1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種治療低血壓藥物鹽酸米多君的中間體1-(2,5_二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸米多君的化學(xué)名稱為2-氨基-N-[2_(2,5-二甲氧基苯基)-2_羥基乙基]-乙酰 胺鹽酸鹽，是一種強(qiáng)選擇性作用于外周神經(jīng)受體的激動劑，主要用于治療直立性低血壓。 其結(jié)構(gòu)如下所示：
[0003]
[0004] 1-(2,5_二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇是合成鹽酸米多君的重要中間體。目前文獻(xiàn) 中已有多種制備方法報(bào)道。
[0005] Scheme I
[0006]
[0007] W09638143公開了 一種以2，5-二甲氧基苯甲醛為原料與KCN縮合后，再還原氰基制 備1-(2,5_二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的方法(Scheme I)。此方法使用了劇毒的氰化鉀、硼 烷，第一步反應(yīng)采用柱層析進(jìn)行分離，總收率只有34%，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] Scheme II
[0009]
[0010] US6201153公開了另外一種制備1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的方法，采用 對苯二甲醚作為起始原料，經(jīng)Friedel-Crafts?；?，疊氮化，最后還原得到目標(biāo)產(chǎn)物 (Scheme II)。此方法使用了昂貴的氫化鋁鋰作為還原劑，成本較高。而且采用疊氮化鈉引 入氨基，疊氮化鈉受撞擊容易爆炸，反應(yīng)完畢含疊氮化鈉的廢水處理也很危險(xiǎn)。
[0011] Scheme III
[0012]
芐胺代替疊氮化鈉進(jìn)行反應(yīng)，然后用硼氫化鉀還原羰基，再催化氫化脫去芐基得到1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇(Scheme III)。此方法路線較長，操作復(fù)雜，三廢較多，對環(huán)境 不友好。
[0014]專利CN201110002894.4中采用了催化氫化進(jìn)行還原，是以中國危險(xiǎn)工藝，使用了 昂貴的鈀催化劑而且得率較低，不夠經(jīng)濟(jì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 為解決現(xiàn)有的1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇制備方法中的上述弊端，本發(fā) 明提供一種新穎的制備方法，該方法收率高、成本低、安全、對環(huán)境友好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0016] 一種1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制備方法，所述的1-(2,5-二甲氧基苯 基)-2_硝基乙醇由下列方法制得：
[0017] (1)以2,5_二甲氧基苯甲醛作為原料，以飽和脂肪醇R0H作為溶劑，在堿的作用下 與硝基甲烷縮合，反應(yīng)結(jié)束加入酸進(jìn)行中和，過濾，干燥得到1 - (2，5-二甲氧基苯基)-2-硝 基乙醇；
[0018] (2)以1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇作為原料，以飽和脂肪醇R0H作為溶劑， 采用硼還原劑進(jìn)行還原，得到1-(2,5_二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇。
[0019] 進(jìn)一步的，所述的步驟(1)中的堿是堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物或其他無 機(jī)堿或有機(jī)堿的一種或幾種，所述步驟（1)中堿的用量為2,5_二甲氧基苯甲醛的摩爾量的1 ~10倍，所述步驟(1)中硝基甲烷用量為2,5_二甲氧基苯甲醛摩爾量的1~8倍。
[0020] 進(jìn)一步的，所述步驟(1)中，所述縮合反應(yīng)溫度為-10°C~20°C，反應(yīng)時(shí)間為檢測反 應(yīng)完全為止，所述酸的用量為2,5-二甲氧基苯甲醛摩爾量的1~5倍。
[0021] 進(jìn)一步的，所述步驟(1)中，所述的酸為無機(jī)酸。
[0022] 進(jìn)一步的，所述步驟(1)中，所述酸為鹽酸、硫酸、硝酸中的一種或幾種。
[0023]進(jìn)一步的，所述酸為有機(jī)酸。
[0024]進(jìn)一步的，所述酸為乙酸、丁酸的一種或兩者的混合物。
[0025] 進(jìn)一步的，在所述步驟（2)中，所述的飽和脂肪醇R0H中R選自碳原子數(shù)1到5的烷 基、水、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、苯、甲苯中的一種或幾種。
[0026] 進(jìn)一步的，所述步驟(2)中，所述還原反應(yīng)的溫度為-30~100°C，優(yōu)選為-10~0°C。
[0027] 進(jìn)一步的，所述步驟(2)中所述的硼還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼烷中的一種 或幾種的混合物。
[0028] 本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)的有益效果是：
[0029] (1)無催化氫化過程，反應(yīng)條件更溫和，生產(chǎn)更安全。
[0030] (2)條件溫和，所獲得的產(chǎn)物純度高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0031] 下面通過實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，給出本發(fā)明的實(shí)施細(xì)節(jié)，但是并不是旨在 限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。對本發(fā)明的技術(shù)特征所做的等同替換或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā) 明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【具體實(shí)施方式】 [0032] 實(shí)施例1:
[0033] (1)1-(2,5_二甲氧基苯基)-2_硝基乙醇的制備
[0034] 在裝有電動攪拌器和溫度計(jì)的2L四口瓶中加入294.0g硝基甲烷(4.8mol)、200.0g (1.2mo 1) 2，5-二甲氧基苯甲醛和480ml乙醇，將該反應(yīng)液的溫度降至10~15 °C，然后滴加 126ml (1.32mol) 10.5M的氫氧化鈉水溶液，滴加完畢后保溫?cái)嚢?0分鐘。之后加入660ml (1.62mol)2.45M的乙酸水溶液進(jìn)行中和，繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘，抽濾，將濾餅用少量石油醚 淋洗兩次，干燥得到261.7g 1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇，HPLC純度為98.9%，收率 為 96 %。
[0035] (2)1-(2,5_二甲氧基苯基)-2_氨基乙醇的制備
[0036] 2L反應(yīng)瓶中加入500ml乙醇，攪拌下加入100.0g 1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-硝基 乙醇冷卻至-10°c，分批加入54克硼氫化鈉，加完保溫反應(yīng)2小時(shí)。HPLC檢測反應(yīng)完畢，加入 500ml水，減壓蒸除溶劑，抽濾，干燥得122克粗品。重結(jié)晶得到72g白色固體，HPLC純度 98.4%，收率83%。
[0037] 實(shí)施例2:
[0038] (1)1-(2,5_二甲氧基苯基)-2_硝基乙醇的制備
[0039] 在裝有電動攪拌器和溫度計(jì)的1L四口瓶中加入7.32g(0.12mol)硝基甲烷、lO.Og (0.06mol)2,5-二甲氧基苯甲醛和25ml甲醇，將該反應(yīng)液的溫度降至5~10°C，然后滴加 21ml (0.066mol) 12.5 %的氫氧化鉀水溶液，滴加完畢后保溫?cái)嚢?0分鐘。之后加入33ml (0.081mol) 15 %的乙酸水溶液進(jìn)行中和，繼續(xù)攪拌反應(yīng)約一小時(shí)，抽濾，將濾餅用水淋洗 兩次，抽濾，干燥得到10.8881-(2,5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇。冊^：純度為99.7%，收 率為80 %
[0040] (2)1-(2,5_二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制備
[00411 2L反應(yīng)瓶中加入500ml甲醇，攪拌下加入100.0g 1-(2,5_二甲氧基苯基)-2-硝基 乙醇冷卻至-10°c，分批加入54克硼氫化鉀，加完保溫反應(yīng)3小時(shí)。HPLC檢測反應(yīng)完畢，加入 5 0 0 m 1水，減壓蒸除溶劑，抽濾，干燥得112克粗品。重結(jié)晶得到6 4 g白色固體，Η P L C純度 98.2%，收率73%。
[0042] 實(shí)施例3:
[0043] (1)1-(2,5_二甲氧基苯基)-2_硝基乙醇的制備
[0044] 在裝有電動攪拌器和溫度計(jì)的2L四口瓶中加入146.4g(2.4mol)硝基甲烷、200.0g (1.2 m ο 1) 2，5 -二甲氧基苯甲醛和6 0 0m 1乙醇，將該反應(yīng)液的溫度降至0~5 °C，然后滴加 400ml (2.64mol )6.6M的氫氧化鈉水溶液，滴加完畢后保溫?cái)嚢?0分鐘。之后加入660ml (1.62mol) 2.45M的鹽酸水溶液進(jìn)行中和，繼續(xù)攪拌反應(yīng)約一小時(shí)，抽濾，將濾餅用水淋洗兩 次，抽濾，得到淡黃色固體狀1-(2,5_二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇，不經(jīng)干燥直接進(jìn)行下一 步反應(yīng)，即^：純度為99.0%。
[0045] (2)l-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制備
[0046] 2L反應(yīng)瓶中加入300ml甲醇和200ml水，攪拌下加入100.0g 1-(2,5-二甲氧基苯 基)-2-硝基乙醇冷卻至-10°C，分批加入54克硼氫化鉀，加完保溫反應(yīng)3小時(shí)。HPLC檢測反應(yīng) 完畢，加入500ml水，減壓蒸除溶劑，抽濾，干燥得118克粗品。重結(jié)晶得到70g白色固體，HPLC 純度98.2%，收率80%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制備方法，其特征在于:所述的1-(2，5_二甲 氧基苯基)-2-硝基乙醇由下列方法制得： (1) 以2,5_二甲氧基苯甲醛作為原料，以飽和脂肪醇ROH作為溶劑，在堿的作用下與硝 基甲烷縮合，反應(yīng)結(jié)束加入酸進(jìn)行中和，過濾，干燥得到1 - (2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙 醇； (2) 以1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇作為原料，以飽和脂肪醇ROH作為溶劑，采用 硼還原劑進(jìn)行還原，得到1-(2,5_二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇。2. 如權(quán)利要求1所述的1-(2,5_二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇的制備方法，其特征在于： 所述的步驟（1)中的堿是堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物或其他無機(jī)堿或有機(jī)堿的一 種或幾種，所述步驟（1)中堿的用量為2,5_二甲氧基苯甲醛的摩爾量的1~10倍，所述步驟 (1)中硝基甲烷用量為2,5_二甲氧基苯甲醛摩爾量的1~8倍。3. 如權(quán)利要求1所述的1-(2,5_二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇的制備方法，其特征在于： 所述步驟(1)中，所述縮合反應(yīng)溫度為-10°C~20°C，反應(yīng)時(shí)間為檢測反應(yīng)完全為止，所述酸 的用量為2,5-二甲氧基苯甲醛摩爾量的1~5倍。4. 如權(quán)利要求1所述的1-(2,5_二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇的制備方法，其特征在于： 所述步驟(1)中，所述的酸為無機(jī)酸。5. 如權(quán)利要求1所述的1-(2,5_二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇的制備方法，其特征在于： 所述步驟(1)中，所述酸為鹽酸、硫酸、硝酸中的一種或幾種。6. 如權(quán)利要求1所述的1-(2,5_二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇的制備方法，其特征在于： 所述步驟(1)中，所述酸為有機(jī)酸。7. 如權(quán)利要求1所述的1-(2,5_二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇的制備方法，其特征在于： 所述步驟(1)中，所述酸為乙酸、丁酸的一種或兩者的混合物。8. 如權(quán)利要求1所述的1-(2,5_二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇的制備方法，其特征在于： 在所述步驟(2)中，所述的飽和脂肪醇ROH中R選自碳原子數(shù)1到5的烷基、水、乙酸乙酯、四氫 呋喃、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、苯、甲苯中的一種或幾種。9. 如權(quán)利要求1所述的1-(2,5_二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制備方法，其特征在于： 所述步驟(2)中，所述還原反應(yīng)的溫度為-30~100°C，優(yōu)選為-10~0°C。10. 如權(quán)利要求1所述的l-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制備方法，其特征在于： 所述步驟(2)中所述的硼還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼烷中的一種或幾種的混合物。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種鹽酸米多君中間體1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制備方法。以2,5-二甲氧基苯甲醛為原料，在堿作用下與硝基甲烷縮合得到1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-硝基乙醇，后者經(jīng)采用硼還原劑進(jìn)行還原得到1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇。本發(fā)明提供的1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制備方法，具有反應(yīng)條件溫和，操作過程簡單，收率高，對環(huán)境友好，生產(chǎn)成本低等特點(diǎn)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C213/02, C07C217/70
【公開號】CN105622434
【申請?zhí)枴緾N201511035285
【發(fā)明人】覃湘東, 賈俊國
【申請人】天津英吉諾科技有限公司
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2015年12月31日