專利名稱：氨基嘧啶化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有如下式(8)的氨基嘧啶化合物的制備方法 [在式(8)中，R是烴基，每一個(gè)R1和R2分別是氫原子、烷基、烷基磺?；蚍蓟酋；鵠，更具體地涉及具有如下式(3)的2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶化合物的制備方法 其中R表示烴基。
背景技術(shù)：
Bioorg.Med.Chem.，5，437(1997)描述了2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶化合物可用作用于制備具有下式的膽固醇降低劑(HMG-CoA還原醇抑制劑S-4522)的中間體化合物
它目前稱為rosuvastatin的鈣鹽或rosuvastatin鈣。
WO01/04100描述了制備2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶化合物的方法，其包括步驟用4-氟-芐腈還原異丁基乙酸甲酯以制備2-[1-氨基-1-(4-氟-苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯；和使2-[1-氨基-1-(4-氟苯基)亞甲基]-4-甲基-3-氧代戊酸甲酯與N-氰基-N-甲基-甲磺酰胺(它通過N-甲基甲磺酰胺和氯化氰反應(yīng)得到)以制備4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲磺酰基-N-甲基氨基)嘧啶。
其描述總收率(基于異丁基乙酸甲酯的量)是45.5％。
顯然在WO01/04100中描述的方法對于工業(yè)制備是不利的，因?yàn)槭章什桓撸⑶倚枰褂枚拘缘穆然枳鳛槠鹗蓟衔镏弧?br> 因此，本發(fā)明的目的是提供制備2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物或其類似的氨基嘧啶化合物的新方法，更具體地提供一種新方法，它更方便地得到化合物和/或不采取毒性化合物和/或以高收率和/或高純度得到化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供制備2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶化合物或其類似的氨基嘧啶化合物的新方法，它可有利地用于工業(yè)制備過程。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及制備具有式(3)的2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶的方法
[R是烴基]其包括步驟使具有式(1)的羥基嘧啶化合物 其中R與上述相同，與具有式(2)的有機(jī)磺?；u反應(yīng)R’SO2X (2)其中R’是烴基，X是鹵素原子，或與具有式(2a)的有機(jī)磺酸酐反應(yīng)(R’SO2)2O(2a)其中R’與上述相同，和使生成的反應(yīng)產(chǎn)物與N-甲基-N-甲磺酰胺反應(yīng)。
本發(fā)明還涉及具有上述確定的式(1)的羥基嘧啶化合物。
本發(fā)明還涉及制備式(1)的羥基嘧啶化合物的方法，其包括氧化具有式(4)的二氫嘧啶酮化合物
其中R是烴基。
本發(fā)明還涉及具有式(4)的二氫嘧啶酮化合物。
本發(fā)明還涉及制備具有式(4)的二氫嘧啶酮化合物的方法，包括使具有式(5)的異丁基乙酸酯 其中R是烴基，與4-氟苯甲醛和脲在質(zhì)子化合物和金屬鹽存在下反應(yīng)。
本發(fā)明還涉及制備具有式(8)的氨基嘧啶化合物的方法 其中R是烴基，每一個(gè)R1和R2分別是氫原子、烷基、烷基磺酰基或芳基磺?；?，其包括使具有式(6)的2-取代的嘧啶化合物 其中R與上述相同，和X是鹵素原子或有機(jī)磺酰氧基，與具有式(7)的胺化合物反應(yīng)
其中每一個(gè)R1和R2與上述相同。
本發(fā)明還涉及具有式(9)的鹵代嘧啶化合物 其中R是烴基，Hal是鹵素原子。
本發(fā)明還涉及制備式(9)的鹵代嘧啶化合物，其包括使上述式(1)的羥基嘧啶化合物與鹵化劑反應(yīng)。
本發(fā)明還涉及具有式(10)的有機(jī)磺酰氧基嘧啶化合物 其中每一個(gè)R和R’分別是烴基。
本發(fā)明還涉及制備式(10)的有機(jī)磺酰氧基嘧啶化合物的方法，其包括使具有上述式(1)的羥基嘧啶化合物與具有式(2)的有機(jī)磺酰基鹵反應(yīng)R’SO2X (2)其中R’是烴基，X是鹵素原子，或與具有式(2a)的有機(jī)磺酸酐反應(yīng)(R’SO2)2O(2a)其中R’與上述相同。
本發(fā)明還涉及制備式(3)的2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶的方法，其包括步驟(I)使式(5)的異丁基乙酸酯與4-氟苯甲醛和脲在質(zhì)子化合物和金屬鹽存在下反應(yīng)；(II)氧化步驟(I)的反應(yīng)產(chǎn)物；(III)使步驟(II)的氧化產(chǎn)物與式(2)的有機(jī)磺酰基鹵或式(2a)的有機(jī)磺酸酐反應(yīng)；和(IV)使步驟(III)的反應(yīng)產(chǎn)物與N-甲基-N-甲磺酰胺反應(yīng)。
在上述方法中，步驟(III)和(IV)可在相同的反應(yīng)混合物中連續(xù)進(jìn)行。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，式(3)的2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶的制備方法可如下示意說明 在上述說明的反應(yīng)方案中的每個(gè)步驟在如下更詳細(xì)地描述。
步驟(I)
在步驟(I)中，如下式(5)的異丁基乙酸酯 [R是烴基]與4-氟苯甲醛和脲在質(zhì)子化合物和金屬鹽存在下反應(yīng)。
在包含在本發(fā)明的反應(yīng)中的化合物通式中的R表示的烴基(即烴基團(tuán))可以是烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基，更尤其是含有1-6個(gè)碳原子的烷基，尤其是含有1-4個(gè)碳原子的烷基；環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；芳烷基，例如芐基、苯基乙基或苯基丙基；或芳基，例如苯基或甲基苯基。烴基可以采用任何異構(gòu)體構(gòu)型，例如正、異和叔。烴基可帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，其前提是取代基不能擾亂所包含的反應(yīng)。
質(zhì)子化合物可以是無機(jī)酸或其鹽，例如鹽酸、硫酸、硫酸氫鉀、硫酸氫鈉、硝酸或磷酸；有機(jī)磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或?qū)︿灞交撬?；有機(jī)羧酸，例如乙酸、丙酸、丁酸或苯甲酸；醇，例如甲醇、乙醇或丙醇。優(yōu)選是質(zhì)子酸，例如鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸和乙酸。更優(yōu)選硫酸。質(zhì)子化合物可單獨(dú)地或組合地使用。
每1摩爾異丁基乙酸酯，質(zhì)子化合物可優(yōu)選以0.01-3mol，更優(yōu)選以0.1-1mol的數(shù)量使用。
在反應(yīng)中使用的金屬鹽可以是氯化銅(I)、氯化銅(II)、乙酸銅(II)、氯化鐵(II)、氯化鐵(III)、氯化鋁、溴化鎳(II)、氯化錫(IV)、四氯化鈦或溴化鎂。優(yōu)選是氯化銅(I)、氯化銅(II)、氯化鐵(III)和溴化鎳(II)。最優(yōu)選是氯化銅(I)，金屬鹽可含有結(jié)晶水，金屬鹽可單獨(dú)地或組合地使用。
每1摩爾異丁基乙酸酯，金屬鹽可優(yōu)選以0.001-5mol，更優(yōu)選以0.01-0.1mol的數(shù)量使用。
每1摩爾異丁基乙酸酯，4-氟苯甲醛可優(yōu)選以0.5-10mol，更優(yōu)選以0.9-1.1mol的數(shù)量使用。
每1摩爾異丁基乙酸酯，脲可優(yōu)選以0.5-10mol，更優(yōu)選以1.5-2mol的數(shù)量使用。
反應(yīng)可以在溶劑存在下或不存在溶劑下進(jìn)行，關(guān)于所使用的溶劑沒有特定的限制，只要溶劑不擾亂所需的反應(yīng)即可?？墒褂玫娜軇┑膶?shí)例包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇和叔丁醇；醚，例如乙醚、異丙基醚、四氫呋喃和二甲氧基乙烷；腈，例如乙腈、丙腈、丁腈和異丁腈；鹵代脂族烴，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和四氯化碳；芳香烴，例如苯、甲苯和二甲苯；鹵代芳烴，例如氯苯；和硝化芳烴，例如硝基苯。優(yōu)選的是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙基醇、正丁醇、二異丙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、乙腈、丁腈、異丁腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯和氯苯。尤其優(yōu)選的是甲醇、乙醇和異丙基醇。溶劑可單獨(dú)或組合地使用。
每1摩爾異丁基乙酸酯，溶劑可優(yōu)選以0.1-10升，更優(yōu)選以0.3-2升的數(shù)量使用。數(shù)量可根據(jù)反應(yīng)混合物的均勻性和分散性變化。
反應(yīng)可通過使異丁基乙酸酯、4-氟苯甲醛和脲在溶劑中在質(zhì)子化合物和金屬鹽存在下在惰性氣體氣氛中反應(yīng)進(jìn)行。反應(yīng)可優(yōu)選在-10-200℃，更優(yōu)選30-100℃的溫度下進(jìn)行。關(guān)于環(huán)境壓力沒有特定限制。
反應(yīng)生成的產(chǎn)物，即式(4)的二氫嘧啶酮可根據(jù)常規(guī)方法，例如蒸餾、結(jié)晶、重結(jié)晶和柱色譜法分離和純化。
步驟(II)在步驟(II)中，式(4)的二氫嘧啶酮化合物，即步驟(I)的反應(yīng)產(chǎn)物被氧化以得到式(1)的羥基嘧啶化合物。
氧化(或脫氫氧化)可以各種常規(guī)方法進(jìn)行，優(yōu)選使用硝酸的氧化過程，因?yàn)樵撗趸^程容易進(jìn)行，反應(yīng)產(chǎn)物的后處理容易。
每1摩爾式(4)的二氫嘧啶酮化合物，硝酸可優(yōu)選以1-20mol，更優(yōu)選3-15mol的數(shù)量使用。優(yōu)選可使用濃度為40-80％，更優(yōu)選50-70％的硝酸。
氧化可以在溶劑存在下或不存在溶劑下進(jìn)行，關(guān)于所使用的溶劑沒有特定的限制，只要溶劑不擾亂所需的反應(yīng)即可。優(yōu)選溶劑的實(shí)例包括羧酸，例如乙酸、丙酸和丁酸。溶劑可單獨(dú)或組合地使用。
每1g二氫嘧啶酮化合物，溶劑可優(yōu)選以0.1-7升，更優(yōu)選以0.5-3升的數(shù)量使用。數(shù)量可根據(jù)反應(yīng)混合物的均勻性和分散性變化。
氧化可通過使二氫嘧啶酮化合物和硝酸在溶劑中在惰性氣體氣氛中反應(yīng)進(jìn)行。氧化可優(yōu)選在-10-100℃，更優(yōu)選0-50℃的溫度下進(jìn)行。關(guān)于環(huán)境壓力沒有特定限制。反應(yīng)引發(fā)劑，例如亞硝酸鈉，可加入反應(yīng)體系中以加速氧化速率。
反應(yīng)生成的產(chǎn)物，即式(1)的羥基嘧啶可根據(jù)常規(guī)方法，例如蒸餾、結(jié)晶、重結(jié)晶和柱色譜法分離和純化。
步驟(III)和(IV)在步驟(III)和(IV)中，式(1)的羥基嘧啶化合物，即步驟(II)的反應(yīng)產(chǎn)物與具有式(2)的有機(jī)磺酰基鹵反應(yīng)R’SO2X(2)其中R’是烴基，X是鹵素原子，或與具有式(2a)的有機(jī)磺酸酐反應(yīng)(R’SO2)2O (2a)和使生成的反應(yīng)產(chǎn)物與N-甲基-N-甲磺酰胺反應(yīng)。
在式(2)和(2a)中，R’是可帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的烴基。烴基的實(shí)例包括烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基，更具體地是含有1-6個(gè)碳原子的烷基，尤其是含有1-4個(gè)碳原子的烷基；氟代烷基，例如三氟甲基、九氟丁基、十三氟己基、十七氟辛基和二十一(uncosa-)氟癸基；環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；和芳基，例如芐基、苯基乙基和苯基丙基；和芳基，包括未取代和取代的苯基或萘基，例如苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、三甲苯基、三異丙基苯基、甲氧基苯基、氯苯基和硝基苯基。因此，烴基可以帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，其前提是取代基不擾亂所包含的反應(yīng)。烴基可以采用任何異構(gòu)體構(gòu)型，例如正-、異-和叔-。在R’是芳基時(shí)，對其尤其合適的含義包括例如未取代或帶有1、2或3個(gè)取代基的苯基或萘基(尤其是苯基)。取代基可分別選自，例如含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素和硝基。
在式(2)中，X是鹵素原子，例如氟、氯、溴和碘。
磺?；u的實(shí)例包括甲磺酰氯、乙磺酰氯、1-丙磺酰氯、2-丙磺酰氯、三氟甲基磺酰氟、三氟甲基磺酰氯、九氟丁基磺酰氟、十三氟己基磺酰氟、十七氟辛基磺酰氟、二十一氟癸基磺酰氟、苯磺酰氯、1-萘磺酰氯、2-萘磺酰氯、對甲苯磺酰氟、對甲苯磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、2，4，6-三異丙基苯磺酰氯、對甲氧基苯磺酰氯、對氯苯磺酰氯和2-硝基苯磺酰氯。優(yōu)選的是三氟甲基磺酰氟、苯磺酰氯、1-萘磺酰氯、2-萘磺酰氯、對甲苯磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、2，4，6-三異丙基苯磺酰氯、對甲氧基苯磺酰氯和對氯苯磺酰氯。尤其優(yōu)選是的對甲苯磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、2，4，6-三異丙基苯磺酰氯和對甲氧基苯磺酰氯。
磺酸酐的實(shí)例包括甲磺酸酐、三氟甲基磺酸酐、苯磺酸酐和對甲苯磺酸酐。優(yōu)選三氟甲基磺酸酐、苯磺酸酐和對甲苯磺酸酐。尤其優(yōu)選三氟甲基磺酸酐和對甲苯磺酸酐。
每1摩爾羥基化合物，磺?；u或磺酸酐可優(yōu)選以0.1-20mol，更優(yōu)選0.5-5mol，最優(yōu)選1-2mol摩爾的數(shù)量使用。
在隨后的步驟中，每1摩爾羥基嘧啶化合物，N-甲基甲磺酰胺可優(yōu)選以0.1-30mol，更優(yōu)選1-5mol的數(shù)量使用。
步驟(III)和(IV)的反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行。堿的實(shí)例包括堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉和碳酸鉀；堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉；堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬醇鹽，例如甲醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀和叔戊醇鈉；和叔胺，例如三乙胺、三異丙基胺、二異丙基乙胺和吡啶。優(yōu)選碳酸鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀、三乙胺和吡啶。尤其優(yōu)選碳酸鉀、叔戊醇鈉和三乙胺。最優(yōu)選碳酸鉀和叔戊醇鈉。堿可單獨(dú)地或組合地使用。
每1摩爾羥基嘧啶化合物，堿可優(yōu)選以0.1-30mol，更優(yōu)選1-5mol的數(shù)量使用。全部數(shù)量的堿可在反應(yīng)開始之前加入反應(yīng)體系中或堿可在反應(yīng)開始后分批加入反應(yīng)體系中。
反應(yīng)可以在溶劑存在下或不存在溶劑下進(jìn)行，關(guān)于所使用的溶劑沒有特定的限制，只要溶劑不擾亂反應(yīng)即可。溶劑的實(shí)例包括水；酮，例如丙酮、甲乙酮和二乙酮；醚，例如乙醚和四氫呋喃；酯，例如乙酸乙酯、丙酸乙酯和乙酸丁酯；腈，例如乙腈和丙腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亞砜，例如二甲基亞砜；脲，例如N，N’-二甲基咪唑啉酮。優(yōu)選丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。尤其優(yōu)選乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙腈。最優(yōu)選乙酸丁酯和乙腈。溶劑可單獨(dú)或組合地使用。
每1摩爾羥基嘧啶化合物，溶劑可優(yōu)選以0.01-100升，更優(yōu)選以0.5-5升的數(shù)量使用。數(shù)量可根據(jù)反應(yīng)混合物的均勻性和分散性變化。
反應(yīng)可通過使羥基嘧啶化合物和有機(jī)磺?；u或磺酸酐在溶劑中在堿的存在下在攪拌下在惰性氣體氣氛中反應(yīng)進(jìn)行。反應(yīng)可優(yōu)選在-30-250℃，更優(yōu)選0-150℃的溫度下進(jìn)行。關(guān)于環(huán)境壓力沒有特定限制。
反應(yīng)生成的產(chǎn)物，即式(3)的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物可根據(jù)常規(guī)方法，例如蒸餾、結(jié)晶、重結(jié)晶和柱色譜法分離和純化。
在如下的步驟(V)和(VI)中，式(3)的2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶化合物和式(8)的其它嘧啶化合物可由式(1)的羥基嘧啶化合物經(jīng)式(6)的2-取代的嘧啶化合物制備 在式(8)中，R具有上述相同的意義，每一個(gè)R1和R2分別是氫原子、烷基、烷基磺酰基或芳基磺?；?br> 步驟(V)在步驟(V)中，式(1)的羥基嘧啶化合物與鹵化劑，例如氯化劑、式(2)的有機(jī)磺酰基鹵
R’SO2X (2)其中R’是具有上述相同的含義和X是鹵素原子，或與式(2a)的有機(jī)磺酸酐反應(yīng)(R’SO2)2O (2a)其中R’具有上述相同的含義。
鹵化劑的實(shí)例包括磷酰氯和磺酰氯。鹵化劑可單獨(dú)地或組合地使用。
每1摩爾羥基嘧啶化合物，鹵化劑可優(yōu)選以0.1-50mol，更優(yōu)選1-20mol，最優(yōu)選1.5-10mol的數(shù)量使用。
有機(jī)磺?；u和磺酸酐的實(shí)例是上述的那些物質(zhì)。
每1摩爾羥基嘧啶化合物，有機(jī)磺?；u或磺酸酐可優(yōu)選以0.1-20mol，更優(yōu)選0.5-5mol，最優(yōu)選1-2mol的數(shù)量使用。
反應(yīng)可以在溶劑存在下或不存在溶劑下進(jìn)行，關(guān)于所使用的溶劑沒有特定的限制，只要溶劑不擾亂反應(yīng)即可。溶劑的實(shí)例包括芳香烴，例如甲苯；鹵代芳烴，例如氯苯；硝化烴，例如硝基苯；鹵代脂族烴，例如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺；水(不適用于氯化劑)；腈，例如乙腈和丙腈；羧酸酯，例如乙酸乙酯、丙酸乙酯和乙酸丁酯；酮，例如丙酮、甲乙酮和二乙酮；和醚，例如乙醚和四氫呋喃。優(yōu)選乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、乙腈、氯苯、硝基苯和N，N-二甲基甲酰胺。溶劑可單獨(dú)或組合地使用。
每1摩爾羥基嘧啶化合物，溶劑可優(yōu)選以0.01-10升，更優(yōu)選以0.1-2升的數(shù)量用于使用鹵化劑的反應(yīng)。數(shù)量可根據(jù)反應(yīng)混合物的均勻性和分散性變化。
每1摩爾羥基嘧啶化合物，溶劑可優(yōu)選以0.1-50升，更優(yōu)選以0.5-2升的數(shù)量用于使用磺酰氯或磺酸酐的反應(yīng)。數(shù)量可根據(jù)反應(yīng)混合物的均勻性和分散性變化。
反應(yīng)可通過使羥基嘧啶化合物和鹵化劑在溶劑中在攪拌下在惰性氣體氣氛中反應(yīng)進(jìn)行。反應(yīng)可優(yōu)選在0-200℃，更優(yōu)選50-120℃的溫度下進(jìn)行。關(guān)于環(huán)境壓力沒有特定限制。
反應(yīng)可通過使羥基嘧啶化合物和磺酰基鹵或磺酸酐在溶劑中在攪拌下在惰性氣體氣氛中反應(yīng)進(jìn)行。反應(yīng)可優(yōu)選在-30-200℃，更優(yōu)選0-50℃的溫度下進(jìn)行。關(guān)于環(huán)境壓力沒有特定限制。
反應(yīng)生成的產(chǎn)物，即2-取代的嘧啶化合物，例如氯嘧啶化合物或磺酰氧基嘧啶化合物可根據(jù)常規(guī)方法，例如蒸餾、結(jié)晶、重結(jié)晶和柱色譜法分離和純化。
步驟(VI)在步驟(VI)中，在步驟(V)中制備的2-取代的嘧啶化合物，例如氯嘧啶化合物或磺酰氧基嘧啶化合物與具有式(7)的胺化合物反應(yīng) 其中每一個(gè)R1和R2與上述相同。
基團(tuán)R1和R2的實(shí)例包括氫原子、烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基；烷基磺?；缂谆酋；缓头蓟酋；?，例如苯磺?；蛯妆交酋；?br> 每1摩爾2-取代的嘧啶化合物，胺化合物可優(yōu)選以0.1-30mol，更優(yōu)選1-5mol的數(shù)量使用。
反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行，堿的實(shí)例是上述的那些堿。
每1摩爾2-取代的羥基嘧啶化合物，堿可優(yōu)選以0.1-30mol，更優(yōu)選1-5mol的數(shù)量使用。
反應(yīng)可以在溶劑存在下或不存在溶劑下進(jìn)行，關(guān)于所使用的溶劑沒有特定的限制，只要溶劑不擾亂反應(yīng)即可。溶劑的實(shí)例包括水；酮，例如丙酮、甲乙酮和二乙酮；醚，例如乙醚和四氫呋喃；酯，例如乙酸乙酯、丙酸乙酯和乙酸丁酯；腈，例如乙腈和丙腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亞砜，例如二甲基亞砜；脲，例如N，N’-二甲基咪唑啉酮。優(yōu)選丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。尤其優(yōu)選乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙腈。最優(yōu)選乙酸丁酯和乙腈。溶劑可單獨(dú)或組合地使用。
每1摩爾2-取代的嘧啶化合物，溶劑可優(yōu)選以0.01-100升，更優(yōu)選以0.5-5升的數(shù)量使用。數(shù)量可根據(jù)反應(yīng)混合物的均勻性和分散性變化。
反應(yīng)可通過使2-取代的嘧啶化合物和胺化合物在溶劑中在堿的存在下在攪拌下在惰性氣體氣氛中反應(yīng)進(jìn)行。反應(yīng)可優(yōu)選在-20-250℃，更優(yōu)選25-150℃的溫度下進(jìn)行。關(guān)于環(huán)境壓力沒有特定限制。
在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下反應(yīng)可在兩個(gè)分開的液體相中進(jìn)行。相轉(zhuǎn)移催化劑的實(shí)例包括四甲基氯化銨、四甲基溴化銨、四甲基氟化銨、四乙基氯化銨、四乙基溴化銨、四丙基溴化銨、四丙基碘化銨、四丁基氟化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四戊基溴化銨、四已基溴化銨、四庚基溴化銨、四辛基溴化銨、芐基二甲基十四烷基氯化銨、芐基三乙基氯化銨、苯基三甲基氯化銨、苯基三甲基碘化銨和十六烷基三甲基氯化銨。優(yōu)選四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、芐基三乙基氯化銨和十六烷基三乙基氯化銨。最優(yōu)選四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨和十六烷基三甲基氯化銨。
每1摩爾2-取代的嘧啶化合物，相轉(zhuǎn)移催化劑可以0.01-0.5mol，優(yōu)選0.05-0.2mol的數(shù)量使用。
反應(yīng)生成的產(chǎn)物，即式(3)的2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶化合物或式(8)的其它氨基嘧啶化合物可根據(jù)常規(guī)方法，例如蒸餾、結(jié)晶、重結(jié)晶和柱色譜法分離和純化。
本發(fā)明用如下非限制實(shí)施例進(jìn)一步描述。
4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氫嘧啶酮的制備方法在500ml配備有攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的玻璃燒瓶中加入28.8g(0.2mol)異丁基乙酸甲酯、24.8g(0.2mol)4-氟苯甲醛、21.0g(0.35mol)脲、200mg(2mmol)氯化銅(I)、2ml硫酸和200ml甲醇。將燒瓶中的物質(zhì)在回流和攪拌下加熱到64-65℃24小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)，形成沉淀的結(jié)晶產(chǎn)物。結(jié)晶產(chǎn)物收集在濾紙上，用甲醇洗滌以得到49.7g4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氫嘧啶酮具有下述特性的無色結(jié)晶產(chǎn)物。收率為85％(基于異丁基乙酸甲酯的數(shù)量)。
m.p.223-225℃UVλmax(CH3CN，nm)194.3，278.6IR(KBr，cm-1)3296，3229，3137，2963，1685，1629，1504，1225，1097.
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))1.14(6H，dd，J＝6.8，6.9Hz)，3.52(3H，s)，4.0-4.2(1H，m)，5.15(1H，d，J＝3.4Hz)，7.1-7.2(2H，m)，7.2-7.3(2H，m)，7.76(1H，d，J＝3.2Hz)，8.91(1H，s).
HRMS292.1247(理論值(C15H17FN2O3(M+))292.1223)[實(shí)施例2]4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氫嘧啶酮的制備方法重復(fù)實(shí)施例1的方法只是用5.41g(20mmol)氯化鐵(III).六水合物代替200mg(2mmol)氯化銅(I)，得到35.6g4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氫嘧啶酮具有下述特性的無色結(jié)晶產(chǎn)物。收率為61％(基于異丁基乙酸甲酯的數(shù)量)。
4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的制備方法在50ml配備攪拌器和溫度計(jì)的玻璃燒瓶中加入11ml(144mmol)硝酸(60-61％，sp.gr.1.38)。在室溫下向硝酸中緩慢加入以實(shí)施例1中的相同方法制備的4.00g(13.7mmol)4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氫嘧啶酮，混合物在室溫下反應(yīng)30分鐘。在反應(yīng)完成后，通過將混合物加入140ml飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物隨后用乙酸乙酯提取，分離出有機(jī)液體部分，減壓濃縮。殘余物由甲苯重結(jié)晶。用過濾器收集結(jié)晶產(chǎn)物，用甲苯洗滌得到3.64g具有下述特性的4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶無色結(jié)晶產(chǎn)物。收率為92％(基于4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氫嘧啶酮的數(shù)量)。
m.p.193℃(分解)UVλmax(CH3CN，nm)196.6，243.2，317.9IR(KBr，cm-1)2991，2887，1717，1653，1589，1433，1280，1223.
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))1.23(6H，d，J＝6.8Hz)，3.0-3.2(1H，m)，3.56(3H，s)，7.3-7.4(2H，m)，7.5-7.6(2H，m)，12.25(1H，brs).
HRMS290.1054(理論值(C15H15FN2O3(M+))290.1067)[實(shí)施例4]4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的制備方法在50ml配備攪拌器和溫度計(jì)的玻璃燒瓶中加入2.92g(10mmol)以實(shí)施例中的相同方法制備的4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氫嘧啶酮和5ml乙酸。向混合物中緩慢加入3.74ml(50mmol)硝酸(60-61％，sp.gr.1.38)。向混合物中還加入0.07g(1mmol)亞硝酸鈉，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行1小時(shí)。在反應(yīng)完成后，通過將混合物加入50ml飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物隨后用乙酸乙酯提取，分離出有機(jī)液體部分，減壓濃縮。殘余物由甲苯重結(jié)晶。用過濾器收集結(jié)晶產(chǎn)物，用甲苯洗滌得到2.61g4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶無色結(jié)晶產(chǎn)物。收率為90％(基于4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氫嘧啶酮的數(shù)量)。
4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的制備方法在200ml配備攪拌器和溫度計(jì)的玻璃燒瓶中加入54.0g(735mmol)硝酸(60-61％，sp.gr.1.38)。在室溫下向硝酸中緩慢加入以實(shí)施例1中的相同方法制備的30.6g(105mmol)4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氫嘧啶酮，混合物在室溫下反應(yīng)30分鐘。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物傾倒入162ml水中，含水混合物通過加入61g含水氫氧化鈉溶液(48wt％)中和含水混合物以沉淀結(jié)晶。通過過濾收集結(jié)晶產(chǎn)物，干燥得到27.6g4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶無色結(jié)晶產(chǎn)物。收率為91％(基于4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氫嘧啶酮的數(shù)量)。
4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的制備方法在配備攪拌器和溫度計(jì)的2L玻璃燒瓶中加入323.3g(3.09mol)硝酸(60-61％，sp.gr.1.38)。將濃硝酸冷卻到10℃，向硝酸中加入2.36g(34.2mmol)亞硝酸鈉，然后緩慢加入100g(342mmol)以實(shí)施例1中的相同方法制備的4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氫嘧啶酮?；旌衔镌?0-12℃的溫度下反應(yīng)2小時(shí)。在反應(yīng)完成后，將970ml水倒入反應(yīng)混合物中，通過加入257g含水氫氧化鈉水溶液(48wt％)中和含水混合物以沉淀結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶產(chǎn)物，干燥得到93.3g4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶無色結(jié)晶產(chǎn)物。收率為94％(基于4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氫嘧啶酮的數(shù)量)。
4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶的制備方法在200ml配備攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的玻璃燒瓶中加入5.81g(20mmol)4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶、3.59g(26mmol)碳酸鉀(由Asahi Glass Works，Co.Ltd.獲得，LotNo 1111632，，粒度75-250μm14％，75μm通過86％)和40ml乙酸丁酯。在攪拌下向混合物中緩慢加入4.19g(22mmol)對甲苯磺?；?，反應(yīng)在40℃下進(jìn)行4小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，向冷卻的反應(yīng)混合物中加入2.84g(26mmol)N-甲基甲磺酰胺和4.15g(30mmol)碳酸鉀(如上所述)。在回流下混合物加熱到110-125℃2小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，將混合物冷卻到室溫。向冷卻的混合物中加入25ml水和20ml丙酮，分離出有機(jī)液體部分。有機(jī)液體部分用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物由庚烷結(jié)晶得到6.58g4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶淺黃色結(jié)晶產(chǎn)物。收率為86％(基于4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的數(shù)量)。
4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶的制備方法在配備攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的1000ml玻璃燒瓶中加入50.0g(172mmol)4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶、20.8g(189mmol)叔戊醇鈉和344ml乙腈，得到的混合物在0-10℃下攪拌30分鐘。向混合物緩慢加入36.1g(189mmol)對甲苯磺酰氯，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行5小時(shí)。隨后將冷卻到0-10℃的溫度，向冷卻的反應(yīng)混合物中加入28.2g(258mmol)N-甲基甲磺酰胺和26.5g(241mmol)叔戊醇鈉。混合物保持在0-10℃1小時(shí)，隨后在回流下在75-82℃下加熱2小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，將混合物冷卻到室溫。向冷卻的混合物中加入344ml水。將含水混合物冷卻到0-10℃，攪拌1小時(shí)，沉淀結(jié)晶產(chǎn)物。過濾收集結(jié)晶產(chǎn)物，干燥得到45.3g4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶淺黃色結(jié)晶產(chǎn)物。收率為68％(基于4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的數(shù)量)[實(shí)施例9]由異丁基乙酸甲酯、4-氟苯甲醛和脲制備4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶的方法1)在200L配備有攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的玻璃內(nèi)襯反應(yīng)容器中加入24.4kg(169mol)異丁基乙酸甲酯、20.0kg(161mol)4-氟苯甲醛、16.9kg(282mol)脲、0.2kg(2mol)氯化銅(I)、3.0kg硫酸和80.4kg甲醇。混合物在回流下加熱到64-66℃20小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)完成后，冷卻反應(yīng)混合物至室溫以沉淀結(jié)晶產(chǎn)物。結(jié)晶產(chǎn)物收集在濾紙上，用甲醇洗滌以得到43.4kg4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氫嘧啶酮無色結(jié)晶產(chǎn)物。
2)在配備攪拌器和溫度計(jì)的200L玻璃內(nèi)襯反應(yīng)容器中加入62.5kg(615.6mol)稀硝酸和0.5kg(6.8mol)亞硝酸鈉。在冷卻下向混合物中緩慢加入20.0kg(68.4mmol)如上制備的4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氫嘧啶酮。得到的混合物在低溫(10℃)下反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，通過加入氫氧化鈉的含水甲醇溶液中和反應(yīng)混合物。隨后向混合物中加入含水氫氧化鈉溶液，得到的混合物減壓蒸餾出甲醇。將殘余物加入96.5kg丙酮和96.5kg水，含水殘余物隨后通過加入乙酸中和以沉淀結(jié)晶產(chǎn)物。結(jié)晶產(chǎn)物收集在濾紙上，用丙酮/水洗滌得到17.9kg4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶。
3)在配備攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的200L玻璃內(nèi)襯反應(yīng)容器中加入17.9kg(62.0mol)如上制備的4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶、107.7kg乙酸丁酯、11.1kg(80.3mol)碳酸鉀(由Asahi Glass Works，Co.Ltd.獲得，Lot No1111632，，粒度75-250μm14％，75μm通過86％)和12.9kg(67.7mol)對甲苯磺?；?，反應(yīng)在60℃下加熱2小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)。隨后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，向冷卻的反應(yīng)混合物中加入8.8kg(80.6mol)N-甲基甲磺酰胺和12.9kg(93.3mol)碳酸鉀，混合物在122-125℃加熱3小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，將混合物冷卻到室溫。向冷卻的混合物中加入丙酮和水，分離出有機(jī)液體部分。有機(jī)液體部分隨后依次含水氫氧化鈉溶液(3wt％)和飽和氯化鈉水溶液洗滌。洗滌的有機(jī)液體部分減壓濃縮，向殘余物中加入異丙基醇和水，導(dǎo)致結(jié)晶產(chǎn)物沉淀。結(jié)晶產(chǎn)物用濾紙過濾，用異丙基醇洗滌。將洗滌的結(jié)晶產(chǎn)物用85.7kg丙酮加入配備有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的200L玻璃內(nèi)襯反應(yīng)容器中，混合物在50-55℃下攪拌以將結(jié)晶產(chǎn)物溶解在丙酮中。用在線過濾器除去不溶解物，隨后向溶液中加入58.3kg水以沉淀結(jié)晶產(chǎn)物。用濾紙收集結(jié)晶產(chǎn)物，用丙酮/水混合物洗滌，得到19.5kg4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶。
2-氯-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的制備方法在25ml配備攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的玻璃燒瓶中加入1.00g(3.43mmol)4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶和3.4ml(3.7mmol)磷酰氯?；旌衔镌诨亓飨略?00-106℃加熱1.5小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，傾入冰/水混合物中。得到的含水混合物用飽和含水碳酸氫鈉溶液中和。中和的含水混合物用乙酸乙酯提取，分離出乙酸乙酯部分，用飽和含水氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾干燥的乙酸乙酯部分，減壓濃縮，得到1.03g具有如下特性的2-氯-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶無色結(jié)晶產(chǎn)物。收率為97％(基于4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的數(shù)量)。
m.p.99-101℃UVλmax(CH3CN，nm)194.7，276.5IR(KBr，cm-1)2980，1728，1542，1508，1227，1086.
1H-NMR(DMSO-d6，δ(ppm))1.33(6H，d，J＝6.8Hz)，3.1-3.2(1H，m)，3.76(3H，s)，7.15(2H，t，J＝8.5Hz)，7.6-7.7(2H，m).
HRMS308.0695(理論值(C15H14ClFN2O2(M+))308.0728)[實(shí)施例11]2-氯-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的制備方法在25ml配備攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的玻璃燒瓶中加入1.00g(3.43mmol)4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶和0.5ml(3.9mmol)磺酰氯、3.44ml甲苯和0.11mlN，N-二甲基甲酰胺?；旌衔镌?0℃加熱3小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，傾入冰/水混合物中。得到的含水混合物用飽和含水碳酸氫鈉溶液中和。中和的含水混合物用乙酸乙酯提取，分離出乙酸乙酯部分，用飽和含水氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾干燥的乙酸乙酯部分，減壓濃縮，得到0.80g2-氯-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶無色結(jié)晶產(chǎn)物。收率為76％(基于4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的數(shù)量)。
4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶的制備方法在25ml配備攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的玻璃燒瓶中加入546mg(5mmol)N-甲基甲磺酰胺、551mg(5mmol)叔戊醇鈉、10ml乙腈和309mg(1mmol)2-氯-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶。混合物在回流下在81-82℃加熱3小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，向冷卻的混合物中加入10ml水，含水混合物用乙酸乙酯提取，分離出乙酸乙酯部分，用無水硫酸鎂干燥。過濾干燥的乙酸乙酯部分，減壓濃縮，殘余物用硅膠柱色譜法(柱WakoGel C-200，洗脫己烷/乙酸乙酯(2∶1體積比))純化。得到339mg4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶無色結(jié)晶產(chǎn)物。收率為89％(基于2-氯-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的數(shù)量)。
4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-甲磺酰氧基嘧啶的制備方法在100ml玻璃燒瓶中加入10.0g(34.4mmol)4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶、5.22g(58.5mmol)三乙胺和34ml乙腈。將燒瓶中的混合物在冰浴中冷卻至0-5℃。向冷卻的混合物中緩慢加入5.12g(44.7mmol)甲磺酰氯，得到的混合物在20-25℃下反應(yīng)2小時(shí)。在反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加入60ml水。含水反應(yīng)混合物用甲苯提取，分離出甲苯部分。甲苯部分用飽和含水氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾干燥的混合物，減壓濃縮。殘余物由甲醇中結(jié)晶，得到11.3g具有如下特性的4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-甲磺酰氧基嘧啶無色結(jié)晶產(chǎn)物。收率為89％(基于4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的數(shù)量)。
m.p.110-111℃UVλmax(CH3CN，nm)193.7，276.8IR(KBr，cm-1)2980，1724，1562，1391，1250，1175，1079，971.
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))1.33(6H，d，J＝6.6Hz)，3.20(1H，m)，3.60(3H，s)，7.1-7.2(2H，s)，7.6-7.8(2H，m).
HRMS368.0842(理論值(C15H17FN2O5S(M+))368.0892)[實(shí)施例14]4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(對甲苯磺酰氧基)嘧啶的制備方法在200ml玻璃燒瓶中加入27.6g(95.1mmol)4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶、12.5g(123mmol)三乙胺和95ml乙腈。將燒瓶中的混合物在冰浴中冷卻至0-5℃。向冷卻的混合物中緩慢加入20.0g(105mmol)對甲苯磺酰氯，得到的混合物在20-25℃下反應(yīng)1小時(shí)。在反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加入95ml水。含水反應(yīng)混合物用甲苯提取，分離出甲苯部分。甲苯部分用飽和含水氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾干燥的混合物，減壓濃縮。殘余物由甲醇中結(jié)晶，得到35.9g具有如下特性的4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(對甲苯磺酰氧基)嘧啶無色結(jié)晶產(chǎn)物。收率為85％(基于4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的數(shù)量)。
m.p.94-96℃UVλmax(CH3CN，nm)194.9，275.2IR(KBr，cm-1)2961，1734，1539，1389，1352，1247，1090，980.
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))1.23(6H，d，J＝6.8Hz)，2.45(3H，s)，3.0-3.2(1H，m)，3.74J＝8.5Hz).
HRMS444.1155(理論值(C32H21FN2O5S(M+))444.1194)[實(shí)施例15]4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-苯磺酰氧基嘧啶的制備方法重復(fù)實(shí)施例13的方法，只是用18.5g(105mmol)苯磺酰氯代替對甲苯磺酰氯。
得到39.3g具有如下特性的4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-苯磺酰氧基嘧啶淺黃色結(jié)晶產(chǎn)物。收率為96％(基于4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的數(shù)量)。
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))1.21(6H，d，J＝6.4Hz)，3.0-3.1(1H，m)，3.73(3H，s)，7.1-7.2(2H，m)，7.5-7.7(5H，m)，8.1-8.2(2H，m). 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(2，4，6-三甲基苯磺酰氧基)嘧啶的制備方法重復(fù)實(shí)施例13的方法，只是用23.0g(105mmol)2，4，6-三甲基苯磺酰氯代替對甲苯磺酰氯。
得到37.7g具有如下特性的4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(2，4，6-三甲基苯磺酰氧基)嘧啶淺黃色結(jié)晶產(chǎn)物。收率為84％(基于4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的數(shù)量)。
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))1.17(6H，d，J＝6.8Hz)，2.34(3H，s)，2.67(6H，s)，3.0-3.1(1H，m)，3.73(3H，s)，7.00(2H，s)，7.0-7.2(2H，m)，7.4-7.5(2H，m). 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(2，4，6-三異丙基苯磺酰氧基)嘧啶的制備方法重復(fù)實(shí)施例13的方法，只是用31.8g(105mmol)2，4，6-三異丙基苯磺酰氯代替對甲苯磺酰氯。
得到47.1g具有如下特性的4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(2，4，6-三異丙基苯磺酰氧基)嘧啶淺黃色結(jié)晶產(chǎn)物。收率為89％(基于4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的數(shù)量)。
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))1.12(6H，d，J＝6.6Hz)，1.19(12H，d，J＝6.8Hz)，1.27(6H，d，J＝7.1Hz)，2.8-2.95(1H，m)，2.95-3.1(1H，m)，3.73(3H，s)，4.1-4.3(2H，m)，7.0-7.1(2H，m)，7.20(2H，s)，7.4-7.5(2H，m). 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(對甲氧基苯磺酰氧基)嘧啶的制備方法重復(fù)實(shí)施例13的方法，只是用21.7g(105mmol)對甲氧基苯磺酰氯代替對甲苯磺酰氯。
得到39.9g具有如下特性的4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(對甲氧基苯磺酰氧基)嘧啶無色結(jié)晶產(chǎn)物。收率為91％(基于4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的數(shù)量)。
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))1.25(6H，d，J＝6.8Hz)，3.0-3.2(1H，m)，3.74(3H，s)，3.88(3H，s)，6.99(2H，dd，J＝2.0，9.0Hz)，7.0-7.2(2H，m)，7.5-7.7(2H，m)，8.07(2H，dd，J＝2.2，9.0Hz). 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(對氯苯磺酰氧基)嘧啶的制備方法重復(fù)實(shí)施例13的方法，只是用22.2g(105mmol)對氯苯磺酰氯代替對甲苯磺酰氯。
得到39.9g具有如下特性的4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(對氯苯磺酰氧基)嘧啶無色結(jié)晶產(chǎn)物。收率為89％(基于4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的數(shù)量)。
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))1.23(6H，d，J＝6.6Hz)，3.0-3.2(1H，m)，3.74(3H，s)，7.1-7.2(2H，m)，7.5-7.7(4H，m)，8.0-8.1(2H，m). 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(2-硝基苯磺酰氧基)嘧啶的制備方法重復(fù)實(shí)施例13的方法，只是用23.3g(105mmol)2-硝基苯磺酰氯代替對甲苯磺酰氯。
得到28.0g具有如下特性的4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(2-硝基苯磺酰氧基)嘧啶不透明結(jié)晶產(chǎn)物。收率為62％(基于4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的數(shù)量)。
1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))1.17(6H，d，J＝6.8Hz)，3.0-3.2(1H，m)，3.75(3H，s)，7.1-7.2(2H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.7-8.0(3H，m)，8.33(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz). 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶的制備方法在25ml配備攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的玻璃燒瓶中加入196mg(1.8mmol)N-甲基甲磺酰胺、198mg(1.8mmol)叔戊醇鈉、7.5ml乙腈和667mg(1.5mmol)4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(對甲苯磺酰氧基)嘧啶?；旌衔镌诨亓飨略?1-82℃加熱1.5小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，向冷卻的混合物中加入10ml水，含水混合物用乙酸乙酯提取，分離出乙酸乙酯部分，用無水硫酸鎂干燥。過濾干燥的乙酸乙酯部分，減壓濃縮，殘余物用硅膠柱色譜法(柱Wako Gel C-200，洗脫己烷/乙酸乙酯(2∶1體積比))純化。得到428mg 4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶無色結(jié)晶產(chǎn)物。收率為75％(基于4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(對甲苯磺酰氧基)嘧啶的數(shù)量)。
2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的制備方法在25ml配備攪拌器、溫度計(jì)和氣體入口的玻璃燒瓶中，加入冰冷卻的1.00g(2.71mmol)4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-甲磺酰氧基嘧啶和8.1ml四氫呋喃。在氨氣氣氛下混合物在室溫下攪拌12小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加入10ml水，含水混合物隨后用甲苯提取。分離出甲苯部分，用飽和含水氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾干燥的甲苯部分，減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(柱Wako Gel C-200，洗脫己烷/乙酸乙酯(2∶1體積比))純化。得到0.63g2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶。收率為80％(基于4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-甲磺酰氧基嘧啶的數(shù)量)。
4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-N-甲基氨基嘧啶的制備方法在50ml配備攪拌器、溫度計(jì)和滴加漏斗的玻璃燒瓶中，加入6.00g(16.3mmol)4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-甲磺酰氧基嘧啶。在冰冷卻下向燒瓶中緩慢加入5.06g(65.2mmol)的含水40wt％甲胺溶液。得到的反應(yīng)混合物在相同的溫度下攪拌1小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加入16ml水，含水混合物隨后用甲苯提取。分離出甲苯部分，用飽和含水氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。過濾干燥的甲苯部分，減壓濃縮得到4.81g4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-N-甲基氨基嘧啶。收率為97％(基于4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-甲磺酰氧基嘧啶的數(shù)量)。
4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-三氟甲磺酰氧基嘧啶的制備方法在配備攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的300ml玻璃燒瓶中加入8.7g(30.0mmol)4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶、3.0g(30.0mmol)三乙胺和150ml甲苯。將燒瓶中的混合物在冰浴中冷卻至0℃。向冷卻的混合物中緩慢加入8.46g(30.0mmol)三氟甲磺酸酐，得到的混合物在相同溫度下反應(yīng)3小時(shí)。在反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加入90ml水。從含水反應(yīng)混合物中分離出有機(jī)液體部分。減壓濃縮有機(jī)液體部分，殘余物用硅膠柱色譜法(柱Wako Gel C-200，洗脫己烷/乙酸乙酯(8∶2體積比))純化。得到8.46g具有如下特性的4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-三氟甲磺酰氧基嘧啶無色油狀物。收率為74％(基于4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的數(shù)量)。
IR(KBr，cm-1)3421，2978，1737，1570，1429，1222，1136，973，8511H-NMR(CDCl3，δ(ppm))1.33(6H，d，J＝6.6Hz)，3.1-3.2(1H，m)，3.80(3H，s)，7.1-7.2(2H，m)，7.7-7.8(2H，m)HRMS422.0585(理論值(C16H14F4N2O5S(M+))422.0560)[實(shí)施例25]4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-三氟甲磺酰氧基嘧啶的制備方法在配備攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的300ml玻璃燒瓶中加入2.9g(10.0mmol)4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶、1.7g(16.8mmol)三乙胺和50ml甲苯。將燒瓶中的混合物在冰浴中冷卻至0℃。向冷卻的混合物中緩慢加入2.4g(14.1mmol)三氟甲磺酰氯，得到的混合物在相同溫度下反應(yīng)3小時(shí)。在反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加入30ml水。從含水反應(yīng)混合物中分離出有機(jī)液體部分。減壓濃縮有機(jī)液體部分，殘余物用硅膠柱色譜法(柱Wako Gel C-200，洗脫己烷/乙酸乙酯(8∶2體積比))純化。得到2.8g具有如下特性的4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-三氟甲磺酰氧基嘧啶無色油狀物。收率為66％(基于4-(4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-甲氧基羰基嘧啶的數(shù)量)。
4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶的制備方法在配備攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的50L玻璃內(nèi)襯反應(yīng)容器中加入3.0g(7mmol)4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-三氟甲基磺酰氧基嘧啶、1.45g(10.5mmol)碳酸鉀(由Wako Junyaku，Co.Ltd.獲得，特級)和14ml乙酸丁酯。在回流下將混合物在122-125℃加熱3小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。向反應(yīng)混合物中加入10ml水和7ml丙酮，分離出有機(jī)液體部分。有機(jī)液體部分隨后用飽和氯化鈉水溶液洗滌并減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(柱Wako Gel C-200，洗脫己烷/乙酸乙酯(5∶1體積比))純化。得到2.1g4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶白色結(jié)晶。收率為78％(基于4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-三氟甲基磺酰氧基嘧啶的數(shù)量)。
4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶的制備方法在50ml配備攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的玻璃燒瓶中加入1.1g(2.5mmol)4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(甲苯磺酰氧基)嘧啶、0.55g(5.0mmol)N-甲基甲磺酰胺、0.69g(5.0mmol)碳酸鉀(由Waco Junyaku Co.Ltd.獲得，特級)、0.32g(1.0mmol)四丁基溴化銨、20ml甲苯和5ml水。在回流下將混合物加熱到85℃28小時(shí)以進(jìn)行反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。向反應(yīng)混合物中加入10ml水和7ml丙酮，分離出有機(jī)液體部分。有機(jī)液體部分用高性能液相色譜分析，證實(shí)制備0.6g4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶。收率為63％(基于4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2-(對甲苯磺酰氧基)嘧啶的數(shù)量)。
通過本發(fā)明制備的嘧啶化合物，尤其是2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶化合物作為生產(chǎn)膽固醇降低劑(HMG-CoA還原酶藥物)的中間體化合物是有價(jià)值的。式(3)化合物可通過在歐洲專利申請公開No.0521471、Bioorg.Med.Chem.，5，437(1997)和國際專利申請WO00/49014中公開的方法轉(zhuǎn)化為HMG CoA還原酶抑制劑。這些參考文獻(xiàn)的公開內(nèi)容引入本文作參考以說明式(3)或式(8)的化合物如何轉(zhuǎn)化為HMG CoA還原酶抑制劑，尤其是rosuvastatin或其可藥用的鹽，例如rosuvastatin鈣。
權(quán)利要求
1.一種制備具有式(3)的2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶的方法 其中R是烴基，其包括步驟使具有式(1)的羥基嘧啶化合物 其中R與上述相同，與具有式(2)的有機(jī)磺酰鹵反應(yīng)R’SO2X(2)其中R’是烴基，X是鹵素原子，或與具有式(2a)的有機(jī)磺酸酐反應(yīng)(R’SO2)2O (2a)其中R’具有上述相同含義，和使生成的反應(yīng)產(chǎn)物與N-甲基-N-甲磺酰胺反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中羥基嘧啶化合物與有機(jī)磺酰鹵或有機(jī)磺酸酐的反應(yīng)和生成的反應(yīng)產(chǎn)物與N-甲基-N-甲磺酰胺的反應(yīng)均在堿存在下進(jìn)行。
3.權(quán)利要求1的方法，其中羥基嘧啶化合物通過氧化具有式(4)的二氫嘧啶酮化合物制備 其中R與權(quán)利要求1中的定義相同。
4.權(quán)利要求3的方法，其中二氫嘧啶酮化合物用硝酸氧化。
5.權(quán)利要求3的方法，其中二氫嘧啶酮化合物通過使具有式(5)的異丁基乙酸酯 其中R與權(quán)利要求1中的定義相同，與4-氟苯甲醛和脲在質(zhì)子化合物和金屬鹽存在下反應(yīng)制備。
6.權(quán)利要求5的方法，其中質(zhì)子化合物是質(zhì)子酸。
7.權(quán)利要求6的方法，其中質(zhì)子酸是硫酸。
8.權(quán)利要求5的方法，其中金屬鹽是氯化銅(I)。
9.具有式(1)的羥基嘧啶化合物 其中R是烴基。
10.權(quán)利要求9的羥基嘧啶化合物，其中R是含有1-10個(gè)碳原子的烷基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、帶有含有1-3個(gè)碳原子的烷基部分的芳烷基或芳基。
11.制備權(quán)利要求9的羥基嘧啶化合物的方法，其包括氧化具有式(4)的二氫嘧啶酮化合物 其中R是烴基。
12.權(quán)利要求11的方法，其中二氫嘧啶酮化合物使用硝酸氧化。
13.權(quán)利要求11的方法，其中二氫嘧啶酮化合物通過使具有式(5)的異丁基乙酸酯 其中R與權(quán)利要求11中的定義相同，與4-氟苯甲醛和脲在質(zhì)子化合物和金屬鹽存在下反應(yīng)制備。
14.權(quán)利要求13的方法，其中質(zhì)子化合物是質(zhì)子酸。
15.權(quán)利要求14的方法，其中質(zhì)子酸是硫酸。
16.權(quán)利要求13的方法，其中金屬鹽是氯化銅(I)。
17.一種具有式(4)的二氫嘧啶酮化合物 其中R是烴基。
18.權(quán)利要求17的二氫嘧啶酮化合物，其中R是含有1-10個(gè)碳原子的烷基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、帶有含有1-3個(gè)碳原子的烷基部分的芳烷基或芳基。
19.一種制備權(quán)利要求17的二氫嘧啶酮化合物的方法，其包括使具有式(5)的異丁基乙酸酯 其中R與權(quán)利要求17中的定義相同，與4-氟苯甲醛和脲在質(zhì)子化合物和金屬鹽存在下反應(yīng)。
20.權(quán)利要求19的方法，其中質(zhì)子化合物是質(zhì)子酸。
21.權(quán)利要求19的方法，其中質(zhì)子酸是硫酸。
22.權(quán)利要求19的方法，其中金屬鹽是氯化銅(I)。
23.一種制備具有式(8)的氨基嘧啶化合物的方法 其中R是烴基，每一個(gè)R1和R2分別是氫原子、烷基、烷基磺?；蚍蓟酋；?，其包括使具有式(6)的2-取代的嘧啶化合物 其中R與上述相同，和X是鹵素原子或有機(jī)磺酰氧基，與具有式(7)的胺化合物反應(yīng) 其中每一個(gè)R1和R2與上述相同。
24.權(quán)利要求23的方法，其中R1是甲基和R2是甲磺?；?。
25.權(quán)利要求23的方法，其中2-取代的嘧啶化合物胺化合物的反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。
26.具有式(9)的鹵代嘧啶化合物 其中R是烴基，Hal是鹵素原子。
27.權(quán)利要求26的鹵代嘧啶化合物，其中R是含有1-10個(gè)碳原子的烷基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、帶有含有1-3個(gè)碳原子的烷基部分的芳烷基或芳基。
28.權(quán)利要求26的鹵代嘧啶化合物，其中Hal是氯原子。
29.一種制備權(quán)利要求26的鹵代嘧啶化合物的方法，其包括使具有式(1)的羥基嘧啶化合物 其中R是烴基，與鹵化劑反應(yīng)。
30.權(quán)利要求29的方法，其中鹵化劑是磷酰氯或磺酰氯。
31.具有式(10)的有機(jī)磺酰氧基嘧啶化合物 其中每一個(gè)R和R’分別是烴基。
32.權(quán)利要求31的有機(jī)磺酰氧基嘧啶化合物，其中每一個(gè)R和R’分別是含有1-10個(gè)碳原子的烷基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、帶有含有1-3個(gè)碳原子的烷基部分的芳烷基或芳基。
33.權(quán)利要求31的有機(jī)磺酰氧基嘧啶化合物的制備方法，其包括使具有式(1)的羥基嘧啶化合物 與具有式(2)的有機(jī)磺酰鹵反應(yīng)R’SO2X (2)其中R’是烴基，X是鹵素原子，或與具有式(2a)的有機(jī)磺酸酐反應(yīng)(R’SO2)2O (2a)其中R’與上述相同。
34.一種制備具有式(3)的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶的方法 其中R是烴基，其包括步驟(I)使如下式(5)的異丁基乙酸酯 其中R是烴基，與4-氟苯甲醛和脲在質(zhì)子化合物和金屬鹽存在下反應(yīng)；(II)氧化步驟(I)的反應(yīng)產(chǎn)物；(III)使步驟(II)的氧化產(chǎn)物與具有式(2)的有機(jī)磺?；u反應(yīng)R’SO2X(2)其中R’是烴基，X是鹵素原子，或與具有式(2a)的有機(jī)磺酸酐反應(yīng)(R’SO2)2O (2a)其中R’具有與上述相同的含義；和(IV)使步驟(III)的反應(yīng)產(chǎn)物與N-甲基-N-甲磺酰胺反應(yīng)。
35.權(quán)利要求1的方法，其中R’是取代或未取代的芳基。
36.權(quán)利要求1的方法，隨后將式(3)化合物轉(zhuǎn)化為rosuvastatin或其可藥用的鹽。
37.權(quán)利要求34的方法，隨后將式(3)化合物轉(zhuǎn)化為rosuvastatin或其可藥用的鹽。
38.權(quán)利要求23的方法，隨后將式(8)化合物轉(zhuǎn)化為HMG CoA還原酶抑制劑。
全文摘要
式(3)的2－(N－甲基－N－甲磺酰基氨基)嘧啶(R是烴基)通過如下步驟制備(I)使異丁基乙酸酯與4－氟苯甲醛和脲在質(zhì)子化合物和金屬鹽存在下反應(yīng)；(II)氧化步驟(I)的反應(yīng)產(chǎn)物；(III)使步驟(II)的氧化產(chǎn)物與有機(jī)磺酰基鹵或有機(jī)磺酸酐反應(yīng)；和(IV)使步驟(III)的反應(yīng)產(chǎn)物與N－甲基－N－甲磺酰胺反應(yīng)。
文檔編號C07DGK1527821SQ0281412
公開日2004年9月8日 申請日期2002年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月13日
發(fā)明者松下明生, 小田水穗, 河內(nèi)康弘, 親潤一, 弘, 穗 申請人:阿斯特拉曾尼卡英國有限公司