一種制備4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體而言涉及制備利伐他班的中間體4-(4-氨基 苯基）-3-嗎啉酮的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 4- (4-氨基苯基）-3-嗎啉酮化學(xué)式如下：
[0004] 4-(4_氨基苯基）-3_嗎啉酮是新型抗凝劑利伐沙班的重要中間體之一。利伐沙 班（Rivaroxaban)由德國(guó)拜耳公司開(kāi)發(fā)，是全球第一個(gè)可以直接口服的Xa因子抑制劑，用 于防治血栓。利伐沙班是一種高度選擇性的Xa因子直接抑制劑，通過(guò)抑制凝血因子X(jué)a從 而阻止凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)的內(nèi)在和外在通路，從而抑制凝血酶血栓的形成。
[0005] 4-(4-氨基苯基）-3-嗎啉酮目前已有的制備方法有如下幾種：
[0006] 路線一：中國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)CN102603665A，其反應(yīng)路線如下：
[0008] 路線二：中國(guó)專利CN200480026537.X，其反應(yīng)路線如下：
[0009]
[0010]路線三：2004 年在Bioorganic&MedicinalChemistryLetters上報(bào)道的文章ChlorothiophenecarboxamidesasPlsurrogatesofinhibitorsofbloodcoagulation factorXa中介紹的合成路線如下：
[0012] 路線四：W00147919中公開(kāi)合成的路線如下：
[0014] 路線五：CN200480022581. 3報(bào)道了N-芳基嗎啉酮的制備方法，反應(yīng)路線如下：
[0015]
[0016] 上述合成方法中基本都需要先通過(guò)氧化制備硝基，然后再利用貴重金屬鈀對(duì)硝基 進(jìn)行催化還原來(lái)制備氨基，最終得到4- (4-氨基苯基）-3-嗎啉酮，此類方法原料成本高，大 規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)具有一定的安全隱患。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的各種問(wèn)題，本發(fā)明提供一種利伐沙班中間體 4-(4-氨基苯基）-3-嗎啉酮的制備方法。
[0018] 具體而言，本發(fā)明提供的制備4-(4-氨基苯基）-3-嗎啉酮的方法包括：使式III 所示的化合物經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得到4-(4-氨基苯基）-3-嗎啉酮(式IV):
[0020] 其中，X為鹵素，優(yōu)選為氯或溴，更優(yōu)選為氯。
[0021] 上述環(huán)合反應(yīng)通常是在縛酸劑存在的條件下進(jìn)行的，所述縛酸劑可以是碳酸鈉和 /或碳酸鉀，優(yōu)選為碳酸鉀。
[0022] 上述環(huán)合反應(yīng)可以使用相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行催化，所述相轉(zhuǎn)移催化劑可以是四丁基 溴化銨、四丁基氯化銨或四丁基硫酸氫，優(yōu)選為四丁基溴化銨。
[0023] 上述環(huán)合反應(yīng)的溫度為_(kāi)5°C至55°C;優(yōu)選為0°C至20°C。
[0024] 上述環(huán)合反應(yīng)的溶劑可選自下列溶劑中的一種或多種：二氯甲烷、氯仿、二甲苯、 甲苯；優(yōu)選為二氯甲烷。
[0025] 上述環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為2-10小時(shí)；優(yōu)選為3-5小時(shí)。
[0026] 上述環(huán)合方法是基于式III化合物進(jìn)行的，而式III化合物可通過(guò)如下方法制備 得到：在合適的實(shí)驗(yàn)條件下，以1，4-二氨基苯(式I)和2_(2_鹵代乙氧基）乙酰鹵(式II) 為起始原料，加入縛酸劑，經(jīng)單取代反應(yīng)后得到式III所示的化合物，如下所示：
[0027]
[0028] 上述反應(yīng)式中，所述X基團(tuán)為鹵素，優(yōu)選為氯或溴，更優(yōu)選為氯。
[0029] 上述制備式III化合物的方法中，所述的縛酸劑可為吡啶或4-二甲氨基吡啶 (DMAP)，更優(yōu)選為吡啶。
[0030] 上述制備式III化合物的方法中，可采用四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯和/ 或乙醚等非質(zhì)子性溶劑作為所述單取代反應(yīng)的溶劑，更優(yōu)選為四氫呋喃。
[0031] 上述制備式III化合物的方法中，起始原料1，4-二氨基苯(式I)與2-(2-鹵代乙 氧基)乙酰鹵(式II)的摩爾比優(yōu)選為3~30 : 1，更優(yōu)選為5~10 : 1。摩爾比過(guò)大會(huì)增 加原料成本，摩爾比過(guò)小則會(huì)導(dǎo)致雙取代副產(chǎn)物增多。
[0032] 上述制備式III化合物的方法中，所述單取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0°C到50°C，更優(yōu) 選為10°C到20°C。
[0033] 進(jìn)一步的，上述制備式III化合物的方法具體可以是：將1，4-二氨基苯和縛酸劑 溶于反應(yīng)溶劑中，然后滴加2_(2_鹵代乙氧基）乙酰鹵(式II)溶液進(jìn)行反應(yīng)，滴加時(shí)間為 1~10小時(shí)，更優(yōu)選為2~5小時(shí)。
[0034] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)勢(shì)：
[0035] 1.本發(fā)明提供了一種制備4_(4_氨基苯基）_3_嗎啉酮的新方法。
[0036] 該方法基于一種新的利伐沙班中間體N-(4_氨基苯基）-2-(2_鹵代乙氧基）乙酰 胺(式III)，該中間體N-(4-氨基苯基）-2-(2-鹵代乙氧基）乙酰胺(式III)是本發(fā)明首 次得到的新化合物，且其制備方法是一種以化合物1，4-二氨基苯(式I)和化合物2-(2-鹵 代乙氧基）乙酰鹵(式II)為起始原料，加入縛酸劑，經(jīng)單取代后得到式III化合物的新方 法。所述制備方法操作簡(jiǎn)便，并且所得產(chǎn)物純度好，收率高，可以高達(dá)85%左右，本發(fā)明優(yōu)選 方案收率更是可以高達(dá)90%以上，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。在此基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)中間體N-(4-氨基 苯基）-2-(2-鹵代乙氧基）乙酰胺（式III)環(huán)合反應(yīng)制備4-(4-氨基苯基）-3-嗎啉酮的 方法收率_，可_達(dá)87%左右，所制得的4- (4-氨基苯基）_3_嗎啉酮的純度好，特別是本發(fā) 明的優(yōu)選的技術(shù)方案的純度可高達(dá)90%以上；并且在制備過(guò)程避免了使用昂貴的金屬鈀進(jìn) 行硝基還原，操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0037] 2.基于本發(fā)明的制備4_(4_氨基苯基）_3_嗎啉酮的方法，本發(fā)明還提供了一種制 備4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基）-2_氧代-1，3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮(式VII) 的新方法。
[0038]
[0039] 由上述方法制得的中間體4- (4-氨基苯基）-3-嗎啉酮(式IV)與（R) -2-(氯甲 基）環(huán)氧乙烷發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)制得中間體V，中間體V再與鄰苯二甲酰亞胺化鉀反應(yīng)制得中間 體VI，中間體VI與N，N' -羰基二咪唑反應(yīng)，然后脫去氨基保護(hù)，制得利伐沙班關(guān)鍵中間體 VII。所述方法制得的4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基）-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎 啉-3-酮的純度好，收率高，從中間體III至中間體VII的摩爾總收率可高達(dá)61%左右；并 且本發(fā)明在制備過(guò)程避免了使用昂貴的金屬鈀進(jìn)行硝基還原，操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0040] 3.本發(fā)明最后提供了一種制備利伐沙班的新方法。
[0041] 上述中間體VII與2-氯甲酰-5-氯噻吩進(jìn)行取代反應(yīng)，制得利伐沙班：
[0043] 基于本發(fā)明方法，最終制得的利伐沙班的純度好；并且本發(fā)明在制備過(guò)程避免了 使用昂貴的金屬鈀進(jìn)行硝基還原，操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0044] 4.本發(fā)明制備利伐沙班路的方法線短，收率高，污染小，制備過(guò)程避免了使用昂貴 的金屬鈀進(jìn)行硝基還原，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0045] 5.利用本發(fā)明制備利伐沙班收率高，從化合物III經(jīng)一系列反應(yīng)制得最終產(chǎn)物利 伐沙班的摩爾總收率可高達(dá)52%左右。
【具體實(shí)施方式】
[0046] 以下通過(guò)【具體實(shí)施方式】的描述對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但這并非是對(duì)本發(fā)明的限 制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本 發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0047] 在以下實(shí)施例中，HPLC檢測(cè)所用儀器可以是(例如）日本島津公司生產(chǎn)的Shimadzu LC-20A。純度的計(jì)算方法采用的是面積歸一法；純度以及ee值的測(cè)定方法可參見(jiàn)中國(guó)藥典 (2010版）第二部附錄VD;摩爾收率的計(jì)算公式為：（產(chǎn)物摩爾數(shù)/主原料摩爾數(shù)）X100%。 質(zhì)譜檢測(cè)所用儀器可為美國(guó)ABSCIES公司的API5500型液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀。NMR檢測(cè)所 用儀器可為BRUKER公司的AM400MHZ型核磁共振儀。
[0048] 在以下實(shí)施例中，1，4-二氨基苯可得自上海金錦樂(lè)實(shí)業(yè)有限公司；2-(2-氯代乙 氧基)