專(zhuān)利名稱：：吡唑基-氨基取代的嘧啶及其在癌癥治療中的應(yīng)用的制作方法吡唑基-氨基取代的嘧啶及其在癌癥治療中的應(yīng)用發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的吡唑衍生物，其藥物組合物以及其使用方法。此外，本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防癌癥的治療方法，并且涉及這些吡唑衍生物在制備用于治療和預(yù)防癌癥的藥物中的應(yīng)用。發(fā)明背景受體酪氨酸激酶(RTK，s)為蛋白質(zhì)激酶的一個(gè)亞類(lèi)，其在細(xì)胞信號(hào)中起重要作用，并且與包括細(xì)胞增殖、存活、血管生成和轉(zhuǎn)移的多種癌癥相關(guān)過(guò)程有關(guān)。當(dāng)前已經(jīng)確定了包括原肌凝蛋白相關(guān)激酶(Trk'S)在內(nèi)的高達(dá)IOO種不同的RTk，S。Trk，S為通過(guò)一組稱為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白(NT)的溶解生長(zhǎng)因子活化的高親和受體。Trk受體族具有三種成員TrkA、TrkB和TrkC。在NT中，存在(i)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF),其活化TrkA，(ii)腦源性生長(zhǎng)因子(BDNF)和NT-4/5,其活化TrkB，和(iii)NT3，其活化TrkC。每個(gè)Trk受體含有細(xì)胞外區(qū)域(配體結(jié)合)、跨膜區(qū)域和胞內(nèi)區(qū)域(包括激酶區(qū)域)。在與配體結(jié)合后，激酶催化自身磷酸化作用并且觸發(fā)下游信號(hào)傳導(dǎo)通道。Trk在其發(fā)育期間廣泛表達(dá)在神經(jīng)元組織中，其中Trk是這些細(xì)胞維持和存活的關(guān)鍵。然而對(duì)Trk/神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白軸(或通道)的胚胎后作用仍然存在疑問(wèn)。有報(bào)道表明Trk在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)展和作用中均起重要4乍用(Patapoutian,A.等人，CurrentOpinioninNeurobiology,2001,11,272-280)。在過(guò)去的十年間，已經(jīng)發(fā)表了大量將Trk信號(hào)與癌癥相關(guān)連的文獻(xiàn)文件。例如，當(dāng)Trk在成年人神經(jīng)系統(tǒng)外以低水平表達(dá)時(shí)，Trk表達(dá)在晚期前列腺癌中增加。正常的前列腺組織和雄激素依賴的前列腺瘤都表達(dá)低水平的TrkA和未檢出水平的TrkB和TrkC。然而，所有同種型的Trk受體以及其同源配體在晚期非雄激素依賴型前列腺癌中上調(diào)。存在其它證據(jù)，表明這些晚期前列腺癌細(xì)胞的存活變得依賴于Trk/神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白軸。因此，Trk抑制劑可能產(chǎn)生一類(lèi)引起細(xì)胞死亡的試劑，該試劑對(duì)非雄激素依賴型前列腺癌具有特異性(Weeraratna,A.T.等人，TheProstate,2000,45,140-148)。并且，最近的文獻(xiàn)還表明Trk的過(guò)度表達(dá)、活化、擴(kuò)增和/或突變與分泌性乳腺癌(CancerCell,2002,2,367-376)、結(jié)直腸癌(Bardelli等人，Science,2003,300,949-949)和卵巢癌(Davidson,B.等人，ClinicalCancerResearch,2003,9,2248-2259)有關(guān)。存在幾篇選擇性Trk酪氨酸激酶抑制劑的報(bào)道。Cephalon描述了CEP-751、CEP-701(George,D.等人，CancerResearch,1999,59,2395-2341)以及其它巧l咮并啼唑類(lèi)似物(WO0114380)作為T(mén)rk抑制劑。已經(jīng)表明，CEP-701和/或CEP-751當(dāng)與手術(shù)或化學(xué)引起的雄激素除去結(jié)合時(shí)，與單一療法本身相比提供更好的效果。GlaxoSmithKline在WO0220479和WO0220513中/>開(kāi)了某些羥。引哚化合物作為T(mén)rkA抑制劑。最近，JapanTobacco報(bào)道了吡唑基稠和環(huán)狀化合物作為T(mén)rk抑制劑(JP2003231687A)。除了以上所述以外，VertexPharmaceuticals已經(jīng)描述了p比峻化合物作為GSK3抑制劑，Aurora等在WO0250065、WO0262789、WO03027111和WO200437814;并且AstraZeneca已經(jīng)/>開(kāi)了吡唑化合物作為對(duì)抗IGF-1受體激酶(WO0348133)的抑制劑。AstraZeneca還在國(guó)際申請(qǐng)WO2005/04卯33和WO2005/103010中報(bào)道了Trk抑制劑。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，申請(qǐng)人由此已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新的吡唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有Trk激酶抑制活性并因此可用于抗增殖和/或抗細(xì)胞凋亡(例如抗癌)作用和人或動(dòng)物體的治療方法中。本發(fā)明還涉及制造所述吡唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，涉及含有其的藥物組合物，并且涉及其在制造用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖和/或抗細(xì)胞凋亡作用的藥物中的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明，申請(qǐng)人還提供了在癌癥治療中使用這種吡唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。本發(fā)明要求保護(hù)的化合物的性能預(yù)計(jì)對(duì)與細(xì)胞增殖有關(guān)的疾病狀態(tài)的治療有重要意義，這些疾病例如癌癥(實(shí)體胂瘤和白血病)、纖維增殖和分化疾病(differentiativedisorders)、牛皮癬、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟(jì)氏肉瘤(Kapois'ssarcoma)、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨疾病和與視網(wǎng)膜脈管增殖有關(guān)的眼部疾病。并且，本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽預(yù)計(jì)在癌癥的治療或預(yù)防中具有重要意義，所述癌癥選自先天性纖維肉瘤、中胚層腎瘤、間皮瘤、急性成髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、黑素瘤、食道癌、骨髓瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤因氏肉瘤(EwingsSarcoma)、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌，包括分泌性乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌，包括激素抵抗性前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸癌、腎癌、淋巴瘤、甲狀腺癌，包括乳頭狀甲狀腺癌、間皮瘤和白血病；特別是卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌和肺癌-NSCLC和SCLC;更特別是前列腺癌；更特別是激素抵抗性前列腺癌。發(fā)明的詳述因此，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(I)其中W和R"蟲(chóng)立地選自氫、卣素、硝基、氰基、羥基、三氟曱氧基、氨基、羧基、氨基曱?；€基、氨磺?；?、Cw烷基、(32-6烯基、C2-6炔基、Cw烷氧基、d.6烷?；-6烷酰氧基、N-(d.6烷基)氨基、N,N-(C"烷基)2氨基、Cw烷?；被?、N-(d-6烷基)氨基甲?；?、N,N-(C"烷基)2氨基曱?；?、d-6烷基S(0)a其中a為0-2、C"烷氧羰基、N-(d—6烷基)氨磺?；,N-(d-6烷基)2氨磺?；?、d-6烷磺?；被⑻辑h(huán)基或雜環(huán)基；其中Ri和R"皮此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)RS取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自119的基團(tuán)取代；113和114獨(dú)立地選自氫、卣素、硝基、氰基、羥基、三氟曱氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C"烷基、02-6烯基、C2-6炔基、d-6烷氧基、C!-6烷?；?、d_6烷酰氧基、N-(d-6烷基)氨基、N,N-(C"烷基)2氨基、C"烷?；被?、N-(d-6烷基)氨基甲?；,N-(d-6烷基)2氨基甲?；?、Cw烷基S(O)a,其中a為0-2、C^烷氧羰基、N-(Cw烷基)氨磺酰基、N,N-(d-6烷基)2氨磺酰基、d-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中Rs和R"彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R"取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R"的基團(tuán)取代；或者R和R"與它們所連接的嘧咬鍵一起形成五元或六元碳環(huán)或五元或六元雜環(huán)，其中所述環(huán)稠和到式(I)的嘧啶；其中所得雙環(huán)的雙鍵可進(jìn)一步沿著整個(gè)雙環(huán)非定域；并且其中所述碳環(huán)或雜環(huán)可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)1112取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R"的基團(tuán)取代；W為氫或任選取代的C^烷基；其中所述任選的取代基選自一個(gè)或多個(gè)R";R"選自卣素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基曱?；€基、氨磺酰基、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Ci-6烷氧基、Cw烷?；-6烷酰氧基、N-(Cw烷基)氨基、N,N-(d—6烷基)2氨基、d-6烷?；被?、N-(Cw烷基)氨基甲?；?、N,N-(d-6烷基)2氨基曱?；-6烷基S(0)a，其中a為0-2、Cw烷氧羰基、N-(Cw烷基)氨磺?；?、N,N-(d-6烷基)2氨磺酰基、d-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中RS可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R"取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R"的基團(tuán)取代；A為直接鍵或d-2亞烷基；其中所述C"亞烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)1117取代；環(huán)C為碳環(huán)基或雜環(huán)基；R選自卣素、硝基、氰基、羥基、三氟曱氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、d-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、d-6烷氧基、Cw烷酰基、d-6烷酰氧基、N-(d-6烷基)氨基、N,N-(d-6烷基)2氨基、Cw烷?；被-(C^烷基)氨基甲?；?、N,N-(d-6烷基)2氨基曱酰基、C!-6烷基S(0)a,其中a為0-2、C"烷氧羰基、N-(d-6烷基)氨磺?；?、N,N-(d-6烷基)2氨磺酰基、d-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R〒可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R"取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R"的基團(tuán)取代；n=0、1、2或3;其中R7的值可相同或不同；R8、R10、R12、R14、R15、R、R蟲(chóng)立地選自卣素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；w烷基、。2-6烯基、C2-6炔基、d-6烷氧基、C"烷?；"烷酰氧基、N-(d-6烷基)氨基、N,N-(d-6烷基)2氨基、Cw烷?；被-(d-6烷基)氨基甲?；?、N,N-(d-6烷基)2氨基曱酰基、d-6烷基S(0)a，其中a為0-2、Cw烷氧羰基、N-(d-6烷基)氨磺?；,N-(d-6烷基)2氨磺酰基、d-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R8、R1Q、R12、R14、R15、R17和R"彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R"取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R"的基團(tuán)取代；R9、R11、R13、R16、R"和R"獨(dú)立地選自Q-6烷基、d-6烷?；w烷基磺?；^烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(Cw烷基)氨基甲酰基、N,N-(d-6烷基)2氨基曱?；?、卡基、千氧羰基、苯曱?；捅交酋；?；其中R9、R11、R13、R16、R"和R"彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R22取代；R"和R"獨(dú)立地選自卣素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基曱?；?、巰基、氨磺酰基、C!-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cw烷氧基、Cw烷酰基、Cw烷酰氧基、N-(Cw烷基)氨基、N,N-(d-6烷基)2氨基、Cw烷?；被-(d-6烷基)氨基曱?；?、N,N-(Cw烷基)2氨基甲酰基、Cw烷基S(O)a，其中a為0-2、Cw烷氧羰基、N-(d-6烷基)氨磺?；,N-(C"烷基)2氨磺?；?、Cw烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R"和R"彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R23取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R24的基團(tuán)取代；R"選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟曱氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、甲基、乙基、曱氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N,N-二曱基氨基曱?；?、N,N-二乙基氨基曱?；-甲基-N-乙基氨基曱?；?、曱硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、甲磺?；?、乙基磺酰基、曱氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺?；-乙基氨磺?；?、N,N-二曱基氨磺?；?、N,N-二乙基氨磺?；騈-曱基-N-乙基氨磺?；?；和1124選自C"烷基、Cw烷?；w烷基磺?；小6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(d-6烷基)氨基甲?；?、N,N-(d-6烷基)氨基甲?；?、芐基、千氧羰基、苯曱?；捅交酋；?。式(I)中含有的可變基團(tuán)的特定值如下所述。在合適的情形下，這些值可以任何定義用于之前或之后的權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨钢?。W為氫。Ri選自d-6烷基、d-6烷氧基或碳環(huán)基。Ri選自曱基、曱氧基或環(huán)丙基。W選自C"烷基、d-6烷氧基或碳環(huán)基。R"選自甲基、曱氧基或環(huán)丙基。R2為氬。Ri和R"獨(dú)立地選自氫、d-6烷基、Cw烷氧基或碳環(huán)基。W和I^獨(dú)立地選自氫、甲基、甲氧基或環(huán)丙基。W為氫并且R"選自甲基、曱氧基或環(huán)丙基。R3為氫。R"選自氫、卣素、氰基和C^烷基；其中W和R,皮此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R^取代；其中R"為卣素。R"選自氫、氯、氰基和曱基；其中R"可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)Rw取代；其中R"為氟。R"選自氫、氯、氰基、三氟曱基和甲基。R和R"蟲(chóng)立地選自氫、鹵素、氰基和C^烷基；其中R和R"皮此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R^取代；其中R"為卣素。RS和R"蟲(chóng)立地選自氫、氯、氰基和曱基；其中113和114彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中R"為氟。W和R、蟲(chóng)立地選自氫、氯、氰基、三氟甲基和曱基。W為氫并且R"選自氫、鹵素、氰基和C"烷基；其中R"和R"皮此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中R"為卣素。RS為氫并且R"選自氫、氯、氰基和曱基；其中R"可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中R"為氟。113為氫并且114選自氫、氯、氰基、三氟曱基和曱基。R5為氫。R"為任選取代的Cw烷基；其中所述任選的取代基選自一個(gè)或多個(gè)R14。RS為C^烷基；其中116可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)1115取代；其中R"為羥基。W為曱基；其中R"可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中R15為羥基。W為甲基或羥甲基。A為直接鍵。A為Cw亞烷基；其中所述C!-2亞烷基任選被一個(gè)或多個(gè)R卩取代。環(huán)C為碳環(huán)基。環(huán)C為苯基。環(huán)C為雜環(huán)基。R"為卣素。R7為氟。n=0或1。n=0。n=l。因此本發(fā)明另一方面提供式(I)(如此處以上所述)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R^和R、蟲(chóng)立地選自氬、d-6烷基、C"烷氧基或碳環(huán)基；R和R"蟲(chóng)立地選自氫、卣素、氰基和C^烷基；其中尺3和114彼此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R^取代；R5為氫；W為Cw烷基；其中W可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R"取代；A為直接鍵；環(huán)C為碳環(huán)基；R"為鹵素；n=0或1;R^為鹵素；R"為羥基。因此本發(fā)明另一方面提供式(I)(如此處以上所述)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為氫；R"選自曱基、曱氧基或環(huán)丙基；R3為氫；W選自氫、氯、氰基、三氟甲基和甲基；R5為氫；R"為曱基或羥甲基；A為直接鍵；環(huán)C為苯基；R7為氟；n=0或1。因此本發(fā)明另一方面提供式(I)(如此處以上所述)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自曱基、甲氧基或環(huán)丙基；R2為氫；R3為氫；W選自氫、氯、氰基、三氟甲基和曱基；R5為氫；R"為甲基或羥甲基；A為直接鍵；環(huán)C為苯基；R7為氟；n=0或1。在本發(fā)明另一方面，本發(fā)明優(yōu)選化合物為實(shí)施例中任意一個(gè)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用作藥物的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式U)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于制造用于抑制Trk活性的藥物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于制造用于治療或預(yù)防癌癥的藥物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于制造用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委煱┌Y的藥物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于制造用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委熁蝾A(yù)防以下疾病的藥物癌癥(實(shí)體腫瘤和白血病)、纖維增殖和分化疾病、牛皮癬、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟(jì)氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨疾病和與視網(wǎng)膜脈管增殖有關(guān)的眼部疾病。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于制造用于產(chǎn)生抗增殖作用的藥物。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抑制Trk活性的方法，包括向需要這種治療的主體給藥治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療癌癥的方法，包括向需要這種治療的主體給藥治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防癌癥的方法，包括給藥治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委熞韵录膊〉姆椒?，包括給藥治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽癌癥(實(shí)體肺瘤和白血病)、纖維增殖和分化疾病、牛皮癬、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟(jì)氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨疾病和與視網(wǎng)膜脈管增殖有關(guān)的眼部疾病。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖作用的方法，包括向所述動(dòng)物給藥有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于抑制Trk活性的藥物組合物，包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療癌癥的藥物組合物，包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防癌癥的藥物組合物，包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防以下疾病的藥物組合物，包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑癌癥(實(shí)體肺瘤和白血病)、纖維增殖和分化疾病、牛皮痺、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟(jì)氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨疾病和與視網(wǎng)膜脈管增殖有關(guān)的眼部疾病。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖作用的藥物組合物，包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于抑制Trk活性的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防癌癥的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委煱┌Y的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委熁蝾A(yù)防以下疾病的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽癌癥(實(shí)體腫瘤和白血病)、纖維增殖和分化疾病、牛皮癬、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟(jì)氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、骨疾病和與視網(wǎng)膜脈管增殖有關(guān)的眼部疾病。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于產(chǎn)生抗增殖作用的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在抑制Trk活性的一個(gè)實(shí)施方案中，其特別指的是抑制TrkA活性。在抑制Trk活性的另一實(shí)施方案中，其特別指的是抑制TrkB活性。當(dāng)涉及到治療(或預(yù)防)癌癥時(shí)，其特別指的是治療(或預(yù)防)中胚層腎瘤、間皮瘤、急性成髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、食道癌、骨髓瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤因氏肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌，包括分泌性乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌，包括激素抵抗性前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸癌、腎癌、淋巴瘤、曱狀腺癌，包括乳頭狀曱狀腺癌、間皮瘤、白血病、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)瘤、黑素瘤、纖維肉瘤，包括先天纖維肉瘤和骨肉瘤。更特別地，其指的是前列腺癌；另外，其更特別指的是SCLC、NSCLC、結(jié)直腸癌、卯巢癌和/或乳腺癌。另一個(gè)方面，其指的是激素抵抗性前列腺癌。本發(fā)明另一方面提供了用于制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法(除非另有說(shuō)明，其中可變基團(tuán)如式(I)中所定義)包括方法a)式(II)嘧咬(H)其中L為可置換基團(tuán)；與式(m)吡唑胺反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>或方法b)式(IV)嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>或方法C)式(VI)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(VI)與式(VII)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(VII)其中X為氧原子并且q為1;或者X為氮原子并且q為2;并且其中每個(gè)RX獨(dú)立地表示Cw烷基；或方法d)式(VIII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(VIII)與耕反應(yīng)；并且其后如果需要的話i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)另一種化合物；ii)除去全部保護(hù)基；iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽。L為可置換基團(tuán)，合適的L例如為卣素或磺酰氧基，例如氯、淡、曱磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。上述反應(yīng)的具體反應(yīng)條件如下。方法a)式(II)嘧啶與式(III)吡唑胺反應(yīng)可在以下條件下反應(yīng)a)在合適的溶劑的存在下，溶劑例如為例如丙酮的酮、例如乙醇或丁醇的醇、例如曱苯或N-甲基吡咯烷-2-酮的芳香烴，任選在合適的酸的存在下，酸例如為例如鹽酸或好u酸的無(wú)才幾酸或例如乙酸或曱酸的有機(jī)酸(或合適的路易斯酸)，并且在o。c-回流溫度特別是回流溫度下進(jìn)行；或b)在標(biāo)準(zhǔn)Buchwald條件下(例如參見(jiàn)J.Am.Chem.Soc,118,7215;J.Am.Chem.Soc,119,8451;JOrg.Chem.,62,1568和6066)進(jìn)行，例如在乙酸鈀的存在下在合適的溶劑中(例如苯、曱苯或二曱苯的芳香族溶劑)使用合適的堿(堿例如為例如碳酸銫的無(wú)機(jī)堿或例如為叔丁醇鉀的有機(jī)堿)在例如2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘的合適的配體的存在下并且在25-8(TC的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。式(II)嘧啶可以根據(jù)方案1制備方案1其中L為本文如上所定義的可置換基團(tuán)。式(III)吡唑胺和式(IIa)化合物為市售化合物，或者它們?cè)谖墨I(xiàn)中已知，或可通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。方法b)式(IV)與式(V)化合物可在方法a)中所述相同條件下反應(yīng)。式(IV)化合物可以根據(jù)方案2制備:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>方案2式(V)化合物為市售化合物，或者它們?cè)谖墨I(xiàn)中已知，或可通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。方法c)可在例如N-曱基吡咯烷酮或丁醇的合適的溶劑中在100-200。C的溫度，特別是在150-17(TC的溫度方便地進(jìn)行。該反應(yīng)優(yōu)選在適當(dāng)?shù)膲A的存在下進(jìn)行，堿例如為甲醇鈉或碳酸鉀。式(VI)化合物可以根據(jù)方案3制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>方案3其中L為如上所定義的可置換基團(tuán)。式(VII)化合物可以根據(jù)方案4制備:(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>方案4其中L為如上所定義的可置換基團(tuán)。式(Via)、(VIb)和(Vila)化合物為市售化合物，或者它們?cè)谖墨I(xiàn)中已知，或可通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。方法d)在合適的溶劑中在50-120。C,特別是70-10(TC進(jìn)行，溶劑例如為例如乙醇或丁醇的醇。式(VIII)化合物可以根據(jù)方案5制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(vm)方案5可以理解的是，本發(fā)明化合物中的某些不同環(huán)取代基可在進(jìn)行上述方法之前或之后立即通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)芳香族取代反應(yīng)引入，或者通過(guò)常規(guī)官能團(tuán)改變產(chǎn)生，并且原樣引入本發(fā)明的方法方面。這些反應(yīng)和改變例如包括通過(guò)芳香族取代反應(yīng)引入取代基、取代基還原、取代基烷基化和取代基的氧化。這些過(guò)程的反應(yīng)物和反應(yīng)條件在化學(xué)領(lǐng)域公知。芳香族取代反應(yīng)的具體實(shí)例包括使用濃硝酸引入硝基、使用例如?；蘸吐芬姿顾?例如三氯化鋁)在FriedelCrafts條件下引入?；?；使用烷基卣和路易斯酸(例如三氯化鋁)在FriedelCrafts條件下引入烷基；和引入鹵代基。改變的具體實(shí)例包括通過(guò)例如使用鎳催化劑的催化氫化或者在鹽酸的存在下通過(guò)加熱使用鐵處理而將硝基還原成氨基；將烷硫基氧化成烷亞磺酰基或烷磺?；＿€可以理解的是，在本發(fā)明所述的某些反應(yīng)中可能需要/希望保護(hù)化合物中所有敏感的基團(tuán)。需要或希望保護(hù)的情況以及保護(hù)的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知。常規(guī)保護(hù)基可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程使用(例如參見(jiàn)T.W.Green,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,1991)。因此如果反應(yīng)物中包括例如氨基、羧基或羥基，在本文所述某些反應(yīng)中可能希望保護(hù)這些基團(tuán)。氨基或烷基氨基合適的保護(hù)基為例如酰基例如乙?；耐轷；?，例如曱氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基的烷氧羰基，例如芐氧羰基的芳甲氧羰基，或例如苯甲?；姆减；?。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件需要隨著保護(hù)基的選擇而變化。因此，例如烷酰基或烷氧羰基或芳?；孽；衫缤ㄟ^(guò)使用合適的堿水解除去，堿例如堿金屬氬氧化物，例如氬氧化鋰或氳氧化鈉?；蛘撸缡宥⊙豸驶孽；赏ㄟ^(guò)使用例如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸的合適的酸處理而除去，并且例如卡氧羰基的芳甲氧羰基可通過(guò)例如碳載鈀的催化劑氫化除去，或通過(guò)使用例如三(三氟醋酸)硼的路易斯酸處理而除去。伯氨基合適的可供選擇的保護(hù)基例如為鄰苯二曱酰基，其可通過(guò)使用例如二甲氨基丙胺的烷基胺處理除去，或使用肼處理除去。羥基合適的保護(hù)基例如為?；?，例如為例如乙酰基的烷?；?、例如苯曱?；姆减；?，或例如千基的芳曱基。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件需要隨著保護(hù)基的選擇而變化。因此，例如烷酰基或芳?；孽；衫缤ㄟ^(guò)使用合適的石咸水解而除去，合適的石成例如石成金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉?；蛘呃绫綍趸姆技谆衫缤ㄟ^(guò)例如碳載鈀的催化劑氫化而除去。羧基合適的保護(hù)基例如為酯化基團(tuán)，例如曱基或乙基，其可例如通過(guò)使用例如氬氧化鈉的堿水解而除去，或者例如叔丁基，其可通過(guò)使用例如三氟乙酸的有機(jī)酸處理而除去，或者苯曱基可通過(guò)例如碳載鈀的催化劑氫化而除去。保護(hù)基可在使用化學(xué)領(lǐng)域公知的常規(guī)方法的合成的任何方便的步驟除去。在此說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)"烷基，，包括直鏈和支鏈烷基，然而在表述單個(gè)烷基例如"丙基"時(shí)僅僅特指直鏈形式。例如"C^烷基"和"Cm烷基，，包括曱基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。然而在提到例如"丙基"的單個(gè)烷基時(shí)僅僅特指直鏈形式，并且提到例如"異丙基"的單個(gè)支鏈烷基時(shí)僅僅特指為支鏈形式。類(lèi)似的約定用于其它基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"鹵素"指的是氟、氯、溴和碘。在任選的取代基選自"一個(gè)或多個(gè)"基團(tuán)的情形中，將理解為這種定義包括全部取代基選自一個(gè)特定組中，或者取代基選自兩個(gè)或多個(gè)特定組。"雜環(huán)基"為含有4-12個(gè)碳原子的飽和、部分飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)，其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，除非另有說(shuō)明其可以為碳或氮連接，其中-CH2-基可任選被-C(0)-置換，并且環(huán)硫原子可任選被氧化以形成s-氧化物。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"的實(shí)例和合適的值為嗎啉代、哌咬基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、異噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(1，3-benzodioxolyl)、p塞二哇基、哌。秦基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、高哌。秦基、3,5-二氧雜哌啶基、四氫吡喃基^咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異^惡唑基、N-甲基吡咯基、4-吡咬酮、l-異喹啉酮、2-吡咯烷酮、4-瘞唑烷酮、吡啶-N-氧化物和查啉-N-氧化物。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"的其它實(shí)例和合適的值為嗎啉代、哌嗪基和吡咯烷基。在本發(fā)明一個(gè)方面，"雜環(huán)基"為含有5或6個(gè)原子的飽和、部分飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)，其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，除非另有說(shuō)明其可以為碳或氮連接，其中-CH2-基可任選被-C(O)-置換，并且環(huán)硫原子可任選被氧化以形成S-氧化物。"碳環(huán)基"為含有3-12個(gè)原子的飽和、部分飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)；其中-CHr基可任選被-C(O)-置換。特別地，"碳環(huán)基"為含有5或6個(gè)原子的單環(huán)或含有9或10個(gè)原子的雙環(huán)。"碳環(huán)基"合適的值包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、l-氧環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基、萘基、四氫化萘基、茚滿基或l-氧茚滿基。單獨(dú)使用或作為前綴使用的術(shù)語(yǔ)"Cm-n"或"Qn-n基"指的是具有m至n個(gè)碳原子的任何基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"任選取代的"指的是被取代或者沒(méi)有被取代的基團(tuán)、結(jié)構(gòu)或分子。"Cw烷酰氧基"的實(shí)例為乙酰氧基。"C"烷氧羰基，，的實(shí)例包括CM烷氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、正和叔丁氧羰基。"Cw烷氧基"的實(shí)例包括CM烷氧基、C!-3烷氧基、曱氧基、乙氧基和丙氧基。"C^烷氧亞氨基"的實(shí)例包括CM烷氧亞氨基、Cw烷氧亞氨基、曱氧亞氨基、乙氧亞氨基和丙氧亞氨基。"c^烷酰氨基"的實(shí)例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。"C^烷基S(O)a，其中a為0-2"的實(shí)例包括C"4烷基磺?；?、曱硫基、乙硫基、曱基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、甲磺?；鸵一酋；?。"c^烷硫基"的實(shí)例包括甲硫基和乙硫基。"C^烷基磺酰氨基"的實(shí)例包括曱基磺酰氨基和乙基磺酰氨基。"d_6烷?；?的實(shí)例包括CM烷?；?、丙酰基和乙?；?N-(d-6烷基)氨基"的實(shí)例包括甲氨基和乙氨基。"N,N-(Cw烷基)2氨基"的實(shí)例包括二-(N-曱基)氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-曱基氨基。"C2-6烯基"的實(shí)例為乙烯基、烯丙基和l-丙烯基。"C2-6炔基"的實(shí)例為乙炔基、l-丙炔基和2-丙炔基。"N-(d-6烷基)氨磺酰基"的實(shí)例為N-(曱基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺?；?N-(d-6烷基)2氨磺?；?的實(shí)例為N,N-(二甲基)氨磺?；蚇-(甲基)-N-(乙基)氨磺?；?N-(C"烷基)氨基曱?；?的實(shí)例為N-(d-4烷基)氨基曱酰基、甲氨基羰基和乙氨基羰基。"N,N-(Cw烷基)2氨基曱?；?的實(shí)例為N,N-(d-4烷基)2氨基甲?；?、二曱氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。"RT"或"rt"表示室溫。本發(fā)明化合物合適的藥學(xué)上可接受的鹽例如為足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如為與例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來(lái)酸的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的酸加成鹽。此外，足夠酸性的本發(fā)明化合物合適的藥學(xué)上可接受的鹽為堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽或與產(chǎn)生生理學(xué)可接受到陽(yáng)離子的有機(jī)堿形成的鹽，例如與曱胺、二曱胺、三曱胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺形成的鹽。人們注意到本發(fā)明化合物能夠以不同共振結(jié)構(gòu)存在，因而本文要求保護(hù)的化合物包括式(I)化合物所有可能的共振結(jié)構(gòu)，例如光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體，以及全部互變異構(gòu)形式。還應(yīng)該理解的是，某些式(I)化合物可以溶劑化物和非溶劑化物形式存在，例如水合物形式。應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明包括所有這些溶劑化物形式。制劑本發(fā)明化合物可以口服、腸胃外、口腔、陰道、直腸、吸入、吹入、舌下、肌內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)和注射到關(guān)節(jié)給藥。當(dāng)確定適合于特定患者的個(gè)體給藥方案和劑量水平時(shí)，劑量將取決于給藥途徑、疾病的嚴(yán)重程度、患者的年齡和體重以及主治醫(yī)師所考慮的其它因素。本發(fā)明化合物用于治療癌癥的有效量為在溫血?jiǎng)游锾貏e是人中足以有效減輕癌癥癥狀、減緩癌癥發(fā)展、或者在具有癌癥癥狀的患者中降低癌癥惡化的風(fēng)險(xiǎn)的量。為了由本發(fā)明化合物制備藥物組合物，惰性、藥學(xué)上可接受的載體可為固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散粒劑、膠嚢、扁嚢劑和^f全劑。固體載體可為一種或多種物質(zhì)，其還可作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑；其還可作為封裝材料。在粉劑中，載體是精細(xì)粉碎的固體，其與精細(xì)粉碎的活性組分混合。在片劑中，活性組分與具有所需結(jié)合性質(zhì)的載體以合適的比例混合，然后被壓制成所需的形狀和大小。為了制備栓劑組合物，首先將例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物的低熔點(diǎn)蠟熔化，并將活性組分通過(guò)例如攪拌的方式分散于其中。熔融均勻混合物然后倒入到合適大小的模具并使其冷卻固化。合適的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、黃芪膠、甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。某些本發(fā)明化合物可以與各種無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和堿形成鹽，并且這些鹽也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。這些酸加成鹽的例子包括乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、膽堿、檸檬酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、二亞乙基二胺、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、羥乙酸鹽、半石克酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、曱磺酸鹽、甲葡胺、2-萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、過(guò)硫酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、查尼酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、氨基磺酸鹽、磺胺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、曱苯磺酸鹽(對(duì)甲苯磺酸鹽)、三氟乙酸鹽、和十一酸鹽。堿鹽包括銨鹽、例如鈉、鋰和鉀鹽的堿金屬鹽、例如鋁、鉤和鎂鹽的堿土金屬鹽、與有機(jī)堿形成的鹽例如二環(huán)己基胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺，以及與例如精氨酸、賴氨酸、鳥(niǎo)氨酸等等的氨基酸形成的鹽。同時(shí)，堿性含氮基團(tuán)還可使用這些試劑季化，例如低級(jí)卣代烷，例如甲基、乙基、丙基和丁基卣化物；二烷基硫酸鹽，例如二甲基、二乙基、二丁基、二戊基硫酸鹽；長(zhǎng)鏈卣化物，例如癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基卣化物；芳烷基囟化物，例如芐基渙等等。雖然其它鹽也可用于分離或純化產(chǎn)品，優(yōu)選無(wú)毒的生理學(xué)上可接受的鹽。鹽可通過(guò)常規(guī)方法形成，例如通過(guò)產(chǎn)物的游離堿形式與一或多當(dāng)量的合適的酸在鹽不能溶解的溶劑或介質(zhì)中反應(yīng)，或者在例如水的溶劑中反應(yīng)，其在真空除去或者通過(guò)冷凍干燥除去，或者通過(guò)將現(xiàn)有鹽的陰離子轉(zhuǎn)換為合適的離子交換樹(shù)脂上的另一陰離子。為了將式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于包括人類(lèi)的哺乳動(dòng)物的治療(包括預(yù)防性治療)，通常根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐配制成藥物組合物。除了本發(fā)明化合物之外，本發(fā)明藥物組合物還可含有一種或多種在治療本文所指一種或多種疾病中有價(jià)值的藥理試劑，或者與其共同給藥(同時(shí)或順序)。術(shù)語(yǔ)組合物意圖包括活性組分或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體的制劑。例如本發(fā)明可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方式配制成例如片劑、膠嚢、水或油狀溶液、懸浮液、乳劑、霜?jiǎng)?、膏劑、凝膠劑、鼻噴霧劑、栓劑、精細(xì)分散的粉劑或用于吸入的噴霧劑或氣霧劑，以及用于腸胃外應(yīng)用(包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或輸注)的無(wú)菌水或油狀溶液或懸浮液或無(wú)菌乳劑。液態(tài)組合物包括溶液、懸浮液和乳劑?；钚曰衔锏臒o(wú)菌水或水-丙二醇溶液為適于腸胃外給藥的液體制劑可以提及的實(shí)例。液體組合物還可在聚乙二醇水溶液中配制成溶液。用于口服給藥的水溶液可以通過(guò)將活性組分溶解在水中并且依照要求另外添加著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑而制備。用于口服應(yīng)用的水懸浮液可通過(guò)將精細(xì)分散的活性組分與粘性材料一起分散在水中制備，粘性材料例如為天然合成樹(shù)膠、樹(shù)脂、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉，以及其它藥物制劑領(lǐng)域已知的懸浮劑。藥物組合物可為單位劑型形式。在這種形式中，組合物可以分成含有適量活性組分的單位劑量。單位劑型可為包裝制劑，包裝中含有離散量的制劑，例如包裝片劑、膠嚢和小瓶或安瓿中的粉劑。單位劑型還可為膠嚢、扁嚢劑或片劑本身，或者其可為合適數(shù)目的任何這些包裝形式。聯(lián)合本文定義的抗癌治療可以單獨(dú)療法使用，或者除了本發(fā)明化合物之外還進(jìn)行常規(guī)手術(shù)或放射治療或化療。這種化療可包括一種或多種以下種類(lèi)的抗腫瘤藥(i)醫(yī)學(xué)胂瘤學(xué)中使用的抗增殖/抗胂瘤藥及其組合，例如烷化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝藥(例如抗葉酸劑，例如氟嘧啶類(lèi)例如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苷和羥脲)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類(lèi)抗生素如阿霉素、博來(lái)霉素、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素-C、放線菌素D和普卡霉素)；抗有絲分裂劑(例如長(zhǎng)春花生物堿，例如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞濱，以及例如泰素和泰索帝的紫杉烷類(lèi)藥物)；拓樸異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓樸替康和喜樹(shù)堿)；(ii)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑例如抗雌激素藥(例如他莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體向下調(diào)節(jié)物(例如氟維司群)、抗雄激素(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類(lèi)(例如醋酸曱地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來(lái)曲唑、vorazole和依西美坦)以及5a-還原酶抑制劑例如非那力,胺；(m)抑制癌細(xì)胞入侵的藥劑(例如金屬蛋白酶抑制劑例如馬立馬司他，以及尿激酶纖溶酶原激活劑受體功能抑制劑)；(iv)生長(zhǎng)因子功能抑制劑，例如包括生長(zhǎng)因子抗體、生長(zhǎng)因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥珠單抗[HerceptinTM]和抗-erbbl抗體西妥昔單抗[C225])的那些抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長(zhǎng)因子系抑制劑(例如EGFR系酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib),AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(依洛替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033)),例如血小板衍生生長(zhǎng)因子系抑制劑和例如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子系抑制劑；(V)抗血管生成劑，例如抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子作用的那些，(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]，在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中/>開(kāi)的化合物)，以及通過(guò)其它機(jī)理作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白o(hù)cvp3功能抑制劑和血管生長(zhǎng)抑素)；(vi)血管損傷劑例如考布他汀A4,以及國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中/^開(kāi)的化合物；(vii)反義療法,例如指向以上所列目標(biāo)的那些，例如ISIS2503，一種anti-ras反義；(viii)基因療法，包括例如代替異?；蚶绠惓53或異常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因介導(dǎo)的酶前藥治療)例如使用胞嘧。定脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的那些，以及提高患者對(duì)化學(xué)治療或放射治療耐受性的方法例如多耐藥性基因療法；和(ix)免疫療法，包括例如提高患者對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫性的體內(nèi)或體外方法，例如使用例如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染，降低T細(xì)胞無(wú)變應(yīng)性的方法，使用例如細(xì)胞因子-轉(zhuǎn)染的樹(shù)狀細(xì)胞轉(zhuǎn)染免疫細(xì)胞的方法，使用細(xì)胞因子-轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法，以及^f吏用抗特應(yīng)抗體的方法；和(x)其它治療方案包括地塞米松、蛋白酶體抑制劑(包括硼替佐米(bortezomib))、異維甲酸(13-順式維甲酸)、沙利度胺、revemid、利妥昔單抗、ALIMTA、Cephalon's激酶抑制劑CEP-701和CEP-2563、抗Trk或抗NGF單克隆抗體、使用1311-間碘千胍(1311-MIBG)的靶向輻射療法，化療后使用或不使用粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞菌落-刺激因子的抗-G(D2)單克隆抗體療法。這種聯(lián)合療法可通過(guò)同時(shí)、連續(xù)或單獨(dú)給藥治療的各個(gè)組分實(shí)現(xiàn)。這種聯(lián)合產(chǎn)品使用上述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的另一藥物活性劑。合成本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可通過(guò)有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的多種方法合成。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可通過(guò)使用以下所述方法以及合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的合成方法，或者根據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的理解在其基礎(chǔ)上的變化方案合成。這些方法包括但不限于以下所述的那些。此處引用的全部參考文獻(xiàn)以其全文并入此處作為參考。本發(fā)明的新化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可通過(guò)使用此處所述的行的溶劑中進(jìn)行。在以下所述的合成方法的說(shuō)明中還應(yīng)當(dāng)理解的是，全部建議的反應(yīng)條件，包括溶劑的選擇、反應(yīng)氣氛、反應(yīng)溫度和試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間以及后處理方法都選擇為該反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件，其應(yīng)當(dāng)為本4頁(yè)域技術(shù)人員容易地確認(rèn)。有機(jī)合成領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，分子各個(gè)部分存在的官能團(tuán)必須與建議的反應(yīng)物和反應(yīng)相容。這種與反應(yīng)條件相容的對(duì)取代基的限制將對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)，并且然后必須使用其它方法。實(shí)施例本發(fā)明將參考以下說(shuō)明性實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明，其中除非另有說(shuō)明(i)溫度以攝氏度(。C)給出，操作在室溫下或者在環(huán)境溫度下進(jìn)行，那就是說(shuō)18-25t:;(ii)有機(jī)溶液使用無(wú)水硫酸鎂千燥；有機(jī)溶劑的蒸發(fā)使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓下(4.5-30mmHg)在最多60。C的浴溫下進(jìn)行；(iii)色譜分離和快速色譜在硅膠上進(jìn)行；薄層色譜(TLC)在硅膠板上進(jìn)行；(iv)反應(yīng)過(guò)程后通常進(jìn)行TLC或液相色語(yǔ)/質(zhì)譜(LC/MS)并且反應(yīng)時(shí)間〗又供"i兌明之用；(v)最終產(chǎn)品具有令人滿意的質(zhì)子核磁共振(NMR)光譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)；(vi)收率僅供說(shuō)明之用，并且不必通過(guò)不懈的工藝過(guò)程開(kāi)發(fā)就可以得到；如果需要更多的材料可以重復(fù)制備；(vii)當(dāng)給出時(shí)，NMR數(shù)據(jù)以主要特征質(zhì)子的3值的形式、相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(TMS)以百萬(wàn)分之一(ppm)給出，除非另有說(shuō)明，在DMS0-d6中在300MHz測(cè)定；(viii)化學(xué)符號(hào)具有其通常意義；(ix)溶劑比以體積給出體積(v/v)條件；(x)已經(jīng)使用以下縮寫(xiě)DCM二氯甲烷HPLC高效液相色譜DIPEAN,N-二異丙基乙胺實(shí)施例1(2RV2-"5-氯-2-「(5-環(huán)丙泉-lH-吡唑-3-泉)氨泉l嘧啶-4-某)氨泉V2-〖4-氟苯基)乙醇向微波瓶(PersonalChemistry)中加入(211)-2-[(2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇(方法1，250毫克,0.83毫摩爾)、5-環(huán)丙基-lH-吡唑-3-胺(204毫克，1.66毫摩爾)、DIPEA(0.17毫升，0.97毫摩爾)和正丁醇(2毫升)。反應(yīng)混合物加熱到160。C并維持5小時(shí)。除去溶劑。半制備HPLC(Gilson)純化白色固體得到標(biāo)題化合物(43亳克，13%)。&NMR(300MHz，DMSO-d6)50.76(m,2H)，0.97(m,2H),1.87(m,1H),3.73-3.85(m，2H),5.22(m,2H),7.13(m,2H),7.47(m,2H),7.97(d，1H),8.28(s,1H)。實(shí)施例2-8根據(jù)類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，通過(guò)合適的嘧啶或喹唑啉(還列出了其生產(chǎn)方法)與合適的胺的反應(yīng)合成以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>起始原料的制備此處實(shí)施例中使用的起始原料可以購(gòu)自市場(chǎng)或者通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法由已知原料容易地制備。例如，以下反應(yīng)說(shuō)明而并不限制某些起始原料的制備以及使用的實(shí)施例。方法1(2R)-2-「(2,5-二氯嘧啶-4-基)氨泉l-2-(4-氟苯基)乙醇向2,4,5-三氯嘧啶(1.00克，5.46毫摩爾)、三乙胺(0.91毫升，6.54毫摩爾)在乙醇(20毫升)的溶液中加入(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(847毫克，5.46毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)?；旌衔镌贒CM和水之間分離。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并濃縮，得到所需產(chǎn)品固體(1.59克，97%)。^NMR(300MHz,DMSO-d6)S3.68-3.79(m,2H),5.03(m,1H),5.19(m,1H)，7.14(m，2H),7.43(m，2H),8.03(d,1H),8.19O,1H)。方法2-6使用合適的起始原料通過(guò)方法1的方法制備以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>應(yīng)用本發(fā)明化合物通過(guò)抑制酪氨酸激酶，特別是Trk并且更特別是TrkA和B可用于治療癌癥。治療目標(biāo)酪氨酸激酶活性，特別是Trk活性并且更特別是TrkA和B活性的方法涉及各種癌癥相關(guān)的過(guò)程。因此，酪氨酸激酶，特別是Trk并且更特別是TrkA和B的抑制劑預(yù)計(jì)對(duì)腫瘤疾病具有活性，胂瘤疾病例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌或其它組織癌，以及白血病和淋巴瘤，中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，以及其它類(lèi)型的腫瘤，例如黑素瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤。酪氨酸激酶抑制劑，其它增殖疾病，包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、神經(jīng)病和心血管疾病。此外，本發(fā)明化合物預(yù)期可用于治療或預(yù)防所選擇的具有組成性活化Trk激酶上調(diào)的癌癥，包括但不限于致癌性重排引起的ETV6-TrkC融合、TRP-TrkA融合蛋白、AML-ETO(t8;21)、自分泌或副分泌信號(hào)引起的NGF、BDNF、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素血清水平增加，或者具有與疾病攻擊性、肺瘤生長(zhǎng)和增殖或存活信號(hào)有關(guān)的組成性活化Trk的腫瘤。根據(jù)此處所述的TrkA測(cè)試法測(cè)定，本發(fā)明化合物已經(jīng)顯示抑制酪氨酸激酶，特別是Trk并且更特別是TrkA和B。本發(fā)明化合物還可用作確定潛在藥物抑制酪氨酸激酶，特別是Trk并且更特別是TrkA和B的能力的標(biāo)準(zhǔn)和試劑。這些將提供于含有本發(fā)明化合物的商用試劑盒中。TrkA測(cè)試規(guī)程對(duì)TrkA激酶活性進(jìn)行測(cè)量，測(cè)量其在一般多肽底物中使用AmplifiedLuminescentProximityAssay(Alphascreen)工藝磷酸化合成酪氨酸殘基的能力(PerkinElmer,549AlbanyStreet,Boston,MA)。為了測(cè)量TrkA激酶活性，HIS-標(biāo)記的人TrkA激酶(TrkA的氨基酸442-796,Swiss畫(huà)ProtPrimaryAccessionNumberP04629)的月包內(nèi)區(qū)域在SF9細(xì)胞中表達(dá)并且使用標(biāo)準(zhǔn)鎳柱色譜純化。在室溫下使用生物素化底物和三磷酸腺苷(ATP)培養(yǎng)激酶20分鐘后，通過(guò)加入30mM乙二胺四乙酸(EDTA)停止激酶反應(yīng)。反應(yīng)在384孔微滴定板中進(jìn)行，并且反應(yīng)產(chǎn)物在室溫下培養(yǎng)整夜后，通過(guò)加入鏈親合素涂布的DonorBead和磷酸酪氨酸特異性的抗體涂布的AcceptorBeads使用EnVisionMultilabelPlateReader測(cè)定。肽底物PolyEY-生物素(PGT-bio.)ATPKm70|um測(cè)試條件0.838ng/mlTrk入9mMHEPES，45pg/mlBSA,10mMMnCl2，5nMPGT-bio,0.01%TritonX-100,70ATP培養(yǎng)20分鐘，室溫終止/檢測(cè)條件6.3mMHEPES,30mMEDTA，525嗎/mLBSA，40mMNaCl,0,007%TritonX-100,12ng/mlofDonorBeads,12ng/mlofAcceptorBeads檢測(cè)培養(yǎng)整訐艾，室溫fluometer設(shè)置激勵(lì)=680納米，發(fā)射=570納米，時(shí)間=180毫秒，總測(cè)量時(shí)間=550毫秒雖然式(I)化合物的藥理學(xué)性質(zhì)隨著結(jié)構(gòu)改變而變化，通常式(I)化合物所具有的活性可在ICso濃度(實(shí)現(xiàn)50%抑制的濃度)或者在0.01yM至10yM范圍的劑量表現(xiàn)。當(dāng)在上述體外測(cè)試中測(cè)試時(shí)，以下實(shí)施例的Trk抑制活性在以下IC50測(cè)量。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a，其中a為0-2、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R1和R2彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R8取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R9的基團(tuán)取代；R3和R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；1-6烷基S(O)a，其中a為0-2、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R3和R4彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R11的基團(tuán)取代；或者R3和R4與它們所連接的嘧啶鍵一起形成五元或六元碳環(huán)或五元或六元雜環(huán)，其中所述環(huán)稠和到式(I)的嘧啶；其中所得雙環(huán)的雙鍵可進(jìn)一步沿著整個(gè)雙環(huán)非定域；并且其中所述碳環(huán)或雜環(huán)可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R12取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R13的基團(tuán)取代；R5為氫或任選取代的C1-6烷基；其中所述任選的取代基選自一個(gè)或多個(gè)R14；R6選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a為0-2、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R6可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R16的基團(tuán)取代；A為直接鍵或C1-2亞烷基；其中所述C1-2亞烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)R17取代；環(huán)C為碳環(huán)基或雜環(huán)基；R7選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；1-6烷基S(O)a，其中a為0-2、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R7可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R18取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R19的基團(tuán)取代；n＝0、1、2或3；其中R7的值可相同或不同；R8、R10、R12、R14、R15、R17和R18獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a，其中a為0-2、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R8、R10、R12、R14、R15、R17和R18彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R20取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R21的基團(tuán)取代；R9、R11、R13、R16、R19和R21獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；⑵S基、芐氧羰基、苯甲酰基和苯磺?；?；其中R9、R11、R13、R16、R19和R21彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R22取代；R20和R22獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；1-6烷基S(O)a，其中a為0-2、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R20和R22彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R23取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R24的基團(tuán)取代；R23選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、甲磺?；?、乙基磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺?；-乙基氨磺?；，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺?；?；和R24選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺?；1-6烷氧羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧羰基、苯甲?；捅交酋；?。2.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ri選自d-6烷基、d-6烷氧基或碳環(huán)基。3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中f為氫。4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為氬。5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R"選自氫、卣素、氰基和C^烷基；其中RS和R"皮此獨(dú)立地任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中R^為卣素。6.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中RS為氫。7.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中RS為d-6烷基；其中W可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R15取代；其中R"為羥基。8.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為直接鍵。9.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)C為碳環(huán)基。10.權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7為卣素。11.權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n-O或1。12.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>W選自曱基、甲氧基或環(huán)丙基；R2為氫；R3為氫；W選自氫、氯、氰基、三氟曱基和曱基;R5為氫；R"為甲基或羥曱基；A為直接鍵；環(huán)C為苯基；R7為氟；n=0或1。13.式(I)的化合物選自(2R)-2-({5-氯-2-[(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇；(2R)-2-((2-[(5-環(huán)丙基-lH-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇；(2R)-2-([2-[(5-環(huán)丙基-lH-吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基}-2-(4-氟苯基)乙醇；2-[(5-環(huán)丙基-lH-吡唑-3-基)氨基]-4-([(lS)-l-(4-氟苯基)乙基]氨基)嘧啶-5-腈；(2R)-2-({2-[(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-曱基嘧啶-4-基}氨基)-2_(4-氟苯基)乙醇；(2R)-2-((5-氯-2-[(5-異丙氧基-lH-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇；(2R)-2-((5-氯-2-[(5-甲基-lH-p比唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基〉氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇；N、(3-環(huán)丙基-lH-吡唑-5-基)-N、l-苯乙基)-5-(三氟曱基)嘧啶-2,4-二胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。14.用于制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，除非另有說(shuō)明，其中可變基團(tuán)如權(quán)利要求1中所定義，所述方法包括方法a)式(II)嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中L為可置換基團(tuán)；與式(III)吡唑胺反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>或方法b)式(IV)嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(IV)其中L為可置換基團(tuán)；與式(V)化合物反應(yīng)與式(VII)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(VII)其中X為氧原子并且q為1;或者X為氮原子并且q為2;并且其中每個(gè)RX獨(dú)立地表示C!-6烷基；或方法d)式(VIII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(VIII)與肼反應(yīng)；并且其后如果需要的話i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)另一種化合物；ii)除去全部保護(hù)基；iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽。15.用作藥物的權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。16.權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于抑制Trk活性的藥物中的應(yīng)用。17.權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療或預(yù)防癌癥的藥物中的應(yīng)用。18.權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于產(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的應(yīng)用。19.抑制Trk活性的方法，包括向需要這種治療的主體給藥治療有效量的權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。20.治療或預(yù)防癌癥的方法，包括給藥治療有效量的權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。21.在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖作用的方法，包括向所述動(dòng)物給藥有效量的權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。22.藥物組合物，包括權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。23.用于抑制Trk活性的藥物組合物，包括權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。24.用于治療或預(yù)防癌癥的藥物組合物，包括權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。25.用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖作用的藥物組合物，包括權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。26.用于抑制Trk活性的權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。27.用于治療或預(yù)防癌癥的權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所迷的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。28.用于產(chǎn)生抗增殖作用的權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。29.根據(jù)權(quán)利要求17、20、24或27的方法或用途，其中所述癌癥選自先天性纖維肉瘤、中胚層腎瘤、間皮瘤、急性成髓細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、黑素瘤、食道癌、骨髓瘤、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤因氏肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌，包括分泌性乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌，包括激素抵抗性前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸癌、腎癌、淋巴瘤、甲狀腺癌，包括乳頭狀甲狀腺癌、間皮瘤和白血病。全文摘要本發(fā)明涉及具有式I的新化合物，并且涉及其藥物組合物以及其使用方法。這些新化合物為癌癥提供了治療。文檔編號(hào)C07D403/12GK101218229SQ200680024676公開(kāi)日2008年7月9日申請(qǐng)日期2006年5月4日優(yōu)先權(quán)日2005年5月5日發(fā)明者D·斯科特,H·王,T·王申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司