一類含苯并異惡唑和烷氧苯基類結(jié)構(gòu)的化合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及2型糖尿病治療的藥物領(lǐng)域。具體地講，本發(fā)明涉及對2型糖尿病具 有治療作用的一類含苯并異惡唑和烷氧苯基類結(jié)構(gòu)的11 0 -HSD1抑制劑、其制備方法以及 在醫(yī)藥上的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是由多病因引起的疾病過程，影響到全球6 % -7 %的人口。預計到2025年， 患病人數(shù)會再增加一倍達到3億。糖尿病的最重要的臨床病理特征是血漿葡萄糖（血糖） 濃度增高。血糖濃度增高是導致糖尿病的各種臨床癥狀的主要原因。未控制的高血糖導致 諸多糖尿病并發(fā)癥，包括腎病，神經(jīng)病，視網(wǎng)膜病，高血壓，腦缺血和冠心病等。因此，降低血 糖是治療和預防糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)鍵。
[0003] 11-0 -羥基類固醇脫氫酶1型（11e-HSD1)是幾年來確認的對血糖控制和改善 其他糖尿病相關(guān)的癥狀的有效靶點。研宄已經(jīng)確定，糖皮質(zhì)激素活性不僅通過分泌皮質(zhì)醇 控制而且于組織水平通過活性皮質(zhì)醇和非活性可的松的細胞內(nèi)互交控制，這種互交通過經(jīng) 11-0 -羥基類固醇脫氫酶，即11 -HSD1 (它激活可的松）和11 -HSD-2(它滅活皮質(zhì)醇） 完成（SandeepTC&WalkerBR,TrendsEndocrinol&Metab.，2001，12, 446-453)。這種機理 對于人可能是重要的，最初幾于用甘珀酸（一種抑制110-HSD1和-2的抗?jié)n殤藥）治療，這 種治療導致胰島素敏感度提高，說明110-HSD1可通過降低活性糖皮質(zhì)激素的組織水平有 效調(diào)控胰島素作用（WalkerBRetal.J.Clin.Endocrinol.Metab.，1995, 80, 3155-3159)。
[0004] 許多具有胰島素抗性但沒有發(fā)展為2型糖尿病的患者還有發(fā)展稱為〃綜合癥X〃 或"代謝綜合癥"的癥狀的風險。綜合癥X或代謝綜合癥以胰島素抗性為特征，并且伴有腹 部肥胖、高胰島素血癥、高血壓、低的高密度脂蛋白（HDL)和高的極低密度脂蛋白（VLDL)。 這些患者，無論是否發(fā)展為明顯的糖尿病，均有增加的發(fā)展上述心血管并發(fā)癥的風險。 11 0 -HSD1抑制劑除了對2型糖尿病具有治療作用萬，對脂質(zhì)病癥、肥胖癥、動脈粥樣硬化、 阿爾茨海默氏病和相關(guān)病癥所需的認知增強、高血壓、眼內(nèi)壓增加、促進傷口愈合和代謝性 綜合癥等均有一定的治療和預防作用。
[0005] 本發(fā)明公開了一類含苯并異惡唑和烷氧苯基類結(jié)構(gòu)的11 0 -HSD1抑制劑，這些化 合物可用于制備治療2型糖尿病及其相關(guān)疾病的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個目的是提供一種具有通式I的良好活性的11 0 -HSD1抑制劑。
[0007] 本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。
[0008] 本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分在治療2型糖尿病 方面的應(yīng)用。
[0009] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本
【發(fā)明內(nèi)容】
進行具體描述。
[0010] 本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：
[0012] 其中，R選自（：「(：3的烷基。
[0013] 優(yōu)選通式I的化合物具有以下結(jié)構(gòu)，
[0015] 本發(fā)明所述通式I化合物通過以下路線合成：
[0016]
[0017] 化合物II和化合物III在堿存在下先反應(yīng)生成化合物IV，后者在AlCl^f化下重 排生成化合物V;化合物V與羥胺反應(yīng)生成化合物VI;化合物VI先用n-BuLi在低溫下處 理，生成相應(yīng)的芳基鋰，后者再在BF3*Et20催化下與（R)-氯代環(huán)氧丙烷反應(yīng)生成產(chǎn)物VII; 化合物VII在堿存在下與化合物VIII反應(yīng)，得到化合物I;R的定義如前所述。
[0018] 本發(fā)明所述通式I化合物具有11e-HSD1抑制作用，可作為有效成分用于制備2 型糖尿病治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過受體結(jié)合試驗來驗證的。
[0019] 本發(fā)明的通式I化合物在相當寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約 在lmg-500mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可由 醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定。
【具體實施方式】
[0020] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于 說明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導所做出的各種變化均應(yīng) 在本申請權(quán)利要求所要求的保護范圍之內(nèi)。
[0021] 實施例1化合物1-1的合成
[0022]
[0023]A.化合物V-1的合成
[0024] 1. 73g(10mmol)化合物II溶于15mL干燥的二氯甲烷中，冰水浴冷卻下攪拌，加 入3. 04g(30mmol)三乙胺，而后慢慢滴加由2. 02g(12mmol)化合物III-1和2mL干燥的二 氯甲烷配制的溶液，滴加完畢后，反應(yīng)體系在室溫下攪拌過夜，TLC檢查反應(yīng)完成。反應(yīng)混 合物傾倒入200mL冰水中，攪拌，用50mLX3CH2Cl2萃取，合并萃取相，依次用1%稀鹽酸和 鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，殘余物溶于20mL 硝基甲烷中，冰水浴冷卻下慢慢滴加2. 00g(15mm〇l)無水A1C13，滴加完畢后反應(yīng)混合物 升溫至50°C反應(yīng)3小時，TLC檢查反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物傾倒入200mL冰水中，攪拌，用 50mLX3CH2Cl2萃取，合并萃取相，依次用1%稀鹽酸和鹽水洗絳，無水硫酸鈉干燥。抽濾除 去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，殘余物使用硅膠柱層析純化，得到化合物V-1，白色固 體，ESI-MS，m/z= 307([M+H]+)。
[0025]B.VI-1 的合成
[0026] 1. 83g(6mmol)化合物V-1溶于15mL乙醇中，室溫下攪拌，加入0. 69g(10mmol)鹽 酸羥胺和2.46g(30mmol)醋酸鈉，而后在氮氣下升溫回流過夜。TLC顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混 合物傾倒入200mL冰水中，攪拌，用50mLX3CH2C12萃取，合并萃取相，用鹽水洗滌，無水硫酸 鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，殘余物使用硅膠柱層析純化，得到化 合物VI-1，白色固體，ESI-MS，m/z= 302、304([M+H]+)。
[0027]C.VII-1 的合成
[0028] 1. 21g(4mmol)化合物VI-1溶于15mL干燥的THF中，在氮氣保護下冷卻到-78°C， 電磁攪拌，用注射器慢慢滴加2. 5mL(4mmol) 1. 6M的n-BuLi的正己烷溶液，滴加完畢后反應(yīng) 混合物在該溫度下繼續(xù)攪拌1小時。用注射器慢慢滴加〇. 57g(4mmol)三氟化硼乙醚和lmL THF配制的溶液，滴加完畢后，再用注射器慢慢滴加0. 46g(5mmol) (R)-氯代環(huán)氧丙烷和lmL 干燥的THF配制的溶液，滴加完畢后，反應(yīng)化合物慢慢升溫到室溫，并在室溫下攪拌過夜，TLC檢測反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物傾倒入lOOmL冰水中，攪拌，用50mLX3CH2C12萃取，合并萃 取相，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，殘余物使 用硅膠柱層析純化，得到化合物VII-1，白色固體，ESI-MS，m/z= 316([M+H]+)。
[0029] D. 1-1的合成
[0030] 0? 63g(2mmol)化合物VII_1、0. 31g(2mmol)化合物VIII-1 和 0? 83g(6mmol)固體 K2C03加入10mLDMF中，室溫下攪拌過夜，TLC顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物傾倒入lOOmL冰 水中，攪拌，用50mLX3CH2Cl2萃取，合并萃取相，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干 燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，殘余物使用硅膠柱層析純化，得到化合物1-1，白色固體， ESI-MS，m/z= 434([M+H]+) 〇
[0031]實施例2-6
[0032] 參照實施例1的方法，合成了下表所列化合物。

[0034] 實施例7化合物體外對11P-HSD1的抑制作用
[0035] 試驗化合物的體外酶活性經(jīng)閃爍親近測定法（SPA)評價。將優(yōu)化可的松底物、 NADPH輔助因子和結(jié)構(gòu)式（I)的被測定的化合物用110-HSD1酶在37°C培養(yǎng)使向氫化可的 松的轉(zhuǎn)化進行。在培養(yǎng)后，將與抗氫化可的松單克隆抗體預混合的蛋白質(zhì)A涂覆的SPA珠 和非特異性的11 0 -HSD抑制劑例如18 0 -甘草次酸的制劑加入每個孔中。混合物在15°C 振蕩，隨后用適合于96孔板的液體閃爍計數(shù)器讀取。相對于非抑制對照孔計算抑制百分 數(shù)，得到IC5Q曲線。具體來講，向96孔板上指定的孔中加入40yL底物（在50mMHEPES緩 沖液中的25nM[3H]_可的松+1. 25mMNADPH，pH7. 4)。將化合物以10mM溶解在DMS0中，在 DMS0中依次50倍稀釋。稀釋的物質(zhì)隨后4倍滴定7次。隨后一式兩份地向底物中分別加 入1uL被滴定化合物。為開始反應(yīng)，在每個孔中以合適的濃度加入10yL由CH0細胞轉(zhuǎn)染 物得到的11 0 -HSD1微粒體以產(chǎn)生約10%的原料轉(zhuǎn)化。為最終計算抑制百分數(shù)，向表示最 小和最大試驗的一系列孔中加入：含有底物而沒有化合物或酶（背景）的一組物質(zhì)，含有底 物和酶而沒有任何化合物的另一組物質(zhì)（最大信號）。板在離心機中在低速下簡單地離心 以匯集反應(yīng)物，用粘性膠帶密封，緩慢混合，在37°C培養(yǎng)2小時。在培養(yǎng)后，在每個孔中加 入45yL用抗氫化可的松單克隆抗體預懸浮的SPA珠和式（I)化合物。將板重新密封，在 15°C溫和振蕩1.5小時以上。在板基液體閃爍計數(shù)器中收集數(shù)據(jù)。為控制抗氫化可的松抗 體/氫化可的松結(jié)合的抑制，將用1. 25nM[3H_]氫化可的松作內(nèi)標的底物加入指定的單一 孔中。在每個這樣的孔中加入1yL的200yM化合物，同時用10yL緩沖液代替酶。任何 計算的抑制歸因于化合物對氫化可的松結(jié)合于SPA珠上的抗體的干涉。
[0036] 測試結(jié)果見下表。

[0038] 從上表結(jié)果可以看出，本發(fā)明的化合物對110-HSD1具有很強的抑制作用，可以 作為制備治療2型糖尿病的的藥物。
【主權(quán)項】
1. 具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物，其中，R選自C1-Cj^烷基。2. 權(quán)利要求1所定義的通式I化合物，選自：化合物II和化合物III在堿存在下先反應(yīng)生成化合物IV，后者在AlCl3催化下重排生 成化合物V ;化合物V與羥胺反應(yīng)生成化合物VI ;化合物VI先用n-BuLi在低溫下處理，生 成相應(yīng)的芳基鋰，后者再在BF3^Et2O催化下與（R)-氯代環(huán)氧丙烷反應(yīng)生成產(chǎn)物VII ;化合 物VII在堿存在下與化合物VIII反應(yīng)，得到化合物I ;R的定義如權(quán)利要求1-2任一所述。 4.權(quán)利要求1-2之一所定義的通式I化合物在制備治療2型糖尿病藥物方面的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及與2型糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一類含苯并異惡唑和烷氧苯基類結(jié)構(gòu)的11β-HSD1抑制劑、其制備方法、以及在制備2型糖尿病藥物中的應(yīng)用。其中，R選自C1-C3的烷基。
【IPC分類】A61P3/10, C07D261/20, A61K31/423
【公開號】CN104974103
【申請?zhí)枴緾N201510412032
【發(fā)明人】蔡子洋
【申請人】佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年10月14日
【申請日】2015年7月14日