專利名稱：制備(r)-或(s)-氨基肉堿內(nèi)鹽及其鹽和衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(R)和(S)-氨基肉堿及其鹽和衍生物的生產(chǎn)方法。這些化合物或衍生物，尤其是那些具有絕對(R)構(gòu)型的衍生物表現(xiàn)出令人感興趣的藥理特性；此外，(R)-和(S)-氨基肉堿構(gòu)成了制備其他對映體純中間體的有用的手性合成子。
背景技術(shù)：
Jenkins D.和Griffith O.(P.N.A.S U.S.A.，1986，83(2)，290-4)描述了氨基肉堿(aminocarnitine)的抗生酮和低血糖特性。其他作用參見Deana R.等，Biol.Reprod.，1989，41(5)，949-55，Jensen H等，Biochim.Biophys.Acta(1990)，1044(3)，390-3，Nagy I.等，Pharmacol.Res.(2000)，41(1)，9-17。
專利US4521432(Takeda Chemical Industries公司)描述了氨基肉堿及其乙?；苌铮芤种浦舅岬慕到?，因此可用作抗糖尿病藥物。通過培養(yǎng)翹孢霉屬或曲霉菌株可獲得該文獻中描述的物質(zhì)，該文還通過氨基肉堿化合物的全合成確定了從微生物菌株中分離出的化合物的結(jié)構(gòu)。
在WO85/04396(Cornell大學(xué))中，描述了可用于治療糖尿病的氨基肉堿?；苌铮渲委熥饔门c其作為肉堿?；D(zhuǎn)移酶的抑制劑活性有關(guān)?？捎砂被鈮A起始制備?；苌铮ㄟ^對相應(yīng)乙酰氨基肉堿的脫乙酰作用或由4-溴代巴豆酸酯起始可制備?；苌铩?br> 與US4521432相關(guān)的US4767781和US4948534描述可由后者制備的其他氨基肉堿衍生物。
在專利申請WO99/59957中，由(R)-氨基肉堿起始制備了對肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶具有可逆抑制活性的脲(ureic)-結(jié)構(gòu)化衍生物。
已知存在著許多制備(R)-和(S)-氨基肉堿的方法，這些方法利用了不同的合成方法學(xué)，例如US4948534描述的對發(fā)酵法獲得的產(chǎn)物進行脫酰處理，WO01/02341描述的采用手性合成子例如天冬氨酸，EP0402322描述的拆分外消旋混合物。然而，所有這些方法均存在許多缺陷，例如生產(chǎn)率低、一些原材料的成本高、合成步驟繁雜等。US5532409描述了一種改良方法，即由甲磺酰氧基肉堿甲磺酸鹽(mesyloxy carnitine methanesulphonate)起始，并通過中間體疊氮肉堿轉(zhuǎn)化成氨基肉堿。在該方法中，由肉堿經(jīng)三個步驟制得起始材料甲磺酰氧基肉堿甲磺酸鹽，雖然收率較高(約75％)，但是使用昂貴試劑例如甲磺酸酐，并且在合成氨基肉堿的過程中需要昂貴的回流，產(chǎn)生2-3摩爾水性甲磺酸/摩爾產(chǎn)物。疊氮肉堿的生成反應(yīng)是在高稀釋度下進行的，因此產(chǎn)率較低；此外，回收和循環(huán)中所用的溶劑DMSO在堿性條件會出現(xiàn)部分不穩(wěn)定的問題；粗品疊氮化物的沉淀溶劑乙醚是工業(yè)上危險和不推薦使用的。氫化反應(yīng)中所用的10％Pd/C催化劑中貴金屬的含量較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及制備(R)-或(S)-氨基肉堿內(nèi)鹽及其鹽類和衍生物的方法，該方法分別由(R)-或(S)-硝酰氧基肉堿起始，通過同一絕對構(gòu)型的中間體疊氮肉堿的形成和氫化而制得。
盡管采用了與專利US5532409所描述的類似方法，并且終產(chǎn)物收率相當(dāng)(由肉堿起始計算總收率)，但是本發(fā)明方法不存在對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的上述缺點，同時具有許多優(yōu)點。這些優(yōu)點例如包括低成本、提高的生產(chǎn)率、無需分離疊氮肉堿、采用較低貴金屬含量的催化劑進行氫化反應(yīng)、在疊氮肉堿的形成中使用易于回收和再循環(huán)的溶劑，以及利用水進行氫化反應(yīng)。由以下實施例還將了解其它優(yōu)點。如有需要，可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)，優(yōu)選采用離子交換樹脂或電滲析技術(shù)，對得到的氨基肉堿進一步提純。這樣，除無機鹽尤其硝酸鉀和硝酸鈉之外，反應(yīng)副產(chǎn)品例如肉堿和巴豆?；鸩藟A也都將被除掉?？衫孟跛徕浽谒童B氮化反應(yīng)(azidation)的有機溶劑中的難溶性，經(jīng)濾過而基本上除去硝酸鉀。本發(fā)明還提供一種可能性，該方法采用工業(yè)上可接受的方法，能方便地回收不潮解鹽形式(例如示例性的硫酸鹽)的氨基肉堿。應(yīng)用這種鹽類是有利的，當(dāng)以氨基肉堿作為制備藥理學(xué)活性的?；螂逖苌锏闹虚g體時，用堿對相應(yīng)的鹽類進行處理，可原位釋放出產(chǎn)物，避免了潮解性內(nèi)鹽的各種麻煩。
發(fā)明詳述本發(fā)明方法包括以下步驟a)分別由(R)-或(S)-硝酰氧基肉堿轉(zhuǎn)化成(R)-或(S)-疊氮肉堿；b)對步驟a)所得的(R)-或(S)-疊氮肉堿進行氫化處理，分別得到(R)-或(S)-氨基肉堿，并且如有需要可進行c)對(R)-或(S)-氨基肉堿進行成鹽反應(yīng)，并且如有需要可進行d)將(R)-或(S)-氨基肉堿轉(zhuǎn)化成其衍生物。
可按照以本發(fā)明申請人名義提交的專利申請WO01/10819描述的方法制備(R)-和(S)-硝酰氧基肉堿。這些化合物可以內(nèi)鹽形式和有機酸鹽和無機酸鹽的形式得到，其中優(yōu)選硝酸鹽。
在適宜的溶劑(需與試劑和終產(chǎn)物相容)中，進行步驟a)的反應(yīng)。所述適宜的溶劑優(yōu)選為極性非質(zhì)子溶劑，例如N-甲基-吡咯酮、二甲乙酰胺和二甲基甲酰胺。
在一個優(yōu)選實施方案中，將(R)-或(S)-硝酰氧基肉堿(優(yōu)選為硝酸鹽)溶于溶劑介質(zhì)(例如N-甲基-吡咯酮)中，和接著在堿的存在下，用含氮(azotide)酸鹽例如疊氮化鋰或疊氮化鈉處理。
可采用本領(lǐng)域已知的方法，進行步驟b)的氫化反應(yīng)，然而優(yōu)選采用例如3％的Pd/C為催化劑進行氫化反應(yīng)。優(yōu)選地，可采用例如沉淀和過濾法，在進行步驟b)的氫化反應(yīng)之前除去鄰苯二甲酰亞胺。
如有需要，可將氨基肉堿內(nèi)鹽(i.s)轉(zhuǎn)化成一種其不潮解且穩(wěn)定的鹽類。在專利US4948534中，列舉的氨基肉堿鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、延胡索酸鹽、檸檬酸鹽。在實施例XX中，采用溶劑的混合物(例如甲醇和乙基醚)進行沉淀，然后從甲醇中結(jié)晶純化，可獲得鹽酸化物。從工業(yè)化角度來看，甲醇與乙基醚的混合物不太適宜，因此在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，使用了更適宜工業(yè)化的溶劑來制備穩(wěn)定和不潮解的氨基肉堿鹽。不潮解或非吸濕性鹽是預(yù)期得到的鹽，它不需采用特殊的工藝或特定的儀器，也不會吸收大量的水分，吸收水分不利于工業(yè)上對含有這些鹽的原料或組合物在正常工業(yè)條件下正常生產(chǎn)和/或貯存的管理。在具有上述特性的鹽類中，優(yōu)選無機酸鹽和尤其是硫酸鹽，一方面是因為相應(yīng)的酸非常合算，一方面是因為經(jīng)工業(yè)上有利的單一溶劑(例如甲醇)沉淀處理可得到大量高等級化學(xué)純的所述鹽類，另一方面也是因為非常簡單，通過下列示例，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易領(lǐng)會氨基肉堿內(nèi)鹽的再生工藝。
在本發(fā)明另一方面，采用本發(fā)明方法獲得的(R)-或(S)-氨基肉堿及其鹽可進一步轉(zhuǎn)化成其衍生物，尤其是?；碗逖苌?，如同WO99/59957描述的實施例一樣。這種轉(zhuǎn)化，即本發(fā)明的另一目的，包括a)在適宜后續(xù)官能化作用的溶劑中，用堿金屬或堿土金屬氫氧化物或碳酸鹽處理，原位釋放相應(yīng)鹽類的胺類基團，所述鹽類例如相應(yīng)的硫酸鹽，b)任選地，除去(例如通過過濾)所得的不溶性產(chǎn)物，例如堿金屬或堿土金屬硫酸鹽；c)采用適宜的試劑，經(jīng)原位加成對胺類功能團進行官能化。
如果采用能在水中部分或完全降解的官能化試劑(例如異氰酸酯或氯酸)，該方法將非常有利。
以下實施例對本發(fā)明做進一步說明。
具體實施例方式
實施例1 制備(R)-氨基肉堿硫酸鹽按照專利申請WO01/10819制備，將(R)-硝酰氧基肉堿硝酸鹽(50，186mmol)，溶于N-甲基-吡咯烷酮(NMP)(1000ml；1026g)中，并向溶液中順序加入鄰苯二甲酰亞胺鉀(41g，222mmol)和疊氮化鈉(12.1g，186mmol)。
于室溫，將反應(yīng)混合物在攪拌下保存18小時，然后減壓蒸餾(50-60℃，3-4mmHg)。
此時，將H2O(88ml)加至殘余物中，使鄰苯二甲酰亞胺沉淀，然后過濾并洗滌沉淀物。
將Pd/C 3％(3.5g)加至濾液(435g)中，并在100p.s.i.氫壓氣氛下進行氫化反應(yīng)(8.5小時，25-26℃)。
向反應(yīng)混合物中加入2g活性碳，以終止氫化反應(yīng)，攪拌15分鐘后，經(jīng)硅藻土(celite)過濾，得到包含滴度1.6％的約690g氨基肉堿內(nèi)鹽(約11g，69mmol，收率37％)的洗液的水性溶液。溶液首先于IRA410(OH-)(1000ml)上洗脫，然后于IRC 50(COOH)(250ml)上洗脫。
順序回收洗滌的洗脫液(約5升，包含主要雜質(zhì)肉堿和巴豆?；鸩藟A)，和包含產(chǎn)物的含氨洗脫物(約1000ml)。
將后者濃縮至約112g(氨基肉堿的HPLC滴度是8.8％；62mmol，收率33％)后，用96％H2SO4(6.2g；62mmol)將洗脫液酸化至pH2。
此時，通過水與異丁醇共沸繼續(xù)進行濃縮，最終加入甲醇，得到(R)-氨基肉堿硫酸鹽，溫?zé)?約50℃)沉淀。進一步濃縮甲醇，得到重約105g的混合物，然后冷卻至室溫，并過濾，干燥后得到干重為15.4g(收率32％)。
M.p.(DSC)217.5-218℃；[α]25D+6.37，(c＝1％，H2O)，對映體體過量(e.e.)97.8％實施例2 制備(R)-氨基肉堿硫酸鹽操作同實施例1，但是用37.g鄰苯二甲酰亞胺鈉代替41g鄰苯二甲酰亞胺鉀，用1000ml DMF代替NMP，氫化反應(yīng)后，得到包含氨基肉堿的水性溶液(收率30％)。按照實施例1方法，得到(R)-氨基肉堿硫酸鹽。
實施例3 制備(R)-氨基肉堿硫酸鹽操作同實施例1，但是用丙酮或乙酸丁酯處理以析出疊氮化物中間體，接著減壓除去有機溶劑殘渣，并溶解所得的水性疊氮化物，氫化反應(yīng)后得到包含氨基肉堿(收率33％)的水性溶液。按照實施例1方法，得到(R)-氨基肉堿硫酸鹽。
實施例4 制備(R)-N’-十四基-氨基甲酰基氨基肉堿向在6ml水中的1g(R)-氨基肉堿硫酸鹽溶液中，加入KOH(0.33g)。將混合物真空濃縮，置于甲醇中并再次濃縮；重復(fù)該操作至基本無水(anhydrification)。然后加入10ml甲醇，過濾無機鹽；部分濃縮至約4ml后，將溶液冷卻至5℃，并加入十四基異氰酸酯(1ml)。在室溫下靜置過夜后，過濾其中的不溶部分(in-soluble fraction)，在甲醇中濃縮至干燥，將殘渣置于丙酮(10ml)中，并于攪拌下放置2小時。過濾并干燥后，得到約1.3g(R)-N’-十四基-氨基甲?；被鈮A。
實施例5 制備(R)-N-乙酰-氨基肉堿在室溫下，將在40ml NMP中的氨基肉堿硫酸鹽(2g)和碳酸鈉(1.3g)的混合物攪拌放置12小時，然后加入3.7g乙酸酐，并于攪拌下再放置24小時，得到(R)-N-乙酰氨基肉堿。
權(quán)利要求
1.制備(R)-或(S)-氨基肉堿內(nèi)鹽及其鹽類和衍生物的方法，包括以下步驟a)分別將(R)-或(S)-硝酰氧基肉堿轉(zhuǎn)化為(R)-或(S)-疊氮肉堿；b)對步驟a)中得到的(R)-或(S)-疊氮肉堿進行氫化反應(yīng)，分別得到(R)-或(S)-氨基肉堿，并且如有需要可進行c)對(R)-或(S)-氨基肉堿進行成鹽反應(yīng)，并且如有需要可進行d)將(R)-或(S)-氨基肉堿轉(zhuǎn)化成其衍生物中的一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中將所得的氨基肉堿進一步純化。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中通過離子交換樹脂或電滲析處理進行純化。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中氨基肉堿隨后轉(zhuǎn)化為不潮解性鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述鹽是硫酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟a)中采用極性非質(zhì)子溶劑介質(zhì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述溶劑是N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)中的(R)-或(S)-硝酰氧基肉堿用鄰苯二甲酰亞胺鈉或鄰苯二甲酰亞胺鉀處理，然后用疊氮化鈉或疊氮化鋰處理。
9.由(R)-或(S)-氨基肉堿的不潮解或非吸濕性無機鹽制備(R)-或(S)-氨基-肉堿衍生物的方法，包括a)在適于后續(xù)官能化反應(yīng)的溶劑中，在原位，經(jīng)堿金屬或堿土金屬氫氧化物或碳酸鹽處理，從相應(yīng)鹽類例如硫酸鹽中釋放胺類官能團；b)任選地除去所得的不溶性產(chǎn)物；c)對釋放出的胺類官能團進行原位官能化反應(yīng)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述衍生物是?；螂逖苌?。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述衍生物是(R)或(S)-N-乙酰氨基肉堿或(R)-或(S)-N′-十四基氨基甲?；被鈮A。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中用堿處理(R)-或(S)-氨基肉堿的鹽，然后用適當(dāng)?shù)漠惽杷狨ヌ幚?，得到相?yīng)的脲衍生物。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中用堿處理(R)-或(S)-氨基肉堿的鹽，然后用適當(dāng)?shù)孽；瘎┨幚?，得到相?yīng)的酰化衍生物。
14.根據(jù)權(quán)利要求9-13之一的方法，其中(R)-或(S)-氨基肉堿的鹽是硫酸鹽。
全文摘要
公開了分別由(R)－或(S)－硝酰氧基肉堿生產(chǎn)(R)－或(S)－氨基肉堿的方法，它是通過具有相同絕對構(gòu)型的疊氮肉堿中間體的形成和氫化作用。對所得(R)－氨基肉堿內(nèi)鹽純化后，轉(zhuǎn)化為非吸濕性鹽。本發(fā)明的另一主題是由(R)－和(S)－氨基肉堿鹽起始，經(jīng)原位釋放胺官能團，制備具有已知藥理特性的(R)－和(S)－氨基肉堿、尤其是?；螂逖苌锏姆椒?。
文檔編號C07C233/47GK1527811SQ02814022
公開日2004年9月8日 申請日期2002年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月26日
發(fā)明者O·皮克羅, R·卡斯泰格納尼, P·德維特斯卡爾法羅, O 皮克羅, 廝箍ǘ , 固└衲贍 申請人:希格馬托制藥工業(yè)公司