專利名稱：1-氨基-3-苯基尿嘧啶衍生物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于制備已知1-氨基-3-苯基-尿嘧啶衍生物(1-氨基-3-苯基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮衍生物)的新方法和新的1-氨基-6-羥基-3-苯基-二氫-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮衍生物作為其中間體和它們的制備方法。
眾所周知某些3-氨基-1-苯基-尿嘧啶類化合物可以通過氨基烯酸(alkenoic)酯與取代的苯基異氰酸酯或與取代的苯基尿烷在堿的存在下反應并且所得的1-苯基尿嘧啶與1-氨氧基-2，4-二硝基-苯反應(參考.EP-A-648 749，US-A-5 593 945，US-A-5 681 794，US-A-6 110870，WO-A-95/29168，US-A-5 759 957，US-A-5 962 372)。然而，這種方法的缺點在于所需產(chǎn)物收率較低且不總能達到足夠的品質(zhì)。另外，需要的起始原料不適合工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)。
還知道某些在氮原子上未取代的1，3-噁嗪-2，4(3 H)-二酮與肼反應生產(chǎn)帶有氨基作為取代基的尿嘧啶。相反，在相應的在氮原子上取代的1，3-噁嗪-2，4(3H)-二酮的反應中不會得到尿嘧啶，而僅僅生產(chǎn)吡唑衍生物(參考J.Heterocycl.Chem.15(1978)，1475-1478)。
最后，已經(jīng)了解3-氨基-1-苯基-尿嘧啶衍生物還可以通過取代的苯基噁嗪二酮類化合物與水合肼或肼的酸加合物反應來制備(參考WO-A-98/27068)。然而，以這種方式獲得的產(chǎn)物的收率和質(zhì)量無法完全令人滿意。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)通式(I)的1-氨基-3-苯基-尿嘧啶衍生物(1-氨基-3-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮衍生物) 其中
R1是氫，氰基，硝基或鹵素，R2是氰基，硝基，鹵素或各自任意選擇性取代的烷基或烷氧基，R3是氫，羥基，巰基，氨基，羥基胺基，肼基，鹵素，或是基團-R6，-Q-R6，-NH-R6，-NH-O-R6，-NH-SO2-R6，-N(SO2-R6)2，-CQ1-R6，-CQ1-Q2-R6，-CQ1-NH-R6，-Q2-CQ1-R6，-NH-CQ1-R6，-N(SO2-R6)(CQ1-R6)，-Q2-CQ1-Q2-R6，-NH-CQ1-Q2-R6或-Q2-CQ1-NH-R6之一，其中Q是O，S，SO或SO2，Q1和Q2各自獨立地是氧或硫和R6是各自任意選擇性取代的烷基，鏈烯基，鏈炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，R4是氫，鹵素或任意選擇性取代的烷基，和R5是氟-和/或氯-取代的烷基，通過通式(II)的1-氨基-6-羥基-3-苯基-二氫-2，4(1H，3H)嘧啶二酮-衍生物 其中R1，R2，R3，R4和R5定義如上，與脫水劑反應，任意選擇性地在一種或多種反應助劑的存在下和任意選擇性地在一種或多種稀釋劑的存在下、在-30℃至+180℃的溫度進行。
式(I)中所含基團的優(yōu)選定義如下。
R1優(yōu)選是氫，氰基，硝基，氟，氯或溴。
R2優(yōu)選是氰基，硝基，氟，氯，溴或各自任意選擇性被氟-和/或氯-取代的具有1-4個碳原子的烷基或烷氧基。
R3優(yōu)選是氫，羥基，巰基，氨基，羥基胺基，鹵素，或是基團-R6， -Q-R6，-NH-R6，-NH-O-R6，-NH-SO2-R6，-N(SO2-R6)2，-CQ1-R6，-CQ1-Q2-R6，-CQ1-NH-R6，-Q2-CQ1-R6，-NH-CQ1-R6，-N(SO2-R6)(CQ1-R6)，-Q2-CQ1-Q2-R6，-NH-CQ1-Q2-R6或-Q2-CQ1-NH-R6之一。
Q優(yōu)選是O，S或SO2。
Q1和Q2優(yōu)選為氧。
R4優(yōu)選是氫，氟，氯，溴或任意選擇性地被氟-和/或氯-取代的1-6個碳原子的烷基。
R5優(yōu)選是被氟-和/或氯-取代的1-6個碳原子的烷基。
R6優(yōu)選是任意選擇性地被氰基-，鹵素-，C1-C4-烷氧基--，C1-C4-烷硫基-，C1-C4-烷基-羰基-，C1-C4-烷氧基-羰基或C1-C4-烷基胺基-羰基取代的1-6個碳原子的烷基，或各自任意選擇性地被氰基-，羧基-，鹵素-，C1-C4-烷基-羰基-，C1-C4-烷氧基-羰基或C1-C4-烷基胺基-羰基取代的分別具有2-6個碳原子的鏈烯基或鏈炔基，或各自任意選擇性地被氰基，羧基，鹵素，C1-C4-烷基-羰基或C1-C4-烷氧基-羰基取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，其各自在環(huán)烷基中具有3-6個碳原子且任意選擇性地在烷基部分具有1-4個碳原子，或各自任意選擇性地被羥基-，巰基-，氨基-，氰基-，羧基-，氨基甲酰基-，硫代氨基甲?；?，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-鹵代烷硫基，C1-C4-烷基亞磺?；?，C1-C4-烷基磺酰基，C1-C4-烷基胺基和/或二甲基胺基一至三取代的芳基或芳基烷基，其各自在芳基中具有6或10個碳原子且任意選擇性地在烷基部分具有1-4個碳原子，或各自任意選擇性地被羥基-，巰基-，氨基-，氰基-，羧基-，氨基甲?；?，硫代氨基甲?；?，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，-C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-鹵代烷硫基，C1-C4-烷基亞磺?；珻1-C4-烷基磺酰基，C1-C4-烷基氨基和/或二甲基氨基一至三取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中在雜環(huán)基中具有2-6個碳原子和1-3個氮原子和/或1或2個氧原子和/或一個硫原子且任意選擇性地在烷基部分具有1-4個碳原子。
R1更優(yōu)選氫，氟或氯。
R2更優(yōu)選氰基，氟，氯，溴，甲基或三氟甲基。
R3更優(yōu)選羥基，巰基，氨基，氟，氯，溴或是基團-R6，-Q-R6，-NH-R6，-NH-O-R6，-NH-SO2-R6，-N(SO2-R6)2，-CQ1-R6，-CQ1-Q2-R6，CQ1-NH-R6，-Q2-CQ1-R6，-NH-CQ1-R6，-N(SO2-R6)(CQ1-R6)，-Q2-CQ1-Q2-R6，-NH-CQ1-Q2-R6或-Q2-CQ1-NH-R6之一。
Q更優(yōu)選O或SO2。
R4更優(yōu)選氫，氟，氯，溴，甲基，乙基或三氟甲基。
R5更優(yōu)選三氟甲基，氯二氟甲基，氟二氯甲基或五氟乙基。
R6更優(yōu)選各自任意選擇性地被氰基-，氟-，氯-，甲氧基-，乙氧基-，甲硫基-，乙硫基-，乙酰基-，丙?；?，甲氧基羰基-，乙氧基羰基-，甲基胺基羰基-或乙基胺基羰基-取代的甲基，乙基，正或異丙基，正、異或仲丁基，或者各自任意選擇性地被氰基-，羧基-，氟-，氯-，溴-，乙?；?，丙?；?，正或異丁?；?，甲氧基羰基-，乙氧基羰基-，正或異丙氧基羰基-，甲基胺基羰基-，乙基胺基羰基-，正或異丙基胺基羰基-取代的丙烯基，丁烯基，丙炔基或丁炔基，或者各自任意選擇性地被氰基-，羧基-，氟-，氯-，溴-，乙酰基-，丙?；?，甲氧基羰基-或乙氧基羰基-取代的環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基，或各自任意選擇性地被羥基-，巰基-，氨基-，氰基-，羧基-，氨基甲?；?，硫代氨基甲酰基-，甲基-，乙基-，三氟甲基-，甲氧基-，乙氧基-，二氟甲氧基-，三氟甲氧基-，甲硫基-，乙硫基-，二氟甲硫基-，三氟甲硫基-，甲基亞磺?；?，乙基亞磺?；?，甲基磺?；?，甲基胺基-，乙基胺基-和/或二甲基胺基-一至三取代的苯基，芐基或苯基乙基，或各自任意選擇性地被羥基-，巰基-，氨基-，氰基-，羧基-，氨基甲?；?，硫代氨基甲酰基-，甲基-，乙基-，正或異丙基-，正-、異-、仲-或叔-丁基，二氟甲基-，二氯甲基-，三氟甲基-，三氯甲基-，氯二氟甲基-，氟二氯甲基-，甲氧基-，乙氧基-，二氟甲氧基-，三氟甲氧基-，甲硫基-，乙硫基-，二氟甲硫基-，三氟甲硫基-，甲基亞磺?；?，乙基亞磺?；?，甲基磺?；?，乙基磺?；?，甲基胺基-，乙基胺基-和/或二甲基胺基-一或二取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，該雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基選自環(huán)氧乙烷基，氧雜環(huán)丁烷基，呋喃基，四氫呋喃基，二氧雜環(huán)戊烷基，噻吩基，四氫噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，三嗪基，吡唑基甲基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噁唑基甲基，異噁唑基甲基，噻唑基甲基，吡啶基甲基，嘧啶基甲基。
令人驚奇地，通式(I)的1-氨基-3-苯基-尿嘧啶衍生物(1-氨基-3-苯基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮衍生物)可以通過本發(fā)明所述的方法以比迄今已知方法明顯更好的收率和高純度制得。
本發(fā)明的方法具有一系列的優(yōu)點。例如，可以簡單方式及相對大量獲得所需的起始原料。此外，按照本發(fā)明進行反應且分離所需物質(zhì)不存在任何值得一提的問題。
當所用起始原料是1-氨基-3-(4-氰基-2，5-二氟-苯基)-二氫-6-羥基-6-三氟甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮且所用的脫水劑為草酰氯時，本發(fā)明所述方法的過程可以如下面反應路線進行 當進行本發(fā)明所述方法時用作起始原料的1-氨基-6-羥基-3-苯基-二氫-1，4(1H，3H)-嘧啶二酮衍生物一般由式(II)定義。優(yōu)選可使用式(II)的化合物，其中R1是氫，氰基，硝基，氟，氯或溴，R2是氰基，硝基，氟，氯，溴或各自任意選擇性地被氟-和/或氯-取代的具有1-4個碳原子的烷基或烷氧基，
R2是氫，羥基，巰基，氨基，羥基胺基，鹵素，或是基團-R6，-Q-R6，-NH-R6，-NH-O-R6，-NH-SO2-R6，-N(SO2-R6)2，-CQ1-R6，-CQ1-Q2-R6，-CQ1-NH-R6，-Q2-CQ1-R6，-NH-CQ1-R6，-N(SO2-R6)(CQ1-R6)，-Q2-CQ1-Q2-R6，-NH-CQ1-Q2-R6或-Q2-CQ1-NH-R6之一，其中Q是O，S，SO或SO2，Q1和Q2分別獨立地是氧或硫和R6是任意選擇性地被氰基-，鹵素-，C1-C4-烷氧基-，C1-C4-烷硫基-，C1-C4-烷基-羰基-，C1-C4-烷氧基-羰基-或C-C4-烷基胺基-羰基取代的1-6個碳原子的烷基，或各自任意選擇性地被氰基-，羧基-，鹵素-，C1-C4-烷基-羰基-，C1-C4-烷氧基-羰基-或C1-C4-烷基胺基羰基-取代的具有2-6個碳原子的鏈烯基或鏈炔基，或各自任意選擇性地被氰基-，羧基-，鹵素-，C1-C4-烷基-羰基-或C1-C4-烷氧基-羰基-取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，其各自在環(huán)烷基中具有3-6個碳原子和任意選擇性地在烷基部分具有1-4個碳原子，或各自任意選擇性地被羥基-，巰基-，氨基-，氰基-，羧基-，氨基甲?；?，硫代氨基甲?；?，C1-C4-烷基-，C1-C4-鹵代烷基-，C1-C4-烷氧基-，C1-C4-鹵代烷氧基-，C1-C4-烷硫基-，C1-C4-鹵代烷硫基-，C1-C4-烷基亞磺酰基-，C1-C4-烷基磺?；?，C1-C4-烷基胺基-和/或-二甲基胺基一至三取代的芳基或芳基烷基，其各自在芳基中具有6或10個碳原子且任意選擇性地在烷基部分中具有1-4個碳原子，或各自任意選擇性地被羥基，巰基-，氨基-，氰基-，羧基-，氨基甲?；?，硫代氨基甲?；?，C1-C4-烷基-，C1-C4-鹵代烷基-，C1-C4-烷氧基-，C1-C4-鹵代烷氧基-，C1-C4-烷硫基-，C1-C4-鹵代烷硫基-，C1-C4-烷基亞磺酰基-，C1-C4-烷基磺?；?，C1-C4-烷基胺基-和/或二甲基胺基-一至三取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，在雜環(huán)基中具有2-6個碳原子和1-3個氮原子和/或1或2個氧原子和/或一個硫原子且任意選擇性地在烷基部分中具有1-4個碳原子，
R4是氫，氟，氯，溴或是任意選擇性地被氟-和/或氯-取代的1-6個碳原子的烷基和R5是被氟-和/或氯-取代的1-6個碳原子的烷基。
式(II)中基團的特別優(yōu)選定義如下所述。
R1優(yōu)選是氫，氟或氯。
R2優(yōu)選是氰基，氟，氯，溴，甲基或三氟甲基。
R3優(yōu)選是羥基，巰基，氨基，氟，氯，溴或是基團-R6，-Q-R6，-NH-R6，-NH-O-R6，-NH-SO2-R6，-N(SO2-R6)2，-CQ1-R6，-CQ1-Q2-R6，-CQ1-NH-R6，-Q2-CQ1-R6，-NH-CQ1-R6，-N(S2-R)(CQ1-R6)，-Q2-CQ1-Q2-R6，-NH-CQ1-Q2-R6或-Q2-CQ1-NH-R6之一。
Q優(yōu)選是O，S或SO2。
Q1和Q2分別獨立地優(yōu)選是氧。
R4優(yōu)選是氫，氟，氯，溴，甲基，乙基或三氟甲基。
R5優(yōu)選是三氟甲基，氯二氟甲基，氟二氯甲基或五氟乙基。
R6優(yōu)選是各自任意選擇性地被氰基-，氟-，氯-，甲氧基-，乙氧基-，甲硫基-，乙硫基-，乙?；?，丙酰基-，甲氧基羰基-，乙氧基羰基-，甲基胺基羰基-或乙基胺基羰基-取代的甲基，乙基，正或異丙基，正-、異-或仲-丁基，或各自任意選擇性地被氰基-，羧基-，氟-，氯-，溴-，乙酰基-，丙?；?，正或異丁?；?，甲氧基羰基-，乙氧基羰基-，正或異丙氧基羰基-，甲基胺基羰基-，乙基胺基羰基-，正或異丙基胺基羰基-取代的丙烯基，丁烯基，丙炔基或丁炔基，或各自任意選擇性地被氰基-，羧基-，氟-，氯-，溴-，乙?；?，丙酰基-，甲氧基羰基或乙氧基羰基-取代的環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基，或各自任意選擇性被羥基-，巰基-，氨基-，氰基-，羧基-，氨基甲?；?，硫代氨基甲?；?，甲基-，乙基-，三氟甲基-，甲氧基-，乙氧基-，二氟甲氧基-，三氟甲氧基-，甲硫基-，乙硫基-，二氟甲硫基-，三氟甲硫基-，甲基亞磺?；?，乙基亞磺酰基-，甲基磺?；?，甲基胺基-，乙基胺基-和/或二甲基胺基-一至三取代的苯基，芐基或苯基乙基，或各自任意選擇性地被羥基-，巰基-，氨基-，氰基-，羧基-，氨基甲酰基-，硫代氨基甲?；?，甲基-，乙基-，三氟甲基-，甲氧基-，乙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基-，乙硫基-，二氟甲硫基-，三氟甲硫基-，甲基亞磺?；?，乙基亞磺酰基，甲基磺酰基-，甲基胺基，慚基胺基和/或二甲基胺基-一至三取代的苯基，芐基或苯基乙基，或各自任意選擇性地被羥基-，巰基-，氨基-，氰基-，羧基-，氨基甲?；?，硫代氨基甲?；?，甲基-，乙基-，正或異丙基-，正-、異-、仲-或叔-丁基-，二氟甲基-，二氯甲基-，三氟甲基-，三氯甲基-，氯二氟甲基-，氟二氯甲基-，甲氧基-，乙氧基-，二氟甲氧基-，三氟甲氧基-，甲硫基-，乙硫基-，二氟甲硫基-，三氟甲硫基-，甲基亞磺?；?，乙基亞磺?；?，甲基磺?；?，乙基磺酰基-，甲基胺基-，乙基胺基-和/或二甲基胺基-一或二取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，該雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基選自環(huán)氧乙烷基，氧雜環(huán)丁烷基，呋喃基，四氫呋喃基，二氧雜環(huán)戊烷基，噻吩基，四氫噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，三嗪基，吡唑基甲基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噁唑基甲基，異噁唑基甲基，噻唑基甲基，吡啶基甲基，嘧啶基甲基。
R1更優(yōu)選氫，氟或氯。
R2更優(yōu)選氰基。
R3更優(yōu)選-NH-R6，-NH-O-R6，NH-SO2-R6-，-NH-CQ1-R6或-N(SO2-R6)(CQ1-R6)之一。
Q更優(yōu)選O或SO2。
R6更優(yōu)選各自任意選擇性地被氟-和/或氯-取代的甲基、乙基或正或異丙基，或各自任意選擇性地被氰基-，氟-和/或氯-取代的丙烯基或丁烯基，或各自任意選擇性地被氰基-，氟-，氯-或乙酰基-取代的環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基，或各自任意選擇性地被羥基-，羧基-，甲基-，乙基-，三氟甲基-，甲氧基-或乙氧基-一至三取代的苯基，芐基或苯基乙基，或各自任意選擇性地被羥基-，氨基-，甲基-，乙基-，三氟甲基-，甲氧基-或乙氧基-一或二取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，該雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基選自呋喃基，四氫呋喃基，噻吩基，四氫噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，噻唑基，噻二唑基，吡唑基甲基，呋喃基甲基，噻吩基甲基或噻唑基甲基。
通式(II)的起始原料不曾被文獻公開過；它們是新的物質(zhì)，也構(gòu)成本發(fā)明的主題。
新的通式(II)的1-氨基-6-羥基-3-苯基-二氫-1，4(1H，3H)-嘧啶二酮衍生物是通過通式(III)的3-苯基-2H-1，3-噁嗪-2，4-(3H)-二酮衍生物 其中R1，R2，R3，R4和R5定義如上，與肼、水合肼或肼的酸加合物，例如醋酸肼、鹽酸肼或硫酸肼，優(yōu)選水合肼反應得到，任意選擇性地在反應助劑和/或稀釋劑，例如乙酸或丙酸的存在下，在-30℃至+100℃的溫度，優(yōu)選-10℃至+80℃進行。
通式(III)的3-苯基-2H-1，3-噁嗪-2，4(3H)-二酮衍生物是已知的和/或可以通過本身已知的方法制備(參考EP-A-371240，EP-A-638563，WO-A-98/27057，WO-A-98/27067，WO-A-98/27068)。
本發(fā)明制備通式(I)的1-氨基-3-苯基-尿嘧啶衍生物(1-氨基-3-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮衍生物)的方法通過使用脫水劑來完成。本文中使用的脫水劑是常規(guī)脫水物質(zhì)。優(yōu)選的脫水劑是碳二亞胺類，例如二環(huán)己基碳二亞胺；原酸酯，例如原甲酸三甲酯或-三乙酯；酸類，例如鹽酸，硫酸，甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸或三氟乙酸；酸酐，例如乙酸酐，丙酸酐；磷(V)-氧化物或三氧化硫；酰氯，例如光氣，草酰氯，亞硫酰氯，硫酰氯，磷酰氯，磷(V)-氯化物(Phosphor(V)-chlorid)，氯磷酸二乙酯，乙酰氯，三甲基硅烷氯，甲磺酰氯，苯磺酰氯，對甲苯磺酰氯，或路易斯酸，例如三氟化硼或三氯化鋁。
在本發(fā)明的方法中特別優(yōu)選亞硫酰氯作為脫水劑。
本發(fā)明的制備通式(I)的1-氨基-3-苯基-尿嘧啶-衍生物(1-氨基-3-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮衍生物)的方法通過利用一種或多種反應助劑來完成。在進行本發(fā)明方法時有用的反應助劑是所有常規(guī)無機或有機堿。優(yōu)選可使用堿金屬或堿土金屬的乙酸鹽、氨化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫化物、氫氧化物或鏈烷醇化物，例如乙酸鈉、乙酸鉀或乙酸鈣、氨化鋰、氨化鈉、氨化鉀或氨化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈣、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣，鈉或鉀的甲醇化物、乙醇化物、正-或異-丙醇化物，正-、異-、仲-或叔-丁醇化物；和堿性有機氮化合物，例如三甲基胺，三乙基胺，三丙基胺，三丁基胺，乙基-二異丙基胺，N，N-二甲基-環(huán)己基胺，二環(huán)己基胺，乙基-二環(huán)己基胺，N，N-二甲基-苯胺，N，N-二甲基-芐基胺，吡啶，2-甲基-、3-甲基-、4-甲基-、2，4-二甲基-、2，6-二甲基-、3，4-二甲基-和3，5-二甲基-吡啶，5-乙基-2-甲基-吡啶，4-二甲基胺基-吡啶，N-甲基-哌啶，N-乙基-哌啶，N-甲基-嗎啉，N-乙基-嗎啉，1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]-辛烷(DABCO)，1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]-壬-5-烯(DBN)，或1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-十一碳-7-烯(DBU)。
上述堿性有機氮化合物，特別是吡啶，非常特別有選作為本發(fā)明方法中的反應助劑。
本發(fā)明制備通式(I)的1-氨基-3-苯基-尿嘧啶-衍生物(1-氨基-3-苯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮衍生物)的方法通過使用一種或多種稀釋劑來進行。在進行本發(fā)明的方法時有用的稀釋劑是所有常規(guī)惰性、有機溶劑。優(yōu)選可使用脂族、脂環(huán)族或芳族、任意選擇性鹵代的烴類，例如汽油，苯，甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，石油醚，己烷，環(huán)己烷，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳；醚，例如乙醚，異丙醚，二噁烷，四氫呋喃或乙二醇二甲基-或-二乙基醚；酮，例如丙酮，丁酮或甲基-異丁基-酮；腈，例如乙腈、丙腈或正或異丁腈；酰胺，例如N，N-二甲基-甲酰胺，N，N-二乙基-甲酰胺，N，N-二丙基-甲酰胺，N，N-二丁基-甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基-N-甲酰苯胺，N-甲基-吡咯烷酮或六甲基磷三酰胺；酯，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯，亞砜，例如二甲基亞砜。
非常特別優(yōu)選使用非質(zhì)子極性溶劑，例如甲基-異丁基-酮，乙腈，丙腈或正或異丁腈，N，N-二甲基-甲酰胺或N，N-二甲基-乙酰胺作為本發(fā)明方法中的稀釋劑。
當進行本發(fā)明制備式(I)化合物的方法時，反應溫度可以在相對寬范圍內(nèi)變化。工作溫度一般為-30℃至+180℃，優(yōu)選-10℃至+150℃，更優(yōu)選0℃至100℃。
本發(fā)明的方法一般在常壓下進行。然而，還可以在升壓下進行，或只要沒有使用易揮發(fā)性成分，可以在減壓下進行。
為了進行本發(fā)明的方法，通常每摩爾的式(II)的1-氨基-6-羥基-3-苯基-二氫-2，4(1H，3H)嘧啶二酮-衍生物使用0.2-2Mol，優(yōu)選0.5-1.5Mol的脫水劑。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方式中，首先將式(II)的氨基-6-羥基-3-苯基-二氫-2，4(1H，3H)嘧啶二酮-衍生物加入到適當稀釋劑中，并且緩慢計量加入脫水劑和反應助劑。隨后攪拌該反應混合物(任意選擇性地在升壓下進行)直至反應的終點。通過常規(guī)方法(參考制備例)進行處理。
式(I)的1-氨基-3-苯基-尿嘧啶衍生物可以用作控制雜草的除草劑(參考EP-A-648 749，WO-A-94/04511，WO-A-95/29168，WO-A-96/35679)。
制備實施例實施例1
首先將25.5g(97.5％，56.7mMol)N-[5-(3-氨基-4-羥基-2，6-二氧代-4-三氟甲基四氫-1(2H)-嘧啶基)-2-氰基-4-氟-苯基]-乙磺酰胺加入到100ml正丁腈中并且在室溫(約20℃)下加入224mg(2.8mMol)吡啶。向該混懸液中滴加33.7g亞硫酰氯。放出少量氣體且該反應混合物變黃。約1分鐘后，生成澄清溶液，約5分鐘后出現(xiàn)渾濁且在約10分鐘后生成大量沉淀。該混合物在回流溫度下加熱且繼續(xù)攪拌30分鐘，并且在高于約60℃時放出大量氣體。冷卻至室溫后，該混合物用50ml正丁腈稀釋，加入100ml冰水，分離各相，并且有機相用少量水洗滌3次，用硫酸鈉干燥且過濾。減壓下小心蒸餾出濾液中的溶劑。
得到熔點為190℃的22.6g(94％，根據(jù)19F NMR定量，理論的89％)N-[5-(3-氨基-2，6-二氧代-4-三氟甲基-3，6-二氫-1(2H)-嘧啶基)-2-氰基-4-氟-苯基]-乙磺酰胺。
式(II)的起始原料實施例(II-1)
首先將60.7g(99.3％，150mMol)N-[2-氰基-5-(2，4-二氧代-6-三氟甲基-2H-1，3-噁嗪-3(4H)-基)-4-氟-苯基]-乙磺酰胺加入到300ml丙酸中，在室溫(約20℃)攪拌下加入9,0g水合肼(99％，178mMol)。將該混合物(混懸液)加熱至約30℃且該混懸液在該溫度下攪拌5小時，同時顏色變淺。將該混合物冷卻至15℃且抽濾，過濾的殘余物在抽濾濾器上用刮勺攪動且多次反復用異丙醇洗滌并抽吸至干。首先淺黃色濾餅在空氣下干燥且隨后在干燥器中用氫氧化鉀干燥過夜。
得到熔點為182℃(分解)的41g(94.9％，理論的60％)N-[5-(3-氨基-4-羥基-2，6-二氧代-4-三氟甲基-四氫-1(2H)-嘧啶基)-2-氰基-4-氟-苯基]-乙磺酰胺。
濃縮母液后，按照HPLC-分析，殘余物仍然含有35.5％N-[5-(3-氨基-4-羥基-2，6-二氧代-4-三氟甲基-四氫-1(2H)-嘧啶基)-2-氰基-4-氟-苯基]-乙磺酰胺(相對于理論收率的另外23％)。因此總收率為83％。
權(quán)利要求
1.制備式(I)的化合物的方法， 其中R1是氫，氰基，硝基或鹵素，R2是氰基，硝基，鹵素或是各自任意選擇性取代的烷基或烷氧基，R3是氫，羥基，巰基，氨基，羥基胺基，肼基，鹵素，或是基團-R6，-Q-R6，-NH-R6，-NH-O-R6，-NH-SO2-R6，-N(SO2-R6)2，-CQ1-R6，-CQ1-Q2-R6，-CQ1-NH-R6，-Q2-CQ1-R6，-NH-CQ1-R6，-N(SO2-R6)(CQ1-R6)，-Q2-CQ1-Q2-R6，-NH-CQ1-Q2-R6或-Q2-CQ1-NH-R6之一，其中Q是O，S，SO或SO2，Q1和Q2分別獨立地是氧或硫和R6是各自任意選擇性取代的烷基，鏈烯基，鏈炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，R4是氫，鹵素或任意選擇性取代的烷基，和R5是被氟-和/或氯-取代的烷基，其特征在于通過通式(II)的化合物 其中R1，R2，R3，R4和R5定義如上，與脫水劑在-30℃至+180℃的溫度下反應。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于使式(II)的化合物反應，其中R1是氫，氰基，硝基，氟，氯或溴，R2是氰基，硝基，氟，氯，溴或各自任意選擇性被氟-和/或氯-取代的具有1-4個碳原子的烷基或烷氧基，R3是氫，羥基，巰基，氨基，羥基胺基，鹵素，或是基團-R6，-Q-R6，-NH-R6，-NH-O-R6，-NH-SO2-R6，-N(SO2-R6)2，-CQ1-R6，-CQ1-Q2-R6，-CQ1-NH-R6，-Q2-CQ1-R6，-NH-CQ1-R6，-N(SO2-R6)(CQ1-R6)，-Q2-CQ1-Q2-R6，-NH-CQ1-Q2-R6或-Q2-CQ1-NH-R6之一，其中Q是O，S，SO或SO2，Q1和Q2分別獨立地為氧或硫和R6是任意選擇性地被氰基-，鹵素-，C1-C4-烷氧基-，C1-C4-烷硫基-，C1-C4-烷基-羰基-，C1-C4-烷氧基羰基-或C1-C4-烷基胺基羰基-取代的1-6個碳原子的烷基，或各自任意選擇性地被氰基-，羧基-，鹵素-，C1-C4-烷基羰基-，C1-C4-烷氧基羰基-或C1-C4-烷基胺基羰基-取代的分別具有2-6個碳原子的鏈烯基或鏈炔基，或各自任意選擇性地被氰基-，羧基-，鹵素-，C1-C4-烷基羰基-或C1-C4-烷氧基羰基-取代的環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，其各自在環(huán)烷基中具有3-6個碳原子且任意選擇性地在烷基部分具有1-4個碳原子，或各自任意選擇性地被羥基-，巰基-，氨基-，氰基-，羧基-，氨基甲?；?，硫代氨基甲?；?，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基-，C1-C4-烷硫基-，C1-C4-鹵代烷硫基-，C1-C4-烷基亞磺?；?，C1-C4-烷基磺?；?，C1-C4-烷基氨基-和/或二甲基氨基-一至三取代的芳基或芳基烷基，其各自在芳基中具有6或10個碳原子且任意選擇性地在烷基部分具有1-4個碳原子，或各自任意選擇性地被羥基-，巰基-，氨基-，氰基-，羧基-，氨基甲酰基-，硫代氨基甲酰基-，C1-C4-烷基-，C1-C4-鹵代烷基-，C1-C4-烷氧基-，C1-C4-鹵代烷氧基-，C1-C4-烷硫基-，C1-C4-鹵代烷硫基-，C1-C4-烷基亞磺?；?，C1-C4-烷基磺?；?，C1-C4-烷基胺基-和/或二甲基胺基-一至三取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，在雜環(huán)基中具有2-6個碳原子和1-3個氮原子和/或1或2個氧原子和/或一個硫原子且任意選擇性地在烷基部分具有1-4個碳原子，R4是氫，氟，氯，溴或是各自任意選擇性地被氟-和/或氯-取代的1-6個碳原子的烷基，R5是被氟-和/或氯-取代的1-6個碳原子的烷基。
3.權(quán)利要求1的方法，其特征在于式(II)的化合物，其中R1是氫，氟或氯，R2是氰基，氟，氯，溴，甲基或三氟甲基，R3是羥基，巰基，氨基，氟，氯，溴或是基團-R6，-Q-R6，-NH-R6，-NH-O-R6，-NH-SO2-R6，-N(SO2-R6)2，-CQ1-R6，-CQ1-Q2-R6，-CQ1-NH-R6，-Q2-CQ1-R6，-NH-CQ1-R6，-N(SO2-R6)(CQ1-R6)，-Q2-CQ1-Q2-R6，-NH-CQ1-Q2-R6或-Q2-CQ1-NH-R6之一，其中，Q是O，S，SO或SO2，Q1和Q2分別獨立地為氧或硫和，R6是各自任意選擇性地被氰基-，氟-，氯-，甲氧基-，乙氧基-，甲硫基-，乙硫基-，乙?；?，丙酰基-，甲氧基羰基-，乙氧基羰基-，甲基胺基羰基-或乙基胺基羰基-取代的甲基，乙基，正或異丙基，正、異或仲丁基，或者各自任意選擇性地被氰基-，羧基-，氟-，氯-，溴-，乙酰基-，丙?；?，正或異丁?；?，甲氧基羰基-，乙氧基羰基-，正或異丙氧基羰基-，甲基胺基羰基-，乙基胺基羰基-，正或異丙基胺基羰基-取代的丙烯基，丁烯基，丙炔基或丁炔基，或者各自任意選擇性地被氰基-，羧基-，氟-，氯-，溴-，乙?；?，丙?；?，甲氧基羰基-或乙氧基羰基-取代的環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基，或各自任意選擇性地被羥基，巰基，氨基，氰基，羧基，氨基甲?；虼被柞；谆?，乙基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，乙硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，甲基亞磺?；?，乙基亞磺?；?，甲基磺酰基，甲基胺基，乙基胺基和/或二甲基胺基一至三取代的苯基，芐基或苯基乙基，或各自任意選擇性地被羥基，巰基-，氨基-，氰基-，羧基-，氨基甲?；?，硫代氨基甲?；?，甲基-，乙基-，正或異丙基-，正-、異-、仲-或叔-丁基，二氟甲基-，二氯甲基-，三氟甲基-，三氯甲基-，氯二氟甲基-，氟二氯甲基-，甲氧基-，乙氧基-，二氟甲氧基-，三氟甲氧基-，甲硫基-，乙硫基-，二氟甲硫基-，三氟甲硫基-，甲基亞磺?；?，乙基亞磺酰基-，甲基磺酰基-，乙基磺?；?，甲基胺基-，乙基胺基-和/或二甲基胺基-一或二取代的雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，該雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基選自環(huán)氧乙烷基，氧雜環(huán)丁烷基，呋喃基，四氫呋喃基，二氧雜環(huán)戊烷基，噻吩基，四氫噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，三嗪基，吡唑基甲基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噁唑基甲基，異噁唑基甲基，噻唑基甲基，吡啶基甲基，嘧啶基甲基，R4是氫，氟，氯，溴，甲基，乙基或三氟甲基，R5是三氟甲基，氯二氟甲基，氟二氯甲基或五氟乙基。
4.式(II)的化合物 其中R1，R2，R3，R4和R5如權(quán)利要求1-3任一項定義。
5.制備權(quán)利要求4所述式(II)的化合物的方法，其特征在于式(III)的化合物 其中R1，R2，R3，R4和R5如權(quán)利要求1-3任一項定義與肼、水合肼或肼的酸加合物在-30℃至+100℃的溫度下反應。
6.權(quán)利要求1的方法，其特征在于該反應在一種或多種反應助劑的存在下進行。
7.權(quán)利要求1或6的方法，其特征在于該反應在一種或多種稀釋劑的存在下進行。
8.權(quán)利要求1、6或7之一所述的方法，其特征在于所用脫水劑是碳二亞胺、原酸酯、酸、酸酐、酰氯或路易斯酸。
9.權(quán)利要求1或6-8之一所述方法，其特征在于所用脫水劑是亞硫酰氯。
10.權(quán)利要求6-9之一所述方法，其特征在于所用反應助劑是堿性有機氮化合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其特征在于所用反應助劑是吡啶。
12.權(quán)利要求7的方法，其特征在于所用稀釋劑是非質(zhì)子極性溶劑。
13.權(quán)利要求1的方法，其特征在該反應在-10℃至+150℃的溫度下進行。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備已知1－氨基－3－苯基－尿嘧啶衍生物(1－氨基－3－苯基－2，4(1H，3H)－嘧啶二酮衍生物)的新方法和作為中間體的新的式(II)的1－氨基－6－羥基－3－苯基二氫－2，4－(1H，3H)嘧啶二酮衍生物和其制備方法。
文檔編號C07D239/22GK1525961SQ02813724
公開日2004年9月1日 申請日期2002年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月8日
發(fā)明者J·斯特廷格, D·霍伊斯臣, R·安德里, K·-H·林克, H·維恩特里特, H·－J·韋羅布羅維斯基, J 斯特廷格, ち摯, のぢ薏悸尬 夠, 了鉤, 呂, 魈乩鍰 申請人:拜爾農(nóng)作物科學股份公司