常用于立體選擇性合成的手性氨基、酰胺基或脲烷基，或是手性醇基；或者使l+二鹵-丁-2-烯首先與通式XI的化合物反應(yīng)，然后與得自通式 IX的化合物與通常用于立體選擇性合成的通式XII的手性伯胺的反應(yīng)的反 應(yīng)產(chǎn)物反應(yīng)，<formula>formula see original document page 11</formula> (IX)<formula>formula see original document page 11</formula> (XII)并將通式XIII的反應(yīng)產(chǎn)物通過內(nèi)酯化進(jìn)行分子內(nèi)縮合以形成相應(yīng)的通 式I的化合物，其中在通式I中R是通式Ic的基團(tuán)，Rs是卣素，并且如果需要 的話，將卣素立體選擇性地轉(zhuǎn)變?yōu)榱?一種反應(yīng)性的醚化羥基Rs,<formula>formula see original document page 11</formula>g)在所獲得的通式XIV的化合物中，將反應(yīng)性的酯化羥基Rs立體有擇 地用疊氮基替代，<formula>formula see original document page 11</formula>(XIV)其中R2、 R3、 R"4和R7具有上述意義，Rs;L^應(yīng)性的酯化羥基，和 h)在通式I的化合物中，將疊氮基R6還原成氨基，并且同時(shí)或者隨后， 將苯甲酰基還原成相應(yīng)的節(jié)基，并且如果需要的話，將根據(jù)該方法可獲得 的游離化合物轉(zhuǎn)變?yōu)辂}，或者將根據(jù)該方法可獲得的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)樵撚坞x化合 物或另一種鹽，其中在通式I中R是通式Id的基團(tuán)，R2是低級烷基或環(huán)烷基，R3是低級烷氧基，R4是低級烷氧基低級烷氧基，R6是疊氮基，R7是低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基或芳基低級烷基。
全文摘要
通式I的焦兒茶酚衍生物和它們的鹽是在藥物的活性成分的制備中有價(jià)值的中間體，其中R表示通式Ia、Ib、Ic或Id的基團(tuán)，R₁是4-鹵-丁-2-烯基，R₂是低級烷基或環(huán)烷基，R₃是低級烷氧基，R₄是低級烷氧基低級烷氧基，或者，當(dāng)R是通式(Ia)的基團(tuán)時(shí)，它是羥基，羥基低級烷氧基或通式Ie的基團(tuán)，R₅是反應(yīng)性的酯化羥基，R₆是疊氮基，R₇是低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基或芳基低級烷基。
文檔編號C07D307/32GK101218218SQ200680024796
公開日2008年7月9日 申請日期2006年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月11日
發(fā)明者G·塞德爾邁爾, J·澤爾蓋尼, K·內(nèi)貝爾, S·J·費(fèi)恩施塔爾 申請人:諾瓦提斯公司