三氮唑-烯烴類化合物合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明具體涉及一種三氮唑-烯烴類化合物合成方法，屬于有機(jī)化合物工藝應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 1，2, 3 -三氮唑結(jié)構(gòu)單元由于其在生物代謝性降解中的穩(wěn)定性及很強(qiáng)的形成分 子內(nèi)及分子間氫鍵的能力越來(lái)越受到廣泛的關(guān)注。目前為止，合成了多種具有多種生物 活性的包含1，2, 3 -三氮唑結(jié)構(gòu)單元的分子，如式A，具有抗癌活性的羧胺三唑（CAI)、 反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑terdutyldimethylsilylspiroaminooxathioledioxide(TSA0)、 3 -內(nèi)酰胺抗生素三唑巴坦（Tazobactam)、第二代半合成頭孢菌素抗生素羥胺唑頭孢菌素 (Cefatrizine),
式A.幾個(gè)重要的1，2, 3 -三氮唑化合物例子。
[0003] 在18世紀(jì)未，ArthurMichael就發(fā)現(xiàn)了用疊氮化合物和炔烴進(jìn)行1，3 -偶極環(huán) 加成得到1，2, 3 -三氮唑。但是在沒有過渡金屬催化的情況下，這些反應(yīng)的選擇性差、產(chǎn)率 低，因此，如何有效合成同時(shí)具有良好選擇性及官能團(tuán)容忍性的1，2,3 -三氮唑衍生物成 為了合成化學(xué)家的一個(gè)挑戰(zhàn)。在2002年，Meldal和Sharpless課題組分別發(fā)現(xiàn)銅能催化 疊氮化合物和炔烴的環(huán)加成反應(yīng)，但是這種反應(yīng)僅適用于底物為終端炔烴的反應(yīng)。最近，烯 胺類有機(jī)催化劑催化劑由于其原子經(jīng)濟(jì)性、區(qū)域?qū)Ｒ恍约皩?duì)環(huán)境溫和等特性受到了人們?cè)?來(lái)越廣泛的關(guān)注。我們及其他課題組最近報(bào)道了利用有機(jī)催化Huisgen環(huán)加成策略有效組 裝高取代的1，2,3 -三氮唑(式B(a))，但這種方法僅適用于底物是酮的反應(yīng)，
式B.有機(jī)催化方案。
[0004] 為了拓展反應(yīng)底物及增加1，2,3 -三氮唑產(chǎn)物的多樣性，我們提出了一個(gè)關(guān)于有 機(jī)催化環(huán)加成的新方案，如式B(b)示，該方案利用疊氮和不飽和醛直接合成三氮唑一烯烴 類化合物。
[0005] 本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了胺類化合物催化環(huán)化作用下，直接合成三氮唑-烯烴類化合物的新 方法，該方法路線簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、原子經(jīng)濟(jì)型高、效能優(yōu)越，取得了該體系化學(xué)合成的 突破性進(jìn)展，并且促進(jìn)該體系相關(guān)藥物化學(xué)研究的深層次擴(kuò)展。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種三氮唑_烯烴類化合物的合成方法，是在反應(yīng)溶劑 中，以a，3 -不飽和醛類化合物和疊氮類化合物為原料，在胺類化合物催化、強(qiáng)堿作用 下，反應(yīng)得到三氮唑-烯烴類化合物。反應(yīng)過程如式（I)所示：
式（I) 其中，Ar1為芳基、噻吩；Ar2為芳基。
[0007] 本發(fā)明中，Ai^Ar2包括但不僅僅局限于上述基團(tuán)。
[0008]本發(fā)明中，在反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，將a，0 -不飽和醛類化合物1(Xmmol)、疊氮類化合物 2(Ymmol)、催化劑（Ummol)和強(qiáng)堿（Vmmol)溶于溶劑（ZmL)中，在T°C條件下反應(yīng)W 小時(shí)，TLC檢測(cè)，反應(yīng)完畢后，快速柱層析得產(chǎn)物3 (三氮唑-烯烴類化合物)。
[0009] 本發(fā)明中所述胺類化合物為一級(jí)胺、二級(jí)胺或三級(jí)胺，包括：脯氨酸、二苯胺、三乙 胺、2, 2-二甲基丙烷-1，3-二胺、四氫吡咯、二乙胺等。
[0010] 其中，所述胺類化合物的用量為〇. 1 - 〇. 2當(dāng)量。
[0011] 其中，所述強(qiáng)堿為Cs2C03、NaHC03、三乙胺、1，8_ 二氮雜環(huán)[5,4,0]i^一烯 _7(DBU)。
[0012] 其中，所述強(qiáng)堿用量為〇? 1當(dāng)量。
[0013] 其中，所述反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亞砜之任意一種或任意組 合。
[0014] 其中，所述a，0 -不飽和醛類化合物濃度為〇. 15mmol/L，所述疊氮類化合物 濃度為 〇. 1mm〇l/L。
[0015]其中，所述a，P-不飽和醛類化合物當(dāng)量數(shù)為1. 5當(dāng)量。
[0016] 其中，所述反應(yīng)在50 °C溫度下進(jìn)行。
[0017] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)包括：本發(fā)明合成方法中所使用的各原料簡(jiǎn)單易得，均為工業(yè)化商 品，來(lái)源廣泛，價(jià)格低廉，并且性質(zhì)穩(wěn)定，保存條件不苛刻；其次，此合成方法簡(jiǎn)單、操作容 易、產(chǎn)物收率高，實(shí)用性尤其顯著；另外，本發(fā)明具有成本低、效率高、工藝簡(jiǎn)、污染少的特 色，取得了該體系化學(xué)合成的突破性進(jìn)展，并且促進(jìn)該體系相關(guān)藥物化學(xué)研究的深層次擴(kuò) 展。
[0018] 本發(fā)明構(gòu)建的三氮唑-烯烴類化合物擁有良好的生物活性，為大量藥物活性 分子的核心骨架，如：具有抗癌活性的羧胺三唑（CAI)、內(nèi)酰胺抗生素三唑巴坦 (Tazobactam)、第二代半合成頭孢菌素抗生素輕胺唑頭孢菌素（Cefatrizine)等，該類化合 物生物活性良好，形成分子內(nèi)及分子間氫鍵的能力強(qiáng)，應(yīng)用價(jià)值較高，本發(fā)明為藥物研發(fā)、 小分子藥物的高通量篩選、以及復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成提供了實(shí)用、高效的新方法。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 結(jié)合以下具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，本發(fā)明的保護(hù)內(nèi)容不局限 于以下實(shí)施例。在不背離發(fā)明構(gòu)思的精神和范圍下，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到的變化和優(yōu) 點(diǎn)都被包括在本發(fā)明中，并且以所附的權(quán)利要求書為保護(hù)范圍。實(shí)施本發(fā)明的過程、條件、 試劑、實(shí)驗(yàn)方法等，除以下專門提及的內(nèi)容之外，均為本領(lǐng)域的普遍知識(shí)和公知常識(shí)，本發(fā) 明沒有特別限制內(nèi)容。以下實(shí)施例所給出的數(shù)據(jù)包括具體操作和反應(yīng)條件及產(chǎn)物。產(chǎn)物純 度通過核磁鑒定。
[0020] 實(shí)施例1
將a, 0 -不飽和醒類化合物la(0.15mmol),疊氮類化合物2a(0.1mmol),乙 二胺（0? 01mmol)和 1，8-二氮雜環(huán)[5, 4, 0] ^烯-7 (DBU) (0? 01mmol)加入到DMS0 (0. 3mL)中。此反應(yīng)混合物在50 °C下攪拌2小時(shí)，然后將1.0mL水加入到上述反應(yīng)混 合物中，水溶液水二氯甲烷萃?。?X2mL)，分離有機(jī)相，有機(jī)相用無(wú)水Na2S04干燥后減壓 蒸餾除去有機(jī)溶劑，得殘?jiān)?，殘?jiān)霉枘z柱純化即得黃色固體3aa(85%)。4NMR(⑶Cl3， 500MHz) :d(ppm) 8. 04 (s, 1H), 7. 79 (d, / = 8. 0HMz, 2H), 7. 58-7. 55 (m, 4H), 7. 49-7. 47 (m, 2H), 7. 43-7. 39 (m, 3H), 7. 33-7. 32 (m, 1H), 7. 19 (d,J=16. 5 HMz, 1H).13CNMR(CDC13, 125MHz):d(ppm) 146.8，136.6，131.3，129.8，128.7， 128.1，126.6，120.4，118.2，116.3.HRMS(El):計(jì)算值M(C16H13N3)m/z247.1109，f 實(shí)際值m/z247. 1116。
[0021] 實(shí)施例2
操作步驟同實(shí)施例 1，產(chǎn)率 88%/HNMR(CDC13, 500MHz):d(ppm) 8.04 (s, 1H), 7. 79 (d, / = 8. 0HMz, 2H), 7. 58-7. 55 (m, 2H), 7. 49-7. 46 (m, 1H), 7. 43-7. 40 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).13CNMR(CDC13, 125MHz):d(ppm) 159.9，146.8，138.1， 137.0, 131.2, 129.8, 129.7, 128.7, 120.4, 119.3, 118.2, 116.7, 113.8, 111.8, 55.2.HRMS(El):計(jì)算值M(C17H15N30)m/z277.1215,實(shí)際值m/z277.1214。
[0022] 實(shí)施例3
操作步驟同實(shí)施例 1，產(chǎn)率 83%/HNMR(CDC13, 500MHz):d(ppm) 8.02 (s, 1H), 7.79 (d, /= 8.0HMz, 2H), 7.59-7.48 (m, 5H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H).13CNMR(CDC13, 125MHz):d(ppm) 130.1，129.8，128.7，128.2，128.1， 120.4，118.2，116.1，115.8，115.6.HRMS(El):計(jì)算值M(C16H12N3F)m/z265.1015， 實(shí)際值m/z265. 1028。
[0023] 實(shí)施例4
操作步驟同實(shí)施例 1，產(chǎn)率 82%/HNMR(CDC13, 500MHz):d(ppm) 8.03 (s, 1H), 7. 79 (d, / = 8. 0HMz, 2H), 7. 59-7. 56 (m, 2H), 7. 50-7. 47 (m, 3H), 7. 43-7. 40 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.15 (d, /= 16.5HMz, 1H).13CNMR(CDC13, 125MHz): d(ppm) 146.5, 135.2, 133.7, 129.9, 129.8, 128.9, 128.8, 127.7, 120.4, 118.4, 116.9.HRMS(El):計(jì)算值M(C16H12N3C1)m/z281.0720,實(shí)際值m/z281.0724。
[0024] 實(shí)施例5
操作步驟同實(shí)施例 1，產(chǎn)率 82%。屮NMR(CDC13, 500MHz):d(ppm) 8.07 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 3H), 7.82-7.76 (m, 3H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.31 (d,J=16.5HMz, 1H).13CNMR(CDC13, 125MHz):d(ppm) 134.1, 133.6, 133.2, 131.4, 129.8, 128.7, 128.4, 128.1, 127.7, 127.0, 126.4, 126.1，123.2，120.5，118.3，116.6.HRMS(El):計(jì)算值M(C20H15N3)m/z297.1266， 實(shí)際值m/z297. 1266。
[0025] 實(shí)施例6
操作步驟同實(shí)施例 1，產(chǎn)率 95%。屮 NMR (CDC13, 500 MHz):d (ppm) 8.05 (s, 1H), 7. 69-7. 67 (m, 1H), 7. 62-7. 60 (m, 1H), 7. 57-7. 55 (m, 2H), 7. 49-7. 46 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.19 (d, /= 16. 5HMz, 1H).13CNMR (CDC13, 125MHz) :d(ppm) 146.0，136. 7，134.8，131.4，130.8，130. 7，128. 7， 128.5，128.1，128.0，127.7，126.6，122.3，116.2.HRMS(El):計(jì)算值M(C16H12N3C1) m/z281.0720，實(shí)際值m/z281.0713。
[0026] 實(shí)施例7
操作步驟同實(shí)施例 1，產(chǎn)率 84%。蟲 NMR (CDC13, 500 MHz):d (ppm) 7.99 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.99 (d, /= 16.5HMz, 1H).13CNMR(CDC13, 125MHz) :d(ppm) 145. 5，142.0，134.8，130.8，130. 7，128. 5， 128.0，127.7，126.8，124.9， 124.4，122.3，117.6， 115.5.HRMS(El):計(jì)算值 M(C14H1(IN3C1S)m/z287.0284，實(shí)際值m/z287.0275。
[0027] 實(shí)施例8
操作步驟同實(shí)施例1，產(chǎn)率90%/H NMR (CDC13, 500 MHz): d (ppm)8.04 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.25-7.23(m,3H), 7.08(d, /=16.5 HMz, 1H), 2.49(s,3H). 13CNMR (CDC13, 125 MHz):d(ppm)146. 2, 136. 1, 135. 7, 134. 9, 130.8, 130. 7, 130. 5, 129. 1, 128.6, 128.0，127.7，126.2，125.3，122.4，117.3，20.0. HRMS (El):計(jì)算值M(C17H14N3C1) m/z 295.0876，實(shí)際值m/z 295.0877。
[0028] 實(shí)施例9
操作步驟同實(shí)施例 1，產(chǎn)率 85%/HNMR (CDC13, 500MHz):d (ppm) 8.04 (s, 1H), 7.69