專利名稱：：用于治療炎性疾病的苯并咪唑衍生物的制作方法用于治療炎性疾病的苯并咪唑衍生物本發(fā)明涉及苯并咪哇衍生物，其制備方法及其作為藥物的用途。本發(fā)明在一個方面中提供了游離或鹽形式的式I的化合物W為氫或d-CV烷基；le為在一個位置上被氟取代并且在另一個位置上被氟、氯或d-Cs-烷基取代的苯基，且113和114均為氫；或112為被氯或苯基單取代的苯基，且W和I^均為氫；或W為在一個，兩個或三個位置上被閨素取代的苯基，且113和114之一為氫，而R3和R4中的另一個為-SO;rNH2、任選被C6-do-芳基取代的CrC8-烷硫基、任選被C6-do-芳基取代的C廣Cs-烷基亞磺?；?、任選被C6-C10-芳基取代的CKV烷基磺?；虬辽僖粋€選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基；或R"為在一個、兩個或三個位置上被卣素取代的苯基，W為氫，且W為氟；或W為包含至少一個選自氮和氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，優(yōu)選氮和氧，議3和W獨立為氫、鹵素、氰基、羥基、硝基、羧基、氨基羰基、C廣CV烷基、C廣Cs-鏈烯基、d-Q-炔基、C廣Cs-面代烷基、任選被C6-C10-芳基取代的d-C8-烷硫基、任選被C6-do-芳基取代的d-CV烷基亞磺酰基、任選被C6-do-芳基取代的C廣Cs-烷基磺?；廣Cs-烷氧基、C廣Cs-鹵代烷氧基、C3-Cs-環(huán)烷基、C3-Cs-環(huán)烷基-d-C8-烷基、C3-Cs-環(huán)烷基氧基、其中畫CO曙NR5r6、-NH-s02R7、畫NH誦COH、-s02nh2或包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基；或R"和R"—起形成包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，且R5、W和I^獨立為氫或CrCV烷基；或W為任選被包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基取代的d-CV烷基，RS和R"蟲立為氫、鹵素、M、羥基、硝基、羧基、M羰基、CrCV烷基、CrCV鏈烯基、C廣CV炔基、d-Q-卣代烷基、任選被Odo-芳基取代的C廣C8-烷硫基、任選被C6-do-芳基取代的CVC8-烷基亞磺?；?、任選被CVC,芳基取代的d-CV烷基磺酰基、d-Cs-烷氧基、C廣CV卣代烷氧基、C3-Cs-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C廣Cs-烷基、C3-C8-環(huán)烷基氧基、CO畫NR5r6、nhs02R7、畫NHCOH、s02nh2或包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，或113和114一起形成包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，且R5、R6和R、蟲立為氫或d-CV烷基。本說明書中使用的術(shù)語具有如下含義"任選取代的"意指所涉及的基團可以在一個或多個位置上，優(yōu)選在一個或兩個位置上被所述基團之一或其任意的組合取代。本文所用的"CVCV烷基"意指帶有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選d-CV烷基為d-CV烷基。本文所用的"CVC8-鏈烯基"意指包含2-8個碳原子和一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。優(yōu)選"c2-CV鏈烯基"為"CVC4-鏈烯基"。本文所用的"c2-CV炔基"意指包含2-8個碳原子和一個或多個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴鏈。優(yōu)選"c2-C8-炔基，，為"c2-Cr炔基"。本文所用的"C3-CV環(huán)烷基"可以為例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、甲基環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、二甲基環(huán)己基、環(huán)庚基、雙環(huán)庚基、環(huán)辛基和雙環(huán)辛基。優(yōu)選"C3-Cs-環(huán)烷基"為"C3-CV環(huán)烷基，，。本文所用的"C3-Q-環(huán)烷基-d-C8-烷基"意指4皮如上文所定義的C3-C8-環(huán)垸基取代的如上文所定義的d-CV烷基。優(yōu)選"C3-C8-環(huán)烷基-CrCV烷基，，為"C3-CV環(huán)烷基-d-C4-烷基"。本文所用的"C!-C8-烷^L基"意指與-S-連接的如上文所定義的C廣CV烷基。優(yōu)選"d-Cs-烷硫基"為"d-C4-烷硫基"。本文所用的"d-C8-烷基亞磺?；?，，意指與-s^o)-連接的如上文所定義的d-cv烷基。優(yōu)選"d-cv烷基亞磺?；?為"d-C4-烷基亞磺?；?。本文所用的"d-Cs-烷基磺?；?意指與-S—0)2-連接的如上文所定義的d-cv烷基。優(yōu)選"d-cv烷基磺酰基"為"d-cv烷基磺?；?。本文所用的"C6-Ckt芳基"意指包含6-10個碳原子并且可以為，例如單環(huán)基團，諸如苯基或雙環(huán)基團，諸如萘基的單價碳環(huán)芳族基團。優(yōu)選C6-do-芳基為C6-Cs-芳基，尤其是苯基。本文所用的"囟素(halo)"或"卣素(halogen)"意指屬于元素周期表中第17族(以前的第VII族)的元素，其可以為例如氟、氯、溴或碘。優(yōu)選卣素(halo)或卣素(halogen)為氯或氟。本文所用的"包含至少一個選自氮、氧和>^的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基"可以為例如p比咯、吡咯烷、吡唑、咪峻、三喳、四峻、漆二峻、異蓬哇、，懲二峻、p比咬、i港喳、異惡哇、p比漆、歧-秦、嘧咬、p底嚷、嗎啉代、三溱、噁溱、呋喃基或噻唑。優(yōu)選為芳族的雜環(huán)基未被取代或被卣素、氰基、羥基、羧基、硝基、酰氨基、C6-de-芳基、CVCV烷基或任選被氨基羰基取代的CrCV烷氧基取代。本文所用的"C3-CV環(huán)烷基氧基"意指的與氧代基團連接的如上文所定義QrCV環(huán)烷基。優(yōu)選"C3-Cs-環(huán)烷基氧基"為"C3-C6-環(huán)烷基氧基"。本文所用的"d-C8-卣代烷基"意指被一個或多個卣原子，優(yōu)選一個，兩個或三個卣原子取代的如上文所定義的d-Q-烷基。優(yōu)選"d-CV卣代烷基，，為"C廣Cr鹵代烷基"。本文所用的"d-Cs-烷氧基"意指帶有l(wèi)-8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。優(yōu)選d-Q-烷氧基為CrO烷氧基。本文所用的"d-C8-卣代烷氧基"意指被一個或多個卣原子，優(yōu)選一個、兩個或三個卣原子取代的如上文所定義的C廣Cs-烷氧基。優(yōu)選"d-CV卣代烷氧基"為"d-Cr卣代烷氧基"。本文所用的"g-CrC8-烷氧基"意指被一個或多個氣基，優(yōu)選一個或兩個g取代的如上文所定義的d-CV烷氧基。優(yōu)選"皿-d-CV烷氧基，，為"羧基-d-Q-烷氧基"。本文所用的"氨基羰基"意指通過氮原子與羰基連接的氨基。在本說明書的上下文和如下的權(quán)利要求中，除非上下文中另有需求，否則應將措詞"包含(comprise)"或變化形式，諸如"包含(comprises)"或"包含(comprising)"理解為意指包括所述的整體或步驟或整體或步驟組，但不排除任何其它整體或步驟或整體或步驟組。優(yōu)選的化合物包括那些游離或鹽形式的式I的化合物，其中W為氫；1^2為在一個位置上被氟取代并且在另一個位置上被氟、氯或d-CV烷基取代的苯基，且R"和R"均為氫；或R"為被氯或苯基單取代的苯基，且ie和R"均為氫；或W為在一個、兩個或三個位置上被卣素取代的苯基，并且113和114之一為氫，而W和R4中的另一為-SO;rNH2、任選被C6-do-芳基取代的d-CV烷硫基、任選被C6-do-芳基取代的d-Q-烷基磺?；虬辽僖粋€選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基；或ie為在一個、兩個或三個位置上被卣素取代的苯基，W為氫，且W為氟；或R2為包含至少一個選自氮和氧的環(huán)雜原子的5-元或6-元雜環(huán)基且R3和W均為氫；或112為任選被包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基取代的d-Cs-烷基，且113和議4獨立為氫或卣素。另外優(yōu)選的化合物包括那些游離或鹽形式的式I的化合物，其中W為在一個位置上被氟取代并且在另一個位置上被氟、氯或cvcv烷基取代的苯基，且R"和R"均為氫；或112為被氯或苯基單取代的苯基，且I^和R"均為氬；或W為在一個、兩個或三個位置上被閨素取代的苯基，且113和114之一為氫，而R3和R4中的另一個為-S02-NH2、任選4皮苯基取代的d-Cr烷硫基、任選被苯基取代的d-CV烷基磺?；虬辽僖粋€選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基；或W為在一個、兩個或三個位置上被囟素取代的苯基，W為氫，且W為氟；或R2為包含至少一個選自氮和氧的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，且R3和R4均為氫；或R2為任選被包含至少一個氧作為雜原子的5-或6-元雜環(huán)基取代的C廣CV烷基，且RS和RM蟲立為氬或卣素。尤其優(yōu)選的化合物包括那些游離或鹽形式的式I的化合物，其中W為氫；RZ為在一個位置上被氟取代并且在另一個位置上被氟、氯或CrCr烷基取代的苯基，且113和議4均為氫；或112為被氯或苯基單取代的苯基，且W和I^均為氫；或R"為在一個、兩個或三個位置上被卣素取代的苯基，且113和114之一為氫，而議3和R4中的另一個為-SO;rNH2、任選被苯基取代的d-Cr烷硫基、任選被苯基取代的d-Cr烷基磺?；虬辽僖粋€選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基；或W為在一個、兩個或三個位置上被卣素取代的苯基，W為氫，且114為或W為任選被包含至少一個氧作為雜原子的5-或6-元雜環(huán)基取代的d-C4-烷基，且113和114獨立為氫或閨素。式I表示的化合物可以形成酸加成鹽，特別是藥學上可接受的酸加成鹽。式I化合物的藥學上可接受的酸加成鹽包括那些無機酸和有機酸的藥學上可接受的酸加成鹽，所述的無機酸例如氫卣酸，諸如氬氟酸、鹽酸、氫溴酸或氬碘酸；硝酸；硫酸；磷酸；所述的有機酸例如脂族一元羧酸，諸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸；脂族羥基酸，諸如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸；二元羧酸，諸如馬來酸或琥珀酸；芳族羧酸，諸如苯甲酸、對-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸；芳族羥基酸，諸如鄰-羥基-苯曱酸、對-羥基苯甲酸、l-羥基萘-2-曱酸或3-羥基-萘-2-甲酸；和磺酸，諸如曱磺酸或苯-磺酸?？梢酝ㄟ^公知的成鹽方法由式I的化合物制備這些鹽。包含酸性，例如氛基的基團的式I的化合物還能夠與堿，特別是那些本領域技術(shù)人員眾所周知的藥學上可接受的堿成鹽；合適的這類鹽包括金屬鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，諸如鈉、鉀、鎂或鉤鹽或與氨或藥學上可接受的有機胺類或雜環(huán)堿，諸如乙醇胺類、節(jié)胺類或吡啶形成的鹽。可以通過已知的成鹽方法由式I的化合物制備這些鹽。本發(fā)明還提供了制備式I的化合物的方法，該方法包含(i)(A)為了制備式I的化合物，環(huán)化如下任一情況中的任選被保護形式的式IIa或lib的4匕合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R1、R2、113和114如上文所定義；且如果必要，脫保護；(B)為了制備式I的化合物，其中Ri為氫，使如下任一情況中的被保護形式的式IIa或IIIb的化合物與式IV的化合物在有偶聯(lián)試劑存在下反應，Ilialllb其中RS和I^如上文所定義，且W為d-CV烷基；S二C:N—R2IV其中W如上文所定義；且如果必要，脫保護；或(C)為了制備式I的化合物，其中W和W中至少一個為在每種情況中均任選被C6-d。-芳基取代的d-Q-烷基亞磺?；駽rCs-烷基磺?；?，氧化式I的化合物，其中W和W如上文所定義，并且如上文所定義的W和R4中至少一個為任選被C6-d(r芳基取代的d-CV烷硫基或其被保護形式；且如果必要，脫保護；和(ii)回收游離或鹽形式的產(chǎn)物。使用用于已知將鄰-氨基苯基-硫脲類環(huán)化成苯并咪唑類的方法或如下文實施例中所述類似的方式實施方法的變化形式(A)。該反應^f更利地在有偶聯(lián)試劑，例如l-(-3-二甲絲-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(也稱作N-(3-二曱氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽或EDCI)存在下的有機溶劑，例如乙醇或乙腈中進行。該反應在升高的溫度下，例如70°C-120。C下，但便利地在約80'C或回流溫度下進行?？梢允褂靡阎糜谑狗甲宥奉惻c硫代異氰酸酯類稠合的方法或如下文實施例中所述類似的方式實施方法的變化形式(B)。偶聯(lián)試劑優(yōu)選為1+3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(也稱作N-(3-二甲氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽或EDCI)。該反應^f更利地在有機溶劑，例如乙腈中進行。合適的反應溫度為10°C-40。C，例如室溫?？梢允褂靡阎糜趯⒘蛲榛趸蓙喕酋；蚧酋；姆椒ɑ蛉缦挛膶嵤├兴鲱愃频姆绞綄嵤┓椒ǖ淖兓问?C)。所用的氧化劑優(yōu)選為過苯甲酸，尤其是間氯-過-苯甲酸，例如3-氯-苯羰基過氧酸(benzenecarboperoxoicacid)。該反應^f更利地在有才幾溶劑，例如二氯甲烷中進行。反應溫度可以為例如5-25'C，優(yōu)選約15。C?？梢酝ㄟ^使用已知用于使芳族二胺類與硫代異氰酸酯類稠合的方法或如下文實施例中所述類似的方式使式Va或Vb的化合物分別與式IV的化合物反應制備式IIa或lib的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>或VaVb其中R1、113和114如上文所定義，W如上述所定義。該反應便利地在有機溶劑，例如乙醇中進行。合適的反應溫度為10°C-40°C，例如室溫。式Ilia或IIIb的化合物為已知的或可以通過使相應的硝基-苯胺與合適的還原劑反應制備。式IV的化合物為已知的或可以通過公知的方法制備。式Va或Vb的化合物為已知的或可以通過使相應的硝基-苯胺與合適的還原劑反應制備。如果本文涉及被保護的官能團或保護基，那么可以根據(jù)官能團的性質(zhì)選擇保護基，例如在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWiley&SonsInc，第3版，1999中所述，該參考文獻中還描述了適合于用氫替換保護基的方法。可以按照常規(guī)方式將游離的式I的化合物轉(zhuǎn)化成鹽形式并且反之亦然。可以以水合物或包含用于結(jié)晶的溶劑的溶劑合物的形式獲得游離或鹽形式的化合物?？梢园凑粘Ｒ?guī)方式從反應混合物中回收式I的化合物并且純化。例如，可以通過分級結(jié)晶或從相應的不對稱取代，例如旋光原料進行不對稱合成獲得異構(gòu)體，諸如對映體。游離或藥學上可接受的鹽形式的式I的化合物，下文可以交替地稱作本發(fā)明的活性劑，可用作藥物。因此，本發(fā)明還提供了作為藥物的游離或藥學上可接受的鹽形式的式I的化合物。本發(fā)明的活性劑作為CXCR2受體拮抗劑而起作用，由此抑制炎癥細胞，特別是中性白細胞、單核細胞和CD8+T細胞以及涉及慢性阻塞性肺病(COPD)的介體的浸潤和活化。本發(fā)明的活性劑由此提供了癥狀緩解并且減少了疾病*。具有COPD的個體的氣ii^現(xiàn)出主要為嗜中性的炎癥應答。當氣道接觸香煙煙霧時，巨噬細胞、CD8+T細胞和上皮細胞被活化并且釋放促炎介體、氧化劑、細胞因子和嗜中性(neut叩hilic)趨化因子、IL-8、GROoc、ENA-78和白細胞三烯類。IL-8、GROa和ENA-78為中性白細胞的選擇性化學引誘物。在人中性白細胞中，IL-8結(jié)合具有類似親和力的兩種不同的受體，CXCR1和CXCR2。極為相關(guān)的趨化因子，包括GROa、P、Y、NAP-2和ENA-78僅結(jié)合CXCR2。抑制中性白細胞募集因此為用于治療幾種肺病的公認治療策略。阻斷IL-8、GROa和ENA-78結(jié)合趨化因子受體CXCR2可以通過抑制關(guān)鍵炎癥細胞浸潤和活化為具有COPD的患者提供有益作用，由此減輕隨后的最終損傷、粘液分泌、氣流阻塞和疾病進展。可以通過下列測定證實本發(fā)明活性劑的IL-8和GROa趨化因子抑制特性受體結(jié)合測定[1251]IL-8(人重組)獲自AmershamPharmaciaBiotech.,其具有2000Ci/mmol的比活性。所有其它化學品均為分析級。在中國倉鼠卵巢細胞(CHO-Kl)中表達的人重組CXCR2受體購自Euroscreen。按照Euroscreen提供的方案制備中國倉鼠卵巢膜。使用Bio-Rad蛋白質(zhì)測定法測定膜蛋白濃度。按照White等，C7^附"1998，273，10095)中所述的方法在96-200680024529.0說明書第10/30頁孔微量培養(yǎng)板中進行測定。每種反應混合物包含在20mMBis-Tris-丙烷、pH8.0中的0.05mg/mlCXCR2膜蛋白，其中所述的20mMBis-Tris-丙垸、pH8.0中包含1.2mMMgS04、0.1mMEDTA、25mMNaCl和0.03%CHAPS。此外，加入已經(jīng)預溶于二甲亞砜(DMSO)中的所關(guān)注的化合物，以便達到100.0005nM的終濃度(DMSO的終濃度為2%(v/v))。通過添加0.02nM125I-IL-8啟動結(jié)合。在室溫下2小時后，使用BrandellTM96-孔采集器將平板中物采集在用1%聚乙烯亞胺+0.5%BSA封閉并且用25mMNaCl、10mMTrisHCl、1mMMgS04、0.5mMEDTA、0.03%CHAPS、pH7.4洗滌3次的玻璃纖維過濾平板(GF/e)上。在50°C下將濾器干燥過夜。然后將Backseal施加在平板上并且加入50(il液體閃爍液。然后使用PackardTopcountTM閃爍計數(shù)器測定計數(shù)。使用SPA技術(shù)的人CXCR2受體『35si-GTPyS結(jié)合測定-GTPyS(具有1082Ci/mmol的比活性)麥胚凝集素聚乙烯基甲苯閃爍親近珠購自AmershamPharmaciaBiotech。表i^ACXCR2受體的中國倉鼠卵巢細胞(CHO-Kl)膜購自BiosignalPackardInc。所有其它化學品均為分析級。白色非-結(jié)合表面96孔OptiplateTM微量培養(yǎng)板獲自Packard。如上所述合成重組人IL-8，克隆并且在大腸埃希氏桿菌(五"/^Wc^/flco//)中表達(LindleyI等，Proc.Natl.Acad.Sci.，1988，85(23):9199)。按照一式兩份在96孔OptiplateTM微量培養(yǎng)板中以250inl/孔終體積進行測定。用DMSO稀釋化合物(0.5。/o終濃度)并且在包含10mMMgCl2、100mMNaCl、1mMEDTA+100nMIL-8、50juMGDP和500pM[3SS]GTPyS/孔的pH7.4的20mMHEPES緩沖液中醉育。將SPA珠(lmg/孔終濃度)與膜(10照/孔終濃度)在測定緩沖液中預混合，所述的測定緩沖液包含10mMMgCl2、100mMNaCl、1mMEDTA的pH7.4的20mMHEPES緩沖液。然后將珠膜混合物加入到各孔中，密封平板并且在室溫下賻育60分鐘。此后，離心平板并且即刻在PackardTopCount閃爍計數(shù)器程序["Sdpm]上讀取1分鐘/孔。將數(shù)據(jù)表示為對100nMIL-8減去基線15值的應答％。趨化性測定在中性白細胞趨化性測定中測定這些化合物的體外抑制特性。按照在先公布的方法在96-孔平板格中進行測定(FrevertCW等，//附附w朋/og.MW/i^fe，1998，213，41)。96-孔5jam趨化室獲自NeuroProbe，所有細胞緩沖液均獲自InvitrogenPaisley,UK，葡聚糖-T500和菲科帕克Plus密度梯度離心介質(zhì)購自PharmaciaBiotechBuckinghamshire,UK。釣黃綠素-AM染料獲自MolecularProbes。如上所述分離中性白細胞(Haslett，C.等爿附/尸^/|.，1985，119:101)。將含枸櫞酸鹽的全血與4。/。(w/v)葡聚糖畫T500混合并且使其在冰上穩(wěn)定30分鐘以便除去紅細胞。通過使15ml細胞混懸液在15ml菲科帕克PLUS密度梯度上分層從外周血單核細胞中分離粒細胞(PMN)并且以250xg離心25分鐘。在離心后，通過使用10ml冰冷的不含內(nèi)毒素的無菌7K低滲振蕩裂解50秒除去污染PMN沉淀的任何紅細胞并且使用10ml冷的2x磷酸緩沖鹽水中和。然后用熒光色素鈣黃綠素-AM(5jag)在1ml總體積中標記分離的中性白細胞(lxlO、并且在37GC下孵育30分鐘。用不含酚紅+0.1。/。牛血清清蛋白的RPMI洗滌標記的細胞，在使用前對細胞計數(shù)并且調(diào)整至終濃度為5x106個細胞/11。然后將標記的中性白細胞與在DMSO(0.1。/。終濃度)中稀釋的測試化合物(0.001-1000nM)混合并且在室溫下孵育10分鐘。將化學引誘物(29pl)以(0.1-5nM)的濃度;^96-孔趨化室的底部室。將聚碳酸酯濾膜(5nm)覆蓋在平板上并且將細胞(25ial)加載在上部濾膜上。使細胞在37°C下和含有5%C02的加濕保溫箱中遷移卯分鐘。在孵育期結(jié)束時，使用多-孔熒光平板讀出器(FluroskanIITM，Labsystems)在485nm激發(fā)和538nm發(fā)射下對遷移的細胞進行定量。使用4種不同的供體按照一式四份測試每種化合物。將陽性對照細胞即未用化合物處理的細胞加入到底部孔中。它們代表了細胞的最大趨化反應。將陰性對照細胞，即那些未用化學引誘物刺激的細胞加入到底部室中。陽性對照與陰性對照之間之差代表細胞的趨化活性。由于本發(fā)明的活性劑抑制了CXCR2結(jié)合，所以它們用于治療CXCR2介導的病癥，例如炎性或過敏性病癥，特別是慢性阻塞性氣道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括'匱性支氣管炎或與^目關(guān)的呼吸困難、肺氣腫和重度哮喘。本發(fā)明的治療可以為治療性的或預防性的。通過降低頻率或嚴重程度證實在治療慢性支氣管炎或COPD中的預防有效性，這種預防有效性提供癥狀緩解并且減少疾病*，改善肺功能。可以進一步通過減少對其它針對癥狀的療法的需求得以證實，即用于在出現(xiàn)時限制或中止癥狀發(fā)作的療法，例如抗炎(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管舒張。本發(fā)明所應用于的其它炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括急性肺損傷(ALI)、急性/成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、特發(fā)性肺纖維變性、纖維化肺、氣道高反應性、呼吸困難、肺纖維化、過敏性氣道炎癥、小氣道疾病、肺癌、具有鐮狀細胞病和肺動脈高壓的患者的急性胸部綜合征以及根除作為其它藥物療法、特別是其它吸入藥物療法導致的氣道高反應性。本發(fā)明還適用于治療無論何種類型或起源的支氣管炎，包括，例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格魯布性、慢性或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明所適用于的其它炎性或阻塞性氣道疾病包括無論何種類型或起源的塵肺病(炎性的通常為職業(yè)性的肺病，頻繁伴有氣道阻塞，無論是慢性的還是急性的，并且偶然伴有反復吸入粉塵)，包括例如礬土肺、炭肺、石棉沉著病、石末沉著病、駝鳥毛塵肺、肺4失末沉著癥、石末沉著病、煙草塵肺和棉塵肺。本發(fā)明的活性劑還用于治療呼吸道病毒感染，它們可加劇潛在的慢性疾病，諸如哮喘、慢性支氣管炎、COPD、中耳炎和鼻竇炎。所治療的呼吸道病毒感染可能與繼發(fā)性細菌感染相關(guān)，諸如中耳炎、鼻竇炎或肺炎。本發(fā)明的活性劑還用于治療皮膚炎性疾病，例如4艮屑病、特應性皮炎、紅斑狼瘡和其它皮膚炎性或過敏性病癥。本發(fā)明的活性劑還可以用于治療其它疾病或病癥，特別是具有炎性成分的疾病或病癥，例如影響鼻部的疾病，包括過敏性鼻炎，例如萎縮性鼻炎、慢性鼻炎或季節(jié)性鼻炎；胃腸道炎性病癥，例如炎癥性腸病，諸如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩?。还呛完P(guān)節(jié)疾病，包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎；和其它疾病，諸如動脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化和急性和慢性同種異體移植物排斥，例如心臟、腎、肝、肺或骨髓移植后的同種異體移植物排斥。本發(fā)明的活性劑還用于治療內(nèi)毒素休克、腎小球腎炎、腦和心臟局部缺血、阿爾茨海默病、嚢性纖維化、病毒感染和與之相關(guān)的惡化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、多發(fā)性硬化(MS)、與胃炎相關(guān)的幽門螺桿菌(77e//"^"c/7>;/w/)和癌癥，特別是卵巢癌的生長。本發(fā)明的活性劑還用于治療因人病毒感染導致的癥狀，所述的人病毒感染由人鼻病毒、其它腸病毒、冠形病毒、皰滲病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒或腺病毒導致。本發(fā)明活性劑在抑制炎性病癥，例如炎性氣道疾病中的有效性可以在動物模型、例如氣道炎癥或其它炎性病癥的小鼠、大鼠或家兔模型中得以證實，例如下列文獻中所述Wada等/.Ex/7.M^/(l"4)180:1135-40;Sekido等，7Vfl&re(1993)365:654-57;Modelska等，爿附./W&ypZr.OkC"mMe《1999)160:1450-56;和Laffon等(1999)vi附.//^s/^.O^.Cflre160:1443-49。本發(fā)明的活性劑還用作用于與其它藥物物質(zhì)，諸如抗炎藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)咳藥的組合的共同治療劑，這些藥物物質(zhì)特別用于治療阻塞性或炎性氣道疾病，諸如那些如上所述的疾病，例如作為這類藥物的治療活性的增效劑或作為減少這類藥物所需的劑量或潛在副作用的方法。還可以在固定的藥物組合物中將本發(fā)明的活性劑與其它藥物物質(zhì)混合或?qū)⑵鋯为?，在其它藥物物質(zhì)前，與之同時或在其之后施用。因此，本發(fā)明包括如上所述的本發(fā)明活性劑與抗炎藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)咳藥藥物物質(zhì)的組合，并且所述的藥物物質(zhì)在相同或不同的藥物組合物中。合適的抗炎藥包括類固醇，特別是糖皮質(zhì)類固醇，諸如布地奈德、倍他米;^二丙酸鹽(beclamethasonedipropionate)、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米木〉；或下列文獻中所述的類固醇WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(尤其是實施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、卯、99和101中所述的那些)，WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920;非-類固醇糖皮質(zhì)類固醇受體激動劑，諸如下列文獻中所述的那些DE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935和WO04/26248;LTB4拮抗劑，諸如BIIL284、CP195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY293111、LY255283、CGS025019C、CP國195543、ONO-4057、SB209247、SC-53228和US5451700中所述的那些；LTD4拮抗劑，這類藥物包括孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、安可來、SR2640、Wy-48，252、ICI198615、MK-571、LY-171883、Ro24-5913和L-648051;PDE4抑制劑，諸如西洛司特(Ariflo⑧GlaxoSmithKline)、羅氟司特(BykGulden)、V國11294A(Napp)、BAY19陽8004(Bayer)、SCH-351591(Schering誦Plough)、阿羅茶堿(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD畫12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-44卯(KyowaHakkoKogyo)和下列文獻中公開的那些WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805;A2A激動劑，諸如下列文獻中所述的那些EP1052264、EP1241176、EP409595A2、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462和WO03/086408;和A2B拮抗劑，諸如WO02/42298中所述的那些。合適的支氣管擴張藥包括抗膽堿能藥或抗毒萆堿藥，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨、蓉托溴銨鹽和CHF4226(Chiesi)和格隆溴銨，還有下列文獻中所述的那些EP424021、US3714357、US5171744、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422和WO04/05285;和P-2腎上腺素受體激動劑，諸如沙丁胺醇(albuterol)(沙丁胺醇(salbutamol))、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅且尤其是福莫特羅、carmoterol及其藥學上可接受的鹽；和WO00/75114的式I的化合物(游離或鹽或溶劑合物形式)，將該文件引入本文作為參考，優(yōu)選其實施例中的化合物，尤其是下式的化合物及其藥學上可接受的鹽；以及WO04/16601的式I的化合物(游離或鹽或溶劑合物形式)；且還有下列文獻中的化合物EP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/80964、EP1460064、WO04/087142、WO04/089892、EP01477167、US2004/0242622、US2004/0229904、WO04/108675、WO04/108676、WO05/033121、WO05/040103和WO05/044787。合適的雙重抗炎藥和支氣管擴張藥包括雙重P-2腎上腺素受體激動劑/毒萆堿拮抗劑，諸如US2004/0167167、WO04〃4246和WO04/74812中z〉開的那些。合適的抗組胺藥藥物物質(zhì)包括鹽酸西替利溱、對乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙溱、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明和鹽酸非索非那定、activastine、阿司咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和tefenadine以及JP2004107299、WO03/099807和WO04/026841中^^開的那些。還可以使用本發(fā)明的活性劑與抗膽堿能藥或抗毒蕈堿藥、類固醇、P-2激動劑、PDE4抑制劑、多巴胺受體激動劑、LTD4拮抗劑或LTB4拮抗劑的組合。本發(fā)明活性劑與抗炎藥的其它有用的組合為與趨化因子受體拮抗劑的那些組合，所述的趨化因子受體拮抗劑例如CCR-1、CCR-3、CCR畫4、CCR畫5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、特別是CCR-5的拮抗劑，諸如Schering-Plough拮抗劑SC畫351125、SCH-55700和SCH國D;Takeda拮抗劑，諸如N-[[4-[[[6，7-二氫-2-(4-曱基苯基)-5H-苯并環(huán)庚烯-8-基]羰基]M苯基]-曱基]-四氫-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-銨氯化物(TAK-770);US6166037中(特別是權(quán)利要求18和19)、WO0066558(特別是權(quán)利要求8)、WO0066559(特別是4又利要求9)、WO04/018425和WO04/026873所述的CCR-5拮抗劑。按照上文所述，本發(fā)明還提供了治療CXCR2介導的病癥，例如炎性或過敏性病癥，特別是炎性或阻塞性氣道疾病的方法，該方法包括對有此需要的個體，特別是人類個體施用有效量的如上所述的游離或藥學上可接受的鹽形式的式I的化合物。本發(fā)明在另一個方面中提供了如上所述的游離或藥學上可接受的鹽形式的式I的化合物在制備用于治療CXCR2介導的病癥、例如炎性或過敏性病癥、特別是炎性或阻塞性氣道疾病的藥物中的用途?？梢酝ㄟ^任意合適的途經(jīng)施用本發(fā)明的活性劑例如通過口服，例如以片劑或膠嚢的形式；通過非腸道，例如通過靜脈內(nèi)；通過吸入，例如用于治療炎性或阻塞性氣道疾??；通過鼻內(nèi)，例如用于治療過敏性鼻炎；通過局部對皮膚，例如用于治療特應性皮炎；或通過直腸，例如用于治療炎癥寸生腸病。本發(fā)明在另一個方面中還提供了包含游離或藥學上可接受的鹽形式的式I的化合物作為活性組分，任選與其藥學上可接受的稀釋劑或載體一起的藥物組合物。該組合物可以包含共同的治療劑，諸如如上所述的抗炎藥、支氣管擴張藥或抗組胺藥?？梢允褂贸Ｓ孟♂寗┗蛸x形劑和蓋倫領域^^支術(shù)人員公知的技術(shù)制備這類組合物。因此，口服劑型可以包括片劑和膠嚢。局部施用制劑可以采用霜劑、軟膏劑、凝膠或透皮遞送系統(tǒng)，例如貼劑的形式。用于吸入的組合物可以包含氣霧劑或其它可霧化的制劑或干粉制劑。當該組合物包含氣霧劑制劑時，它優(yōu)選包含例如氫-氟-烷(HFA)拋射劑，諸如HFA134a或HFA227或其混合物，并且可以包含一種或多種本領域/^知的共溶劑，諸如乙醇(達20%重量)和/或一種或多種表面活性劑，諸如油酸或失水山梨醇三油酸酯；和/或一種或多種增量劑，諸如乳糖。當該組合物包含干粉制劑時，它優(yōu)選包含例如具有粒徑達10微米的式I的化合物任選與具有所需粒徑分布的稀釋劑或載體，諸如乳糖和有助于防止因濕氣而使產(chǎn)品性能惡化的化合物，諸如硬脂酸鎂，例如0.05-1.5%。當該組合物包含噴霧劑時，它優(yōu)選包含例如溶于或懸浮于媒介物中的式I的化合物，所述的媒介物包含水、共溶劑，諸如乙醇或丙二醇；和可以為表面活性劑的穩(wěn)定劑。本發(fā)明包括(A)可吸入形式的本發(fā)明活性劑，例如氣霧劑或其它可霧化組合物形式或可吸入顆粒，例如微粉化形式；(B)包含可吸入形式的本發(fā)明活性劑的可吸入藥物；(C)包含本發(fā)明這類可吸入形式的活性劑與吸入裝置的藥物產(chǎn)品；和(D)包含可吸入形式的本發(fā)明活性劑的吸入裝置。用于實施本發(fā)明的本發(fā)明活性劑的劑量當然根據(jù)例如所治療的特定病癥、所需的作用和施用方式的不同而改變。一般而言，通過吸入施用的合適的每日劑量約為0.01-1mg/kg/天，而對于口服施用而言，合適的每日劑量約為0.005-100mg/kg總體重。每日非腸道劑量方案優(yōu)選約為0.001-約80mg/kg總體重。每日局部劑量方案優(yōu)選為0.1mg-150mg，每天施用l-4次，優(yōu)選2或3次。通過下列實施例解釋本發(fā)明。使用下列縮寫RT室溫aq.水DMSO二甲亞砜THF四氫呋喃實施例尤其優(yōu)選的式I的化合物如下表I中所示，制備方法如下文中所述。所有化合物均為三氟乙酸鹽。該表還顯示了特征質(zhì)譜數(shù)據(jù)。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>2205TH0^C々ho、0分別在上述受體結(jié)合和["S]-GTPyS結(jié)合測定中測定Ki數(shù)據(jù)和Kb數(shù)據(jù)。LC特異性使用WatersHPLCalliance-HT系統(tǒng)與XterraMS柱C1850/4.65pm獲得保留時間(Rt)，其中在4分鐘內(nèi)使用梯度1120(+0.1%甲酸)/CH3CN(+0.1。/。甲酸)95/5-0/100，1.8mL/分鐘作為溶劑流速，40°C作為柱溫。實施例12-(2，3-二氯-苯基氨基)-6-氟-3H-苯并咪唑-4-甲酸(a)2-氨基-5-氟-苯曱酸甲酯向在RT下2-#^-5-氟-苯曱酸(1g)在30mLTHF/MeOH(2:l)中的溶液中滴加2M三曱代甲硅烷基重氮甲烷溶液(3.4mL)。將獲得的反應混合物在RT攪拌3小時。通過添加幾滴AcOH使反應猝滅并且用EtOAc稀釋。用(6N)NaOH水溶液，鹽水和H20洗滌獲得的有樹目，用MgS04干燥，過濾并且在真空中蒸發(fā)溶劑而得到所需產(chǎn)物。(b)2-乙?；被鵢5-氟-3-硝基-苯甲酸甲酯將2-#^-5-氟-苯曱酸甲酯(866mg)溶于乙酐(4.8mL)并且攪拌4小時。在RT下將乙酐、乙酸和HN0360%的混合物在RT滴加到該溶液中并且將獲得的反應混合物在RT下攪拌16小時。佳反應猝滅并且用NaOH6N水溶液中和至pH6-7并且用EtOAc萃取。用鹽水、H20洗滌獲得的有機層，用MgS04干燥并且蒸發(fā)溶劑。通過硅膠快速色語法純化用isolute吸收劑吸收的所得油狀物，用己烷乙酸乙酯2:1洗脫而得到標題化合物，(LC/MS，>90%純度(254nm)，R產(chǎn)2.57)。(c)2-乙?；被?3-氨基-5-氟-苯甲酸甲酯向2-乙?；?^-5-氟-3-硝基-苯甲酸甲酯(145mg)在MeOH(15mL)中的溶液中加入阮內(nèi)-M并且在H2氣環(huán)境中攪拌獲得的反應混合物。5小時后，終止反應，過濾獲得的混合物并且在真空中蒸發(fā)而得到標題化合物。(d)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-6-氟_311-苯并咪唑-4-甲酸甲酯向2-乙?；被?3-氨基-5-氟-苯曱酸甲酯(63mg)在乙腈(1.5mL)中的溶液中加入2，3-二氯苯基異硫氰酸酯(48iliL)和n-(3-二曱基氨基丙基)誦n，畫乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，81mg)。將獲得的反應混合物在RT下攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，將獲得的殘余物溶于CH2C12，用鹽水、1120洗滌獲得的有機層，用MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑。通過RP-C18色鐠法純化50mg該粗固體，用1120(+0.1%三氟乙酸)乙腈(+0.1。/。三氟乙酸)梯度(75:25-30:70,15分鐘內(nèi))洗脫而得到標題化合物，為三氟乙酸鹽(LC/MS，100。/。純度(254nm)，R產(chǎn)6.39，[M]+=353.94和355.95和357.95)。(e)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-6-氟-311-苯并咪唑-4-甲酸向攪拌的2-(2，3-二氯苯基^J0-6-氟-3H-苯并咪唑-4-甲酸曱酯(50mg)在THF(3mL)中的溶液中加入LiOH.H20(118.5mg)在H20(1.5ml)+的溶液。將獲得的反應混合物加熱至60。C下4小時。將獲得的混合物冷卻至RT，用INHC1水溶液猝滅并且中和至pH4-5。用EtOAc萃取7jc相并且合并獲得的有機層且用鹽水、H20洗滌，用MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑。通過RP-C18色鐠法純化獲得的粗固體，用1120(+0.1%三氟乙酸)乙腈(+0.1%三氟乙酸)梯度(95:5-50:50，10分鐘內(nèi))洗脫而得到標題化合物，為三氟乙酸鹽(LC/MS，>95%純度，R產(chǎn)3.04，[M]+=339.90和341.89和343.89)。實施例2-8按照與實施例1類似的方式，使用合適的原料制備這些實施例的化合物。實施例92-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-嗎啉-4-基-3H-苯并咪唑-4-甲酸(a)2-氨基-6-嗎啉-4-基-3-硝基-苯甲酸乙酯向攪拌的2-氨基-6-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(200mg)在DMSO(2L)中的溶液中加入嗎啉(0.230L)并且將獲得的反應混合物加熱至100。C下過夜。用1120使獲得的混合物猝滅并且用EtOAc萃取。用MgS04干燥獲得的有機層，過濾并且蒸發(fā)溶劑而得到標題化合物(LC/MSR產(chǎn)2.79,[M]+=296.10和297.11)。(b)2，3-二氨基-6-嗎啉-苯甲酸乙酯向攪拌的2-#^-6-嗎啉-3-硝基-苯曱酸乙酯(245mg)在EtOH(2mL)中的溶液中加入無水SnCl2(722mg)并且將獲得的反應混合物加熱至70。C下16小時。在冷卻至RT后，蒸發(fā)溶劑并且將獲得的殘余物溶于H20且用40%NaOH水溶液處理至pH12并且用CH;jCl2萃取。合并獲得的有機層，用MgS04千燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑而得到標題化合物(LC/MS，100%純度，R產(chǎn)1.42，[M]+=266.16和267.16)。(c)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-嗎啉-4-基-311-苯并咪唑-4-曱酸向2，3-二^J^-6-嗎淋-苯甲酸乙酯(136mg)在乙腈(2mL)中的溶液中加入2，3-二氯苯基異硫氰酸酯(卯pL)。將獲得的反應混合物在RT下攪拌1小時并且加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，150mg)。將獲得的混合物在RT下攪拌16小時。用THF(2mL)稀釋獲得的反應混合物并且加入LiOH.H20(643mg)在H20(1ml)中的溶液。將獲得的反應混合物加熱至60°C下16小時。將獲得的混合物冷卻至RT，用INHC1水溶液猝滅并且中和至pH4-5。用EtOAc萃取獲得的7jC相并且合并獲得的有機層且用鹽水、H20洗滌，用MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑。通過RP-C18色譜法純化，用1120(+0.1%三氟乙酸)乙腈(+0.1%三氟乙酸)梯度(95:5-50:50，10分鐘內(nèi))洗脫而得到標題化合物，為三氟乙酸鹽(LC/MS，100%純度，R產(chǎn)2.58，[M]+=406.95和408.94和409.93)。實施例10按照與實施例9類似的方式，使用合適的原料制備該化合物。實施例112-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-吡咯烷-1-基-311-苯并咪唑-4-甲酸(a)2-氨基-3-硝基-6-吡咯烷-l-基-苯甲酸乙酯向攪拌的2-氣基-6-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(200mg)在DMSO(2mL)中的溶液中加入吡咯烷(0.109mL)并且將獲得的反應混合物加熱至100。C下過夜。用1120使獲得的混合物猝滅并且用EtOAc萃取。用MgS04干燥獲得的有機層，過濾并且蒸發(fā)溶劑而得到標題化合物(LC/MS，100%純度，R產(chǎn)3.14，[M+l+=280.12)。(b)2，3-二氨基-6-吡咯烷-苯甲酸乙酯向攪拌的2-^J^-6-吡咯烷-3-硝基-苯甲酸乙酯(80mg)在EtOH(2mL)中的溶液中加入無水SnCl2(554mg)并且將獲得的反應混合物加熱至70。C下16小時。在冷卻至RT后，蒸發(fā)溶劑并且將獲得的殘余物溶于H20且用40%NaOH水溶液處理至pH12并且用CH;jCl2萃取。合并獲得的有機層，用MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑而得到標題化合物(LC/MSR產(chǎn)1.50，[M+l+=250.18)。(c)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-吡咯烷-1-基-311-苯并咪唑-4-甲酸向2，3-二#^-6-吡咯烷-苯曱酸乙酯(60mg)在乙腈(2mL)中的溶液中加入2，3-二氯苯基異疏氰酸酯(32pL)。將獲得的反應混合物在RT下攪拌1小時并且加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，53mg)。將獲得的混合物在RT下攪拌16小時。用THF(2mL)稀釋獲得的反應混合物并且加入LiOH.H20(229mg)在H20(1ml)中的溶液。將獲得的反應混合物加熱至60。C下16小時。將獲得的混合物冷卻至RT,用INHC1水溶液猝滅并且中和至pH4-5。用EtOAc萃取獲得的7JC相，合并獲得的有機層并且用鹽水、H20洗滌，用MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑。通過RP-C18色傳法純化，用1120(+0.1%三氟乙酸)乙腈(+0.1。/。三氟乙酸)梯度(95:5-50:50，10分鐘內(nèi))洗脫而得到標題化合物，為三氟乙酸鹽(LC/MS，R產(chǎn)2.41，[M]+=390.95和392.97和393.95)。實施例12—18按照與實施例11類似的方式，使用合適的原料制備這些實施例的化合物。實施例192-(2,3-二氯-苯基氨基)-5-曱基硫烷基-311-苯并咪唑-4-曱酸(a)2-氨基-6-甲基硫烷基-3-硝基-苯甲酸乙酯向攪拌的2-氨基-6-氟-3-硝基苯曱酸乙酯(300mg)在THF(lmL)中的溶液中加入甲硫醇鈉(l卯mg)并且將獲得的反應混合物加熱至100。C下過夜。用H20使獲得的混合物猝滅并且用EtOAc萃取。用MgS04干燥獲得的有機層，過濾并且蒸發(fā)溶劑而得到標題化合物(LC/MS，R產(chǎn)3.22，[M-l]-=255.1)。(b)2，3-二氨基-6-甲基硫烷基-苯甲酸乙酯向攪拌的2-氨基-6-甲基硫烷基-3-硝基-苯甲酸乙酯(164mg)在EtOH(15mL)中的溶液中加入無水SnCl2(557mg)并且將獲得的反應混合物加熱至70。C下16小時。在冷卻至RT后，蒸發(fā)溶劑并且將獲得的殘余物溶于H20且用40%NaOH水溶液處理至pH12并且用《1202萃取。合并獲得的有機層，用MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑而得到標題化合物，(LC/MSRt=2.19，[M+l=227.1]。(c)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-甲基硫烷基-3H-苯并咪唑-4-甲酸乙酯向2，3-二#^-6-曱1^克烷基-苯甲酸乙酯(150mg)在乙腈(10mL)中的溶液中加入2，3-二氯苯基異硫氰酸酯(98nL)。將獲得的反應混合物在RT下攪拌l小時并且加入N-(3-二甲氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI166mg)。將獲得的混合物冷卻至RT，用H20幹滅并且用EtOAc萃取。合并獲得的有機層，用MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑而得到標題化合物，(LC/MSR產(chǎn)3.55，[M+=395.93和397.89和399.89)。(d)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-甲基硫烷基-3H-苯并咪唑-4-甲酸向2-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-甲基硫烷基-311-苯并咪唑-4-甲酸乙酯(50mg)在THF(2mL)中的溶液中加入LiOH.H20(241mg)在H20(1ml)中的溶液。將獲得的反應混合物加熱至60°C下16小時。將獲得的混合物冷卻至RT，用INHC1水溶液猝滅并且中和至pH4-5。用EtOAc萃取獲得的7JC相并且合并獲得的有機層且用鹽水、H20洗滌，用MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑。通過RP-C18色譜法純化，用1120(+0.1%三氟乙酸)乙腈(+0.1%三氟乙酸)梯度(95:5-50:50,10分鐘內(nèi))洗脫而得到標題化合物，為三氟乙酸鹽(LC/MS，100%純度，R產(chǎn)2.81，[M+=367.86和369.88和371.88)。實施例202-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-甲磺?；?311-苯并咪唑-4-甲酸(a)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-甲磺?；?3H-苯并咪唑-4-甲酸乙酯在RT下向2-(2,3-二氯-苯基^J0-5-甲基硫烷基-3H-苯并咪唑-4-曱酸乙酯(57mg)在CH2C12(1mL)中的溶液中加入3-氯-苯羰基過氧酸(66mg)在CH2C12(1mL)中的溶液并且將獲得的溶液攪拌16小時。用NaOH(3eq.)使反應猝滅并且過濾且蒸發(fā)溶劑。通過快速色語法純化(Si02,CH2Cl2/MeOH，95/5)而得到標題化合物(LC/MS，R產(chǎn)3.22，[M]+=427.87和431.89)。(b)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-甲磺?；?311-苯并咪唑-4-甲酸在RT下向2-(2，3-二氯-苯基^J^)-5-甲磺酰基-3H-苯并咪唑-4-甲酸乙酯(40mg)在THF(2mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(60mg)在H20(1ml)中的溶液。將獲得的反應混合物在60°C下攪拌16小時。用HC11N水溶液^^應猝滅，酸化至pH5并且用EtOAc萃取。用MgS04干燥獲得的有機層，過濾并且蒸發(fā)溶劑。通過RP-C18色鐠法純化粗產(chǎn)物，用H2O(+0.1%三氟乙酸)乙腈(+0.1%三氟乙酸)梯度(95:5-50:50，10分鐘內(nèi))洗脫而得到標題化合物，為三氟乙酸鹽(LC/MS，100%純度，R產(chǎn)2.55，[M+=399.91和403.95)。實施例215-節(jié)基硫烷基-2-(2,3-二氯-苯基氨基)-311-苯并咪唑-4-甲酸(a)2-氨基-6-爺J^克烷基-3-硝基-苯甲酸乙酯向攪拌的2-氣基-6-氟-3-硝基苯曱酸乙酯(300mg)在DMSO(2mL)中的溶液中加入節(jié)硫醇并且將獲得的反應混合物加熱至100°C下過夜。用H20使該混合物猝滅并且用EtOAc萃取。用MgS04干燥獲得的有機層，過濾并且蒸發(fā)溶劑而得到標題化合物(LC/MS,R產(chǎn)3.70，[M+l]+=333.03)。(b)2，3-二氨基-6-爺基硫烷基-苯甲酸乙酯向攪拌的2-氨基-6-爺基硫烷基-3-硝基-苯甲酸乙酯(700mg)在EtOH(15mL)中的溶液中加入無水SnCl2(1.43g)，并且將獲得的反應混合物加熱至70。C下16小時。在冷卻至RT后，蒸發(fā)溶劑并且將獲得的殘余物溶于H20，用40%NaOH水溶液處理至pH12并且用CH2C12萃取。合并獲得的有機層，用MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑而得到標題化合物(LC/MS,R產(chǎn)3.04，[M+l]+=303.11)。(c)5-千基硫烷基-2-(2，3-二氯-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-4-甲酸向2,3-二#^-6-千基^克烷基-苯曱酸乙酯(660mg)在乙腈(5mL)中的溶液中加入2，3-二氯苯基異硫氰酸酯(308jiL)。將獲得的反應混合物在RT下攪拌1小時并且加入N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，521mg)。將獲得的混合物在RT下攪拌16小時。用THF(20mL)稀釋獲得的反應混合物，并且加入LiOH.H2O(2.25g)在H2O(10ml)中的溶液。將獲得的反應混合物加熱至60。C下16小時。將獲得的混合物冷卻至RT，用1NHCI水溶液猝滅并且中和至pH4-5。用EtOAc萃取獲得的水相并且合并獲得的有才幾層并且用鹽水、H20洗滌，用MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑而得到標題化合物。取該粗產(chǎn)物的樣品并且通過RP-C18色鐠法純化，用1120(+0.1%三氟乙酸)乙腈(+0.1%三氟乙酸)梯度(95:5-50:50，10分鐘內(nèi))洗脫而得到標題化合物，為三氟乙酸鹽(LC/MS，100%純度，Rt=3.44,[M+=443.83和445.86和446.87)。實施例222-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-苯基甲磺?；?3H-苯并咪唑-4-甲酸(a)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-苯基甲硫烷基-311-苯并咪唑-4-甲酸甲酯在RT下向5-節(jié)基硫烷基-2-(2，3-二氯-苯基^J0-3H-苯并咪唑-4-甲酸(80mg)在THF(2mL)和MeOH(lmL)中的溶液中滴加三甲代甲珪烷基重氮甲烷的在THF中的2N溶液(0.170mL)。將獲得的反應混合物在RT下攪拌2小時。用幾滴AcOH使反應猝滅，用EtOAc稀釋，用2NNaOH水溶液洗滌，用MgS04干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑。通過快速色譜法純化粗產(chǎn)物(Si02，己烷/EtOAc，5/1)而得到標題化合物(LC/MS,100%純度，R產(chǎn)3.95，[M+=457.84和459.84和460.85)。(b)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-苯基曱磺?；?311-苯并咪唑-4-曱酸曱酯在RT下向2-(2，3-二氯-苯基^J0-5-苯基甲磺?；?3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(80mg)在CH2C12(1mL)中的溶液中加入3-氯-苯羰基過氧酸(88mg)在CH2Cl2(1mL)中的溶液，并且將獲得的溶液攪拌l6小時。用NaOH0eq.)使反應猝滅，并且過濾且蒸發(fā)溶劑而得到標題化合物(LC/MS，R產(chǎn)3.58，[M]+=489.88和491.90和492.卯)。(c)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-苯基甲磺?；?3H-苯并咪唑-4-甲酸在RT下向2-(2,3-二氯-苯基^J0-5-苯基甲磺酰基-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(56mg)在THF(2mL)中的溶液中加入LiOH.H20(131mg)在H20(1ml)中的溶液。將獲得的反應混合物在60°C下攪拌16小時。用HC1IN水溶液^^應猝滅，酸化至pEN5并且用EtOAc萃取。用MgS04干燥獲得的有機層，過濾并且蒸發(fā)溶劑。通過RP-C18色譜法純化粗產(chǎn)物，用1120(+0.1%三氟乙酸)乙腈(+0.1%三氟乙酸)梯度(95:5-50:50，10分鐘內(nèi))洗脫而得到標題化合物，為三氟乙酸鹽(LC/MS，100%純度，R產(chǎn)3.26，[M+=475.84和477.79)。權(quán)利要求1.游離或鹽形式的式I化合物其中R1為氫或C1-C8-烷基；R2為在一個位置上被氟取代并且在另一個位置上被氟、氯或C1-C8-烷基取代的苯基，且R3和R4均為氫；或R2為被氯或苯基單取代的苯基，且R3和R4均為氫；或R2為在一個、兩個或三個位置上被鹵素取代的苯基，且R3和R4之一為氫，而R3和R4中的另一個為-SO2-NH2、任選被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷硫基、任選被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基亞磺?；?、任選被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基磺?；虬辽僖粋€選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基；或R2為在一個、兩個或三個位置上被鹵素取代的苯基，R3為氫，且R4為氟；或R2為包含至少一個選自氮和氧的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，R3和R4獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、硝基、羧基、氨基羰基、C1-C8-烷基、C1-C8-鏈烯基、C1-C8-炔基、C1-C8-鹵代烷基、任選被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷硫基、任選被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基亞磺?；⑷芜x被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基磺?；?、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷氧基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基氧基、-CO-NR5R6、-NH-SO2R7、-NH-COH、-SO2NH2或包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基；或R3和R4一起形成包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，且R5、R6和R7獨立地為氫或C1-C8-烷基；或或R2為任選被包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基取代的C1-C8-烷基，R3和R4獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、硝基、羧基、氨基羰基、C1-C8-烷基、C1-C8-鏈烯基、C1-C8-炔基、C1-C8-鹵代烷基、任選被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷硫基、任選被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基亞磺?；⑷芜x被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基磺?；?、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷氧基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基氧基、-CO-NR5R6、-NH-SO2R7、-NH-COH、-SO2NH2或包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，或R3和R4一起形成包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，且R5、R6和R7獨立地為氫或C1-C8-烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W為氫；112為在一個位置上被氟取代并且在另一個位置上被氟、氯或d-CV烷基取代的苯基，且R3和R4均為氫；或ie為被氯或苯基單取代的苯基，且RS和R"均為氫；或W為在一個、兩個或三個位置上被卣素取代的苯基，并且113和114之一為氫，而議3和114中的另一為-s02-nh2、任選被C6-do-芳基取代的烷硫基、任選被C6-do-芳基取代的d-Cs-烷基磺?；虬辽僖粋€選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基；或W為在一個、兩個或三個位置上,皮卣素取代的苯基，W為氫，且114為或R2為包含至少一個選自氮和氧的環(huán)雜原子的5-元雜環(huán)基且R3和R4均為氫；或W為任選被包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基取代的CrCs-烷基，且113和114獨立地為氫或閨素。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W為在一個位置上被氟取代并且在另一個位置上被氟、氯或cvcv烷基取代的苯基，且R"和R"均為氫；或W為被氯或苯基單取代的苯基，且113和114均為氫；或W為在一個、兩個或三個位置上#:卣素取代的苯基，且RS和R"之一為氫，而R3和R4中的另一個為-S(VNH2、任選4皮苯基取代的d-Cr烷硫基、任選被苯基取代的d-CV烷基磺酰基或包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)基；或112為在一個、兩個或三個位置上凈皮卣素取代的苯基，RS為氫，且R"為氟；或RZ為任選被包含至少一個氧作為雜原子的5-或6-元雜環(huán)基取代的d-C4-烷基，且議3和114獨立地為氫或卣素。4.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，基本上如實施例中的任意一個中所述。5.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項用作藥物的化合物。6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項與抗炎藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)咳藥物物質(zhì)組合的化合物，所述的化合物和所述的藥物物質(zhì)在相同或不同的藥物組合物中。7.藥物組合物，其包含作為活性組分的根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項的化合物，任選連同藥學上可接受的稀釋劑或載體。8.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項的化合物在制備用于治療由CXCR2受體介導的病癥的藥物中的用途。9.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項的化合物在制備用于治療炎性或過敏性病癥，特別是炎性或呼吸道阻塞疾病的藥物中的用途。10.制備如權(quán)利要求1中所述的式I的化合物的方法，該方法包括(i)(A)為了制備式I的化合物，環(huán)化如下任一情況中的任選被保護形式的式IIa或IIb的4t合物llalib其中R1、R2、RS和R"如權(quán)利要求1中所定義；且如果必要，脫保護；(B)為了制備式I的化合物，其中W為氫，使如下任一情況中的任選凈皮保護形式的式IIa或IIIb的化合物與式IV的化合物在有偶聯(lián)試劑存在下反應，川alllb其中R3和R4如權(quán)利要求1中所定義，且R8為d-CV烷基；S=C=N_R2IV其中W如權(quán)利要求1中所定義；且如果必要，脫保護；或(C)為了制備式I的化合物，其中議3和114中至少一個為在每種情況中任選被C6-do-芳基取代的d-Q-烷基亞磺?；騞-CV烷基磺?；趸絀的化合物，其中R1和W如權(quán)利要求1中所定義，并且如權(quán)利要求1中所定義的R3和R4中至少一個為任選被C6-do-芳基取代的C廣CV烷硫基或其被保護形式；且如果必要，脫保護；和(ii)回收游離或鹽形式的產(chǎn)物。全文摘要苯并咪唑衍生物，其制備方法及其在治療包括COPD的炎性疾病中的藥物用途。文檔編號C07D235/30GK101218209SQ200680024529公開日2008年7月9日申請日期2006年7月19日優(yōu)先權(quán)日2005年7月21日發(fā)明者C·麥卡蒂,L·N·布朗,N·J·普雷斯,N·索德爾曼申請人:諾瓦提斯公司