專利名稱：：制備吡唑-o-苷衍生物的方法及該方法的新穎中間體的制作方法制備吡唑-O-普衍生物的方法及該方法的新穎中間體本發(fā)明涉及制備通式(I)的吡唑-O-苷衍生物的方法，o其中R)至R^如下文中所定義。此外本發(fā)明涉及一種制備式(IV)化合物的方法,IV其中Ri至RS及Q如下文中所定義。此外本發(fā)明涉及一種制備式(XI)的吡唑衍生物的方法,XIo其中R至RS如下文中所定義。此外本發(fā)明涉及可用于本發(fā)明方法中的新穎中間體及起始物質(zhì)。發(fā)明目的本發(fā)明的目標(biāo)為找到制備式(I)的吡唑-O-香衍生物的新穎方法；特別為可由此以高產(chǎn)率及/或高化學(xué)及非對(duì)映體純度獲得該產(chǎn)物且可以低技術(shù)成本及高空間/時(shí)間產(chǎn)率以工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)該產(chǎn)物的方法。本發(fā)明的另一目標(biāo)在于提供制備上述方法中的起始物質(zhì)的方法。本發(fā)明的又一目標(biāo)涉及本發(fā)明方法中的新穎中間體及起始物質(zhì)。述將顯而易見(jiàn)。在第一方面，本發(fā)明涉及一種制備通式(I)化合物的方法，其中R'表示CM-烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的d—4-烷基或C3-6-環(huán)烷基;及R表示C,(烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C,—4-烷基或(:3-6-環(huán)烷基;及R表示氟、氯、溴、CM-烷基、C3-6-環(huán)烷基、Cw烷氧基或C3—6-環(huán)烷氧基；及R4、Rs彼此獨(dú)立地表示氫、氟、氯、澳、C,4-烷基，或d(烷氧基；及R6、R7a、R7b、R"彼此獨(dú)立地選自氫、(C,—6-烷基)羰基、苯基羰基及苯基-(Cw-烷基)-羰基；其包括互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽；該方法特征在于式(III)的苷元<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中W至RS如上文中所定義是通過(guò)在溶劑或溶劑混合物中使式(IV)化合物催化氫化而獲得:其中R^至RS如上文中所定義，及Q為Cl、Br、I、C!-4-烷氧基、d-4-烷硫基、苯硫基、Cw環(huán)烷氧基、CM-烷基羰基氧基、-NRaRb，其中Ra、Rb彼此獨(dú)立地表示C,.4-烷基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌。秦基或N-CM-烷基-哌嗪基。在第二方面本發(fā)明涉及一種制備上述通式(I)中W至R5、R6、R7a、R7b、R"如上文中所定義的化合物(包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽)的方法；其特征在于在溶劑或溶劑混合物中使式(III)的苷元<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R'至RS如上文中所定義;與式(II)的葡萄糖衍生物反應(yīng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中X表示溴或氯；R6、R7a、R冗及R化彼此獨(dú)立地選自(d-6-烷基)羰基、苯基羰基及苯基-(C,-r烷基)-羰基；且任選地使其中取代基R6、R7a、R7b、R化不為氫的式(I)產(chǎn)物脫保護(hù)，尤其優(yōu)選是通過(guò)本發(fā)明第三方面的方法。在第三方面，本發(fā)明涉及一種制備式(IH)化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R'至R"如上下文中所定義；包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽；該方法包含使式(I)化合物脫保護(hù)的步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R1至R5如上文中所定義，且R6、R7a、R、及R"如上下文中所定義，但其中一個(gè)或多個(gè)不是氫；是通過(guò)在溶劑或溶劑混合物中使不是氳的取代基R6、R7a、1^及1^裂解。在第四方面，本發(fā)明涉及一種制備式(III)化合物的方法，其中W表示C^-烷基、被1至3個(gè)氟原子取代的d-4-烷基或(^3.6-環(huán)烷基；及112表示CM-烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的CM-烷基或C3-6-環(huán)烷基；及R表示氟、氯、溴、C,-4-烷基、C3—6-環(huán)烷基、C,4-烷氧基或C3—6-環(huán)烷氧基；及R4、Rs彼此獨(dú)立地表示氫、氟、氯、溴、CM-烷基或d(烷氧基；包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽；該方法包含在溶劑或溶劑混合物中使式(IV)的吡唑衍生物催化氫化的步驟，其中R^至R^如上文中所定義；及Q為Cl、Br、I、d-4-烷氧基、C,，4-烷硫基、苯硫基、C3—6-環(huán)烷氧基、CM-烷基羰基氧基、-NRaRb,其中Ra、Rb彼此獨(dú)立地表示d(烷基，或-NRaR'表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌。秦基或N-d(烷基-哌。秦基。在第五方面，本發(fā)明涉及一種制備式(IV)化合物的方法，R1表示CM-烷基、被一或多個(gè)氟原子取代的C,-4-烷基或03-6-環(huán)烷基；及R"表示C,4-烷基、被一或多個(gè)氟原子取代的C,-4-烷基或C3-6-環(huán)烷基；及W表示氟、氯、溴、Cw-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C,-4-烷氧基或C3-6-環(huán)烷氧基；及R4、115彼此獨(dú)立地表示氫、氟、氯、溴、CM-烷基或C,—4-烷氧基；及Q為CM-烷氧基、d—4-烷硫基、C3—6-環(huán)烷氧基、苯硫基、-NRaRb，其中Ra、Rb彼此獨(dú)立地表示d-4-烷基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌。秦基或N-C,—4-烷基-哌。秦基；包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽；該方法包含使式(VI)的吡唑衍生物，其中其中R'及R如上文中所定義；在以下物質(zhì)存在的情況下a)仲胺H-Q，其中Q表示-NR3Rb，其中Ra、Rb彼此獨(dú)立地表示CM-烷基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗓基或N-CM-烷基-哌嗪基；或b)醇或硫醇H-Q，其中Q表示CM-烷氧基、d—4-烷硫基、苯硫基、C3.6-環(huán)烷氧基；以及仲胺，與式(V)的苯曱醛衍生物反應(yīng)的步驟，其中R3、114及115如上文中所定義。在第六方面，本發(fā)明涉及一種制備式(m)的吡唑衍生物的方法,其中R1至R5如上文中所定義；包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽；該方法包含在溶劑或溶劑混合物中在堿存在情況下使式(XI)的吡唑衍生物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中112至RS如上文中所定義；與烷基化劑R'-X，反應(yīng)，其中R'如上文中所定義且X，表示氬、溴、碘或C-r烷基-S02-0-，從而生成式(XI，)的中間體，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R'至RS如上文中所定義；且隨后在酸存在情況下使該吡唑環(huán)的3-位上的R'-O-基團(tuán)裂解，生成式(ni)的苷元。在第七方面，本發(fā)明涉及一種制備式(XI)的吡唑衍生物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中112至115如上文中所定義；包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽；該方法包含下列步驟(i)在酸或仲胺存在下，使式(V)的苯曱醛衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R3、W及RS如上文中所定義,與式(xn)的(3-酮酯衍生物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中R"如上文中所定義；及Re為曱基、乙基、正丙基或異丙基；且及隨后或同時(shí)進(jìn)行催化氬化；及(ii)將步驟(i)的產(chǎn)物與肼在溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)。在第八方面，本發(fā)明涉及一種制備如上文中所定義通式(I)化合物的方法，其特征在于該方法包含根據(jù)本發(fā)明第五方面的方法步驟。在第九方面，本發(fā)明涉及一種制備如上文中所定義通式(I)化合物的方法，其特征在于該方法包含根據(jù)本發(fā)明第六及/或第七方面的一個(gè)或兩個(gè)方法步驟。在第十方面，本發(fā)明涉及一種式(IV)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中W至I^如上文中所定義，及Q為Cl、Br、I、C"4-烷氧基、d(烷硫基、苯硫基、(:3-6-環(huán)烷氧基、CM-烷基羰基氧基、-NRaRb，其中Ra、Rb彼此獨(dú)立地表示CM-烷基，或-NRaR'表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或N-CM-烷基-哌。秦基，包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽；在第十一方面，本發(fā)明涉及式(III)的化合物，其中R'至RS如上文或下文中所定義，包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽本發(fā)明的另一方面涉及一種式(VI)的化合物，R、,HN、》VI其中R'及R如權(quán)利要求1、21或22中所定義，包括其互變異構(gòu)體、其混合物及其鹽。發(fā)明詳述除非另外說(shuō)明，否則所述基團(tuán)、殘基及取代基，具體地為R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7a、R7b、R7c、R7d、R11、R12、Rc、Q、X及X，,皆如所述上下文中所定義。若殘基、取代基及基團(tuán)在化合物中出現(xiàn)多次，則其可具有相同或不同的意義。例如二-(C,—4-烷基)胺的意義包括具有兩個(gè)相同或不同烷基基團(tuán)的仲胺，如乙基-異丙基-胺。在根據(jù)本發(fā)明的方法及化合物、中間體及起始物質(zhì)中，以下基團(tuán)及取代基的意義為優(yōu)選W優(yōu)選地表示式、的基團(tuán)；其中R"表示d.3-烷基或被一或多個(gè)氟原子取代的Cw-烷基；且R12表示H,或在R"表示曱基的情況下，1112亦可表示曱基或乙基基團(tuán)或被一或多個(gè)氟原子取代的曱基或乙基基團(tuán)；或R11與1112連接并與其所連接的CH-基團(tuán)一起形成C3—6-環(huán)烷基-基團(tuán)。甚至R"更優(yōu)選地表示乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基；最優(yōu)選地為異丙基或環(huán)丁基。R"尤選表示曱基、乙基、正丙基或異丙基；最優(yōu)選地為曱基。R優(yōu)選表示氟、氯、曱基、曱氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基；最優(yōu)選地為曱基、曱氧基、乙氧基或異丙氧基。W優(yōu)選表示氟、氯、甲基、曱氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基；尤其為氟。另外該取代基114優(yōu)選為苯環(huán)上2-位的取代基。W最優(yōu)選地為苯環(huán)上2-位的取代基且表示氟。Rs優(yōu)選表示氫、氟、氯、曱基或曱氧基；最優(yōu)選地為氫或氟。在式(I)化合物中，取代基R6、R7a、R7b、R"優(yōu)選彼此獨(dú)立地具有選自以下的意義氫、(Cu4-烷基)羰基、苯基羰基及千基羰基。在式(I)化合物中，取代基R6、R7a、R7b、R"更優(yōu)選地為彼此獨(dú)立地具有選自以下的意義氫、曱基羰基及乙基羰基，尤其為氫。在式(II)化合物中，取代基R6、R7a、R7b、R"優(yōu)選彼此獨(dú)立地具有選自以下的意義(C,-4-烷基)羰基、苯基羰基及芐基羰基。在式(II)化合物中，取代基R6、R7a、R7b、R"更優(yōu)選地為彼此獨(dú)立地具有選自以下的意義曱基羰基及乙基羰基，尤其為曱基羰基。在式(n，)化合物中，取代基R6、R7a、R7b、R7e、Rd優(yōu)選彼此獨(dú)立地具有選自以下的意義(d-4-烷基)羰基、苯基羰基及芐基羰基。在式(II，)化合物中，取代基R6、R7a、R7b、R7c、Rd更優(yōu)選地為彼此獨(dú)立地具有選自以下的意義曱基羰基及乙基羰基，尤其為曱基羰基。應(yīng)理解，在上下文中由通式或特定化學(xué)式所指定的化合物的相應(yīng)互變異構(gòu)體，亦包括在本發(fā)明化合物的任意的及各方法或定義的范疇內(nèi)。尤其對(duì)于吡唑衍生物，根據(jù)反應(yīng)及制備條件可存在以下互變異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>以及其中該標(biāo)記A用于指示該鍵指向(包括氫)的化學(xué)基團(tuán)或取代基。以下將詳細(xì)描述#4居本發(fā)明的方法。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，根據(jù)反應(yīng)流程I經(jīng)式(IV)化合物的催化氫化而獲得式(III)的苷元流程I:ivm該基團(tuán)Q優(yōu)選表示曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、-NRaRb，其中R3、Rb彼此獨(dú)立地表示曱基、乙基、正丙基或異丙基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或N-C,-3-烷基-哌嗪基。甚至Q更優(yōu)選地表示曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌。秦基或N-C,-3-烷基-哌嗪基；最優(yōu)選地為乙氧基、吡咯烷基、哌啶基或嗎p林基。在上述合成步驟中，合適的溶劑為脂族烴、芳族烴、醇、脂肪醚、環(huán)醚、酯、酰胺型溶劑、乙酸、其混合物及其與水的混合物。合適溶劑的實(shí)例為戊烷、己烷、苯、曱苯、曱醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、乙醚、四氫呋喃、四氫吡喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、NMP、DMF、冰醋酸、其混合物及其與水的混合物。優(yōu)選的溶劑為曱醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、四氫呋喃、其混合物及其與水的混合物。優(yōu)選在一或多種酸(尤其為氫氯酸、羧酸或烷磺酸)存在下進(jìn)行催化氬化。合適酸的實(shí)例為氫氯酸、乙酸及三氟乙酸。優(yōu)選采用等于相當(dāng)于式(IV)的分離物約1至150摩爾％量的酸。在H-Q為醇或硫醇的情況下，優(yōu)選采用等于相當(dāng)于式(IV)的分離物約1至50摩爾％量的酸；更優(yōu)選地約1至20摩爾％，如約10摩爾％。在乙酸的情況下，其量至多可為100摩爾％。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案若Q選自-NRaRb,則無(wú)需添加酸即可進(jìn)行催化氬化。根據(jù)另一優(yōu)選實(shí)施方案，若Q選自-NRaRb,則優(yōu)選采用等于約1至120摩爾％量的酸，例如基于式(IV)的分離物的約等摩爾量的酸。催化氫化優(yōu)選在過(guò)渡金屬催化劑，如鈀催化劑(例如微細(xì)分散的鈀、釔-碳或Pd(OH)2)，或鎳基催化劑(例如微細(xì)分散鎳，如阮內(nèi)鎳)存在下而進(jìn)行。催化劑的合適量可根據(jù)反應(yīng)條件而變化，并處于例如相對(duì)于式(IV)的分離物為約0.1至約50重量％，優(yōu)選約1至約10重量％的范圍內(nèi)。氳化宜在-30至150°C、優(yōu)選20至IO(TC、更優(yōu)選地20至70°C、最優(yōu)選地40至60°C范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。合適的氫氣壓力通常約等于或高于標(biāo)準(zhǔn)大氣壓，優(yōu)選在約1至20巴(bar)、更優(yōu)選地2至8巴的范圍內(nèi)。在氫化期間，優(yōu)選將該反應(yīng)混合物攪動(dòng)或攪拌。完成該氫化所必需的時(shí)間可經(jīng)實(shí)驗(yàn)優(yōu)化。通常氫化作用進(jìn)行時(shí)間在約30分鐘至約24小時(shí)、優(yōu)選約1至12小時(shí)內(nèi)。氫化后，優(yōu)選通過(guò)例如過(guò)濾將該催化劑從該反應(yīng)混合物中去除。下一反應(yīng)步驟，即而進(jìn)行。式(III)的產(chǎn)物可通過(guò)例如在真空中及/或升高溫度下去除該溶劑，而由該反應(yīng)溶液中分離。也可通過(guò)從濃縮反應(yīng)溶液沉淀而獲得式(in)產(chǎn)物，例如通過(guò)添加例如水的反溶劑，并經(jīng)例如過(guò)濾而由該懸浮液中分離。該式(IV)的分離物(其中Q表示C,-4-烷氧基、C!-4-烷硫基、苯硫基、C3-6-環(huán)烷氧基或-NRaRb,其中Ra、Rb彼此獨(dú)立地表示d(烷基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或N-C,4-烷基-哌嗪基)優(yōu)選按本發(fā)明的第五方面獲得，即按反應(yīng)流程n，在以下任一物質(zhì)存在下，使式(vi)的吡唑衍生物與式(V)的苯曱醛衍生物反應(yīng)a)仲胺H-Q，其中Q表示-NRaRb,其中Ra、Rb彼此獨(dú)立地表示d(烷基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或N-CM-烷基-哌嗪基；或b)醇或硫醇H-Q，其中Q表示C,-4-烷氧基、Q(烷硫基、苯硫基或C3—6-環(huán)烷氧基，及仲胺。流禾呈II:VIVIV此反應(yīng)是在仲胺存在下進(jìn)行。若使用化合物H-Q(其中Q定義為-NRaRb),則無(wú)需添加仲胺。H-Q優(yōu)選選自吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪及N-Cw-烷基-哌嗪基；最優(yōu)選地選自吡咯烷、哌咬及嗎啉。胺衍生物H-Q優(yōu)選以相較于式(IV)的吡唑衍生物以等摩爾量或摩爾過(guò)剩量使用。胺H-Q與吡唑衍生物的優(yōu)選摩爾比在約1:1至10:1的范圍內(nèi)，甚至更優(yōu)選地在1:1至5:1的范圍內(nèi)。若使用醇或硫醇H-Q(其中Q表示d-4-烷氧基、C,—4-烷硫基、苯硫基或C3-6-環(huán)烷氧基)，則反應(yīng)宜在仲胺存在下進(jìn)行。Q優(yōu)選選自曱氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基；最優(yōu)選地為乙氧基。優(yōu)選的仲胺是選自二-(C,-4-烷基)胺或環(huán)狀仲胺，例如吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌溱、N-C,-3-烷基-艱。秦。該仲胺甚至更優(yōu)選地為選自吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪及N-d.3-烷基-哌嗪；最優(yōu)選地選自吡咯烷、哌啶及嗎啉。仲胺可按催化劑量、約等摩爾量或甚至摩爾過(guò)量的量使用。該仲胺與吡唑衍生物的優(yōu)選摩爾比在約0.05:1至2:1、甚至更優(yōu)選地約0.1:1至1.5:1、最優(yōu)選地約1.0:1.0至1.5:1.0的范圍內(nèi)。該醇或硫醇H-Q優(yōu)選以相較于式(VI)的吡唑衍生物以等摩爾量或摩爾過(guò)量的量使用。除了作為反應(yīng)參與物的功能外，該醇H-Q也可用作溶劑，在此情況下可使用摩爾過(guò)量的H-Q。此外根據(jù)本發(fā)明的該反應(yīng)優(yōu)選在酸性條件下進(jìn)行。合適的酸為例如未經(jīng)取代或被一或多個(gè)氟或氯取代基所取代的d—6-烷基羧酸、未經(jīng)取代或被一或多個(gè)氟或氯取代基所取代的C，—6-烷基磺酸、二羧酸、三羧酸、曱基氯硅烷、非水性無(wú)機(jī)酸。優(yōu)選酸的實(shí)例為水醋酸、三曱基氯硅烷、氪氯酸(含水或例如作為在如乙醇的醇中的溶液)、三氟曱石黃酸。優(yōu)選地以相對(duì)于式(IV)的吡唑衍生物以等摩爾量或摩爾過(guò)量的量使用該酸。該酸與吡唑衍生物的優(yōu)選摩爾比在約0.05:1至1:1的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在0.1:1至0.5:1的范圍內(nèi)。若化合物H-Q為如上文所定義的醇或^i醇衍生物，則優(yōu)選以至少該仲胺的摩爾量使用該酸。若該基團(tuán)Q選自-NRaRb，則可在添加或不添加酸的情況下進(jìn)行該反應(yīng)；由此優(yōu)選的酸及摩爾比如前所述。上述合成步驟中，合適的溶劑為脂族烴、卣代脂族烴、芳族烴、醇、脂族醚、環(huán)狀醚、乙腈、酰胺型溶劑、乙酸及其混合物。合適溶劑的實(shí)例為二氯曱烷、1，2-二氯乙烷、曱醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、乙醚、四氫呋喃、四氫吡喃、乙腈、NMP、DMF、冰醋酸及其混合物。優(yōu)選溶劑為曱醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、四氫呋喃、乙腈及其混合物。若該化合物H-Q為醇，則其可另外用作溶劑且因此可按化學(xué)計(jì)量過(guò)量使用。若該基團(tuán)Q選自-NRaRb,則尤其優(yōu)選的溶劑為乙腈。式(V)及式(VI)的分離物優(yōu)選按約2:1至1:2的摩爾比，優(yōu)選地約等摩爾比反應(yīng)。此合成步驟宜在-30至150°C、優(yōu)選10至100。C、更優(yōu)選地20至80°C、最優(yōu)選地30至7(TC范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。完成該反應(yīng)所必需的時(shí)間通常在約1小時(shí)至約96小時(shí)的范圍內(nèi)。根據(jù)溶劑的選擇，式(IV)的產(chǎn)物在該反應(yīng)混合物中僅略可溶，因此形成懸浮液。可使用式(IV)的粗產(chǎn)物或經(jīng)分離產(chǎn)物進(jìn)行下一反應(yīng)步驟，即式(III)化合物的合成。可通過(guò)例如在真空中及/或升高溫度下去除該溶劑，而將該式(IV)的產(chǎn)物由反應(yīng)溶液中分離。也可通過(guò)從濃縮反應(yīng)溶液或懸浮液沉淀而獲得該式(IV)產(chǎn)物，例如通過(guò)添加例如水的反溶劑，及/或冷卻該溶液或懸浮液并通過(guò)例如過(guò)濾而與該懸浮液分離。式(V)的苯曱醛衍生物的合成方法為文獻(xiàn)中已知，或可以類似于有機(jī)化學(xué)中熟知的方法進(jìn)行。根據(jù)反應(yīng)流程III,優(yōu)選通過(guò)式(VII)的吡唑衍生物的脫氬作用而獲得式(VI)的吡唑衍生物流程III:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>脫氫作用優(yōu)選使用氧化劑(例如H202、無(wú)機(jī)過(guò)氧化物、過(guò)氧單硫酸或其鹽、過(guò)氧雙硫酸或其鹽、過(guò)羧酸、過(guò)氧硼酸及其類似物)進(jìn)行。優(yōu)選氧化劑為&02或過(guò)乙酸。優(yōu)選將H202以水溶液使用，例如具有3至卯重量％、優(yōu)選地10至70重量％含量的H202。氧化劑的優(yōu)選地量為約等摩爾或摩爾過(guò)量，例如相對(duì)于式(VIII)的分離物在1:1至2:1、更優(yōu)選地1.0:1.0至1.3:1.0范圍內(nèi)的摩爾比。根據(jù)以上合成步驟，將式(VII)的分離物溶解或懸浮于合適溶劑或溶劑混合物中。合適溶劑的實(shí)例為羧酸，例如乙酸或其含水混合物。由于放熱反應(yīng)，該氧化劑優(yōu)選以連續(xù)或分批地，在一段時(shí)間(例如30分鐘至24小時(shí)的范圍)添加至該溶液或懸浮液中。若需要可將該反應(yīng)混合物冷卻。優(yōu)選在約0。C至130。C、更優(yōu)選地l(TC至90°C、甚至更優(yōu)選地20。C至8(TC的溫度范圍下進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)通常在1至24小時(shí)內(nèi)完成。優(yōu)選地在0至20。C范圍內(nèi)的溫度下，例如通過(guò)將水添加至該反應(yīng)混合物或?qū)⒃摲磻?yīng)混合物倒入水中，及任選地經(jīng)使用合適石咸(例如例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銨水溶液)將該反應(yīng)混合物中和至5至9范圍內(nèi)、優(yōu)選地約7的pH，及例如經(jīng)過(guò)濾將該固體產(chǎn)物從該水性反應(yīng)混合物中移出，從而以固體形式獲得式(VI)的最終產(chǎn)物。若該反應(yīng)混合物未經(jīng)中和，則可以例如乙酸鹽的鹽形式獲得該產(chǎn)物?；蛘?，優(yōu)選在有過(guò)渡金屬催化劑(如釔催化劑，例如微細(xì)分散鈀或鈀-碳)存在下，催化進(jìn)行該脫氫作用。該催化脫氫作用優(yōu)選地在升高溫度下(例如約8(TC至240。C、優(yōu)選地約100。C至200。C范圍內(nèi))，在化學(xué)惰性溶劑或溶劑混合物中(例如脂族烴或芳族烴，例如甲苯)中進(jìn)行。優(yōu)選在去除該催化劑后，例如經(jīng)過(guò)濾，使用本技術(shù)中熟知的方法，將產(chǎn)物由該反應(yīng)中分離。若其中R'表示式、的基團(tuán)，其中R"表示d.3-烷基或被一或多個(gè)氟原子取代的Cw-烷基且R"表示H,或在R"表示曱基的情況下，R'2亦可表示曱基或乙基基團(tuán)或被一或多個(gè)氟原子取代的曱基或乙基基團(tuán)；或R11與R"連接并與其所連接的CH-基團(tuán)一起形成C3—6-環(huán)烷基-基團(tuán)；式(VII)的吡唑衍生物優(yōu)選根據(jù)反應(yīng)流程IV通過(guò)將式(VIII)的吡唑衍生物與式(IX)的醛或酮反應(yīng)，及隨后或同時(shí)進(jìn)行還原反應(yīng)而獲得流程IV:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>該取代基R"表示曱基、乙基、正丙基或異丙基；且該取代基1112表示H;且若R"表示曱基或乙基，則R"也可表示曱基或乙基。R"可與R"連接并與其所連接的C-原子一起形成環(huán)丁基-或環(huán)戊基-環(huán)。取代基R"及R12最優(yōu)選地都表示曱基，或彼等連接形成環(huán)丁基環(huán)。若使用式(VIII)分離物的鹽形式，則可通過(guò)添加堿(例如例如氫氧化鈉、氬氧化鉀或氫氧化銨，優(yōu)選以在醇或水中的溶液)或醇化物(尤其為堿金屬醇化物，例如例如乙醇中的乙醇鈉)，而獲得式(VIII)的中和形式。該中和步驟及合成步驟可原位進(jìn)行，或預(yù)先獲得式(VIII)分離物的中和形式。上述根據(jù)流程IV的反應(yīng)適于在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的已知還原胺化條件下進(jìn)行。根據(jù)該合成步驟，將式(VIII)及式(IX)的反應(yīng)物溶解或懸浮于合適溶劑或溶劑混合物中。優(yōu)選溶劑為醇、醚或其與水的混合物，例如例如曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、其混合物及其與水的混合物。式(IX)的分離物，例如丙酮，可用作溶劑并因此可按化學(xué)計(jì)量過(guò)量使用。式(VIII)分離物及式(IX)分離物的優(yōu)選摩爾比在1:1至1:5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在1:1至1:3的范圍內(nèi)，甚至更優(yōu)選地在1.0:1.5至1.0:2.5的范圍內(nèi)。該還原作用優(yōu)選以催化氫化反應(yīng)進(jìn)行或者使用氫化物，尤其硼氬化物(例如三乙酰氧基硼氬化鈉或氰基硼氪化鈉)以還原反應(yīng)進(jìn)行。優(yōu)選在過(guò)渡金屬催化劑(如釔催化劑，例如微細(xì)分散鈀、鈀-碳)存在下，將該反應(yīng)溶液或懸浮液催化氫化。催化劑的合適量可根據(jù)反應(yīng)條件而變化，并處于例如相對(duì)于式(IV)分離物為0.1至50重量％,優(yōu)選地1至20重量％的范圍內(nèi)。此氫化反應(yīng)是在-30至15CTC、優(yōu)選20至IO(TC、更優(yōu)選地20至80°C、最優(yōu)選地40至7(TC范圍內(nèi)的溫度下有利進(jìn)行。合適的氫氣壓力通常約等于或高于標(biāo)準(zhǔn)大氣壓，優(yōu)選在約1至20巴、甚至更優(yōu)選地2至S巴的范圍內(nèi)。在氫化期間，優(yōu)選地將該反應(yīng)混合物攪動(dòng)或攪拌。氫化后，優(yōu)選經(jīng)例如過(guò)濾將該催化劑從該反應(yīng)混合物中去除。可使用含有式(VII)產(chǎn)物的反應(yīng)溶液或有式(VII)的經(jīng)分離產(chǎn)物進(jìn)行下一反應(yīng)步驟，即式(VI)化合物的合成?？赏ㄟ^(guò)例如在真空中及/或升高溫度下去除該溶劑，而將該式(vn)產(chǎn)物由反應(yīng)溶液中分離。另外可經(jīng)例如氯化物的鹽形式，通過(guò)將例如含于乙醇中的氫氯酸的酸添加至該產(chǎn)物的溶液中，隨后結(jié)晶，通過(guò)例如由冷卻及/或以晶種接種輔助結(jié)晶，且最終分離沉淀，從而純化該產(chǎn)物。優(yōu)選根據(jù)反應(yīng)流程V,通過(guò)將式(x)的丙烯酸酯^f汙生物與肼在溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)，獲得式(vm)的吡唑衍生物該取代基RC表示任選地經(jīng)取代的C!-6-烷基，優(yōu)選為曱基、乙基、正丙基或異丙基；優(yōu)選地為曱基或乙基。理-淪上該反應(yīng)為本領(lǐng)i或的普通4支術(shù)人員所悉知。例如由Holan,George等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.;6;1;1996;77-80所描述的通過(guò)巴豆酸乙酯與流程V:肼的縮合。優(yōu)選將式(X)的丙烯酸酯衍生物溶解于合適溶劑或溶劑混合物(例如醇、脂族醚、環(huán)醚及其混合物)中。合適溶劑的實(shí)例為曱醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、乙醚、叔丁基曱醚、四氫呋喃、四氫吡喃、二"惡烷及其混合物或一或多種這些溶劑與水的溶液。優(yōu)選溶劑為乙醇、異丙醇、其混合物或其水性混合物。有利地使用肼作為水中的溶液，例如作為單水合肼；或醇中的溶液，例如曱醇、乙醇、異丙醇、其混合物或一或多種這種醇與水的混合物。式(X)的丙烯酸酯衍生物與肼的優(yōu)選摩爾比在1:1至1:2的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在1.0:1.0至1.0:1.5的范圍內(nèi)，甚至更優(yōu)選地在1.0:1.0至1.0:1.2的范圍內(nèi)。由于發(fā)熱反應(yīng)，優(yōu)選將肼連續(xù)或分批地，在一段時(shí)間(例如15分鐘至24小時(shí)范圍內(nèi))添加至該丙烯酸酯衍生物的溶液中。若需要可將該反應(yīng)混合物冷卻。優(yōu)選在0。C至130°C、更優(yōu)選地2(TC至IOO'C、甚至更優(yōu)選地40°C至90°C范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行該反應(yīng)?？赏ㄟ^(guò)由例如在真空中及/或升高溫度下蒸發(fā)而去除該溶劑，從而獲得該式(vni)的最終產(chǎn)物。另外或選擇性地可經(jīng)鹽形式(例如以其氫鹵化物形式，如氫氯化物)的結(jié)晶純化該最終產(chǎn)物。為此，將例如在乙醇或異丙醇中的氫氯酸的酸添加至該產(chǎn)物的溶液中。例如可經(jīng)冷卻及/或以晶種接種輔助結(jié)晶，并最終將該沉淀分離。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，在醇(具體地為異丙醇)中進(jìn)行該反應(yīng)步驟，并使用肼的水溶液(具體地為水合肼)。在該反應(yīng)之后或反應(yīng)期間，優(yōu)選使用共沸蒸餾將水從該反應(yīng)混合物中去除。如上文所述有利地獲得該產(chǎn)物，尤其是通過(guò)沉淀優(yōu)選地為氯化物的鹽形式，例如通過(guò)在乙醇中添加氫氯酸溶液。根據(jù)反應(yīng)流程Via,優(yōu)選通過(guò)將如上文所述的式(III)的苷元與式(II)的葡萄糖衍生物反應(yīng)，而獲得式(I)的化合物流程Via:在式(II)及式(I)的化合物中，取代基R6、R7a、R7b、R"優(yōu)選為彼此獨(dú)立地選自下列各基團(tuán)(CM-烷基)羰基、苯基羰基及千基羰基。甚至取代基R6、R7a、R7b、R7e更優(yōu)選地為彼此獨(dú)立地具有選自下列各基的含義曱基羰基及乙基羰基，尤其為曱基羰基。該取代基X優(yōu)選表示溴原子。取代基R1至R5如上文中所定義。根據(jù)第一實(shí)施方案，該方法步驟可在溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，考慮到該式(n)及式(ni)的起始物質(zhì)及在合適堿存在的情況下，這些溶劑具有足夠的溶解度性質(zhì)。具有這種性質(zhì)的優(yōu)選有機(jī)溶劑為酮、醚、環(huán)醚、乙腈及其混合物。優(yōu)選有機(jī)溶劑的實(shí)例為丙酮、曱乙酮、二乙酮、環(huán)己酮、環(huán)戊酮、乙腈、THF、NMP、DMF及其混合物。合適的石威尤為碳酸鹽，例如例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銀或碳酸鎘。根據(jù)優(yōu)選的第二實(shí)施方案，該方法步驟在反應(yīng)混合物中進(jìn)行，該混合物優(yōu)選在相轉(zhuǎn)移條件下含有兩個(gè)液相。有利地使用兩相溶劑系統(tǒng)及一或多種相轉(zhuǎn)移催化劑。第一相的優(yōu)選溶劑為非質(zhì)子有機(jī)溶劑，尤其為芳族烴(例如苯、氯苯、三氟曱基苯、曱苯、二曱苯)，烷烴(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷)，卣代烷烴(例如CH2Cl2、CHC13、C1CH2CH2C1),醚(例如2-曱基-四氫呋喃)、酯(例如乙酸異丙酯)及其混合物。該第一相的尤其優(yōu)選的溶劑包含另外可具有一或多個(gè)氟取代基的氯代Cw-烷烴，最優(yōu)選地為CH2C12。該第二相優(yōu)選為水或質(zhì)子溶劑的水性混合物。該第二相的最優(yōu)選地溶劑為水。第一相體積與第二相體積的優(yōu)選比率在1:10至10:1的范圍內(nèi)，甚至更優(yōu)選地在1:5至5:1的范圍內(nèi)，最優(yōu)選地在1:5至2:1的范圍內(nèi)。優(yōu)選的相轉(zhuǎn)移催化劑具有季銨型陽(yáng)離子，例如四烷銨、N-芳基-N-三烷銨、N-芳烷基-N-三烷銨化合物，其中該烷基殘基可相同或不同。實(shí)例為四曱銨化合物、四乙銨化合物、四丁銨化合物或,基三曱銨化合物。最優(yōu)選地的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁銨化合物，尤其為有無(wú)機(jī)酸的四丁銨鹽，如氯化四丁銨、溴化四丁銨、硫酸氬四丁銨等。相轉(zhuǎn)移催化劑的優(yōu)選用量取決于所使用溶劑的種類及其量，且可由標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)確定。通常每1摩爾的式(III)起始物質(zhì)使用0.01至l.O摩爾、甚至更優(yōu)選地0.02至0.5摩爾(例如約0.05摩爾)的相轉(zhuǎn)移催化劑。有利地將該第二溶劑相堿化或緩沖化。在反應(yīng)期間及反應(yīng)之后，水性溶劑相的pH值大于或等于約10，尤其是大于或等于約11，甚至更優(yōu)選地大于或等于約12，最優(yōu)選地在約11至約15的范圍內(nèi)，最優(yōu)選地在約l2至約14的范圍內(nèi)。有利地通過(guò)添加至少一種堿化劑(其優(yōu)選選自下列各物質(zhì)氫氧化物、碳酸鹽、磷酸鹽及/或硼酸鹽)，將該pH值保持在所需的堿性pH范圍內(nèi)。相應(yīng)的堿金屬鹽優(yōu)選為，例如碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀及/或硼酸鈉。以水溶液形式有利地添加該^威化劑；例如作為氫氧化鈉或氬氧化鉀水溶液。式(n)分離物及式(III)分離物的優(yōu)選地摩爾比在5:1至1:2的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在3:1至1:1的范圍內(nèi)，甚至更優(yōu)選地在2.0:1.0至1.0:1.0的范圍內(nèi)?；衔?II)與式(m)化合物反應(yīng)的優(yōu)選溫度范圍為約0'C至50°C,甚至更優(yōu)選地在約5。C至45。C范圍內(nèi)，最優(yōu)選地在約15。C至40。C范圍內(nèi)。由于該反應(yīng)為放熱，可能必須將該反應(yīng)混合物冷卻。根據(jù)反應(yīng)條件，通常在30分鐘至48小時(shí)、優(yōu)選2至24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)進(jìn)行該反應(yīng)。可通過(guò)式(III)化合物的剩余量(如HPLC)檢測(cè)該反應(yīng)的終點(diǎn)。通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的方法，可將式(I)化合物由該反應(yīng)混合物中分離。例如若該反應(yīng)在包括水相及有機(jī)相的相轉(zhuǎn)移條件下進(jìn)行，則以有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合物將該水相分離及萃?。缓喜⒂袡C(jī)相用水或水溶液，優(yōu)選用酸性水溶液洗滌，且最終干燥并經(jīng)在減壓及/或升溫條件下蒸發(fā)而去除該溶劑，從而得到該式(I)化合物。在以下根據(jù)本發(fā)明第三方面的反應(yīng)步驟中，根據(jù)反應(yīng)流程VIb,將式(I)化合物(其中一個(gè)或多個(gè)取代基R6、R7a、R7b、R"不為氫)脫保護(hù)，以生成式(IH)的最終產(chǎn)物。流程VIb:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>優(yōu)選地使用前一反應(yīng)步驟的粗產(chǎn)物或反應(yīng)混合物進(jìn)行該反應(yīng)步驟。另外可使用式(I)的經(jīng)分離或任選地經(jīng)純化的產(chǎn)物。-熟知。例如可在水性溶劑中(例如水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫^^喃/水或二哺烷/水)，在例如三氟乙酸、氫氯酸或硫酸的酸存在下，將?；Ｗo(hù)基團(tuán)水解裂解。優(yōu)選使用醇化物，尤其為d-4-醇化物(例如乙醇鈉或乙醇中的叔丁氧化鉀，其中優(yōu)選為無(wú)水)，將?；Ｗo(hù)基團(tuán)裂解。合適的溶劑為醇，如曱醇、乙醇或正丙醇。由于該脫保護(hù)優(yōu)選作為酯交換反應(yīng)進(jìn)行，因此有利地僅需要催化劑量的醇化物，優(yōu)選為相對(duì)于式(I)分離物約0.1至50摩爾％，甚至更優(yōu)選地約1至20摩爾％。合適的溫度為O'C至該反應(yīng)混合物沸點(diǎn)之間，優(yōu)選地在5至40。C之間。該反應(yīng)通常在1至48小時(shí)內(nèi)完成。該反應(yīng)完成后，例如通過(guò)使用乙酸，優(yōu)選將該反應(yīng)混合物中和或略孩i酸化，并可在減壓及/或升溫條件下通過(guò)蒸餾將溶劑去除。以樹(shù)脂狀固體的形式獲得該式(IH)的產(chǎn)物。通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知及文獻(xiàn)中所描述的方法，可獲得式(II)的葡萄糖衍生物(其中X表示氯原子或溴原子)。根據(jù)反應(yīng)流程VII，優(yōu)選通過(guò)將經(jīng)保護(hù)的式(n，)葡萄糖衍生物與HBr在溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)，獲得式(n)的葡萄糖衍生物流程VII:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>II在式(II)及式(I)的化合物中，該合適的取代基R6、R7a、R7b、R"及R"優(yōu)選為彼此獨(dú)立地選自(Q-4-烷基)羰基。甚至該合適的取代基R6、R7a、R7b、R7c及R7d更優(yōu)選地為彼此獨(dú)立地具有選自曱基羰基及乙基羰基，尤其為曱基羰基的基團(tuán)。該取代基X優(yōu)選表示溴。該反應(yīng)步驟優(yōu)選在溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行。合適的溶劑優(yōu)選為脂族烴、卣代脂族烴、芳族烴及其混合物。合適溶劑的實(shí)例為戊烷、己烷、二氯曱烷、1,2-二氯乙烷、苯、曱苯、二曱苯及其混合物。優(yōu)選溶劑為二氯曱烷、苯、曱苯、二甲苯或其混合物，尤其為二氯曱烷或曱苯。根據(jù)該反應(yīng)步驟的優(yōu)選實(shí)施方案，將該式(n，)的起始物質(zhì)溶解或懸浮于溶劑或溶劑混合物中，并添加HX或HX溶液。若HX為HBr,則優(yōu)選溶液為乙酸中的HBr，例如乙酸中的30%HBr溶液。合適的HX量為相對(duì)于式(n，)的經(jīng)保護(hù)的葡萄糖約等摩爾或摩爾過(guò)量。該hx與式(n，)葡萄糖衍生物的優(yōu)選地摩爾比在約1:1至10:1的范圍內(nèi)，甚至更優(yōu)選地在2:1至6:1的范圍內(nèi)。為了去除該反應(yīng)混合物中的所有水，例如HX吸濕性溶液中的水含量，有利地添加可化學(xué)地結(jié)合或去除水的化合物，如乙酸酐。優(yōu)選在0。C至40°C、最優(yōu)選地10。C至30°C范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行該反應(yīng)。通常該反應(yīng)在10分鐘至12小時(shí)的時(shí)li內(nèi)完成。通過(guò)本技術(shù)中熟知的方法，可將該式(II)產(chǎn)物由該反應(yīng)混合物中分離。例如若溶劑或溶劑混合物不與水混溶或僅輕微混溶，則可用水及/或飽和氯化鈉溶液洗滌該反應(yīng)混合物；尤其通過(guò)使用；成性水溶液(如飽和的碳酸氫鈉水溶液)洗滌合并的有機(jī)相，可將任何過(guò)量酸中和；并最終可在真空中蒸發(fā)溶劑。可通過(guò)結(jié)晶將該產(chǎn)物分離并純化，優(yōu)選通過(guò)使用合適溶劑，如將該產(chǎn)物溶解于叔丁基曱醚中并隨后添加曱基環(huán)己烷。另外，使用預(yù)先有利中和的式(II)粗產(chǎn)物，進(jìn)行以下根據(jù)流程Via的反應(yīng)步驟。例如用水性石威溶液洗滌該反應(yīng)混合物，并將該經(jīng)中和的有片幾相干小品/不。在與本發(fā)明第六方面相應(yīng)的另一實(shí)施方案中，根據(jù)反應(yīng)流程vm,可通過(guò)將式(xi)的吡唑衍生物與烷基化劑r'-x，(其中r4口上文中所定叉且x，表示氯、溴、碘或C,.3-烷基-S02-0-)在堿存在于溶劑或溶劑混合物中的情況下反應(yīng)，生成式(xr)的中間體并隨后使吡唑環(huán)上3-位的R^-o-基團(tuán)裂解，尤其在酸存在情況下，生成式(m)的苷元，從而獲得式(ni)的吡唑衍生物在流程vin化學(xué)式中，取代基R'至115如上文中所定義。RW尤選表示曱基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基；最優(yōu)選地為異丙基或環(huán)丁基?；鶊F(tuán)X'優(yōu)選為溴。將該式(XI)的吡唑衍生物與烷基化劑R、X，在堿(優(yōu)選地為強(qiáng)堿)存在情況下反應(yīng)。合適的強(qiáng)堿選自下列各物質(zhì)堿金屬氫氧化物、醇化物、氫化物。優(yōu)選強(qiáng)堿的實(shí)例為氫氧化鈉及氫氧化鉀。由于該吡唑基團(tuán)的O原子亦被至少部分烷基化，因此有利地使用摩爾過(guò)量的烷基化劑。烷基化劑相較于式(XI)分離物的優(yōu)選摩爾比大于約2:1,甚至更優(yōu)選地在2:1至8:1的范圍內(nèi)，例如在3:1至5:1的范圍內(nèi)。有利使用的堿摩爾量與該烷基化劑量大致相同。因此有利地采用摩爾過(guò)量的堿。該堿相較于式(XI)分離物的優(yōu)選摩爾比大于約2:1,甚至更優(yōu)選地在2:1至8:1的范圍內(nèi)，例如在3:1至5:1的范圍內(nèi)。根據(jù)以上烷基化步驟，將式(XI)的分離物及強(qiáng)堿溶解或懸浮于合適溶劑或溶劑混合物中。合適溶劑為極性溶劑或其混合物，考慮到起始物質(zhì)(XI)、烷基化劑R、X，及堿，該溶劑或溶劑混合物具有足夠的溶解度性質(zhì)。合適溶劑選自下列各物質(zhì)脂族醚、環(huán)醚、酰胺型溶劑及其混合物。優(yōu)選溶劑的實(shí)例為NMP、DMF、DMA及其混合物。隨后，立即或有利地在一段時(shí)間(例如在5分鐘至4小時(shí)的時(shí)段內(nèi))，優(yōu)選將烷基化劑或其溶液添加至該反應(yīng)混合物中。優(yōu)選在-2(TC至50。C、甚至更優(yōu)選地-10。C至4(TC、最優(yōu)選地5。C至35。C范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行該反應(yīng)。例如可經(jīng)薄層層析法或HPLC檢測(cè)該反應(yīng)的終點(diǎn)。根據(jù)反應(yīng)條件，通常在30分鐘至48小時(shí)、優(yōu)選2至24小時(shí)的時(shí)段內(nèi)進(jìn)行該反應(yīng)。通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的方法，可由該反應(yīng)混合物獲得式(xr)的產(chǎn)物。通常不必進(jìn)行進(jìn)一步的純化。尤其是，若反應(yīng)生成任何副產(chǎn)物，例如在吡唑環(huán)的2-位被烷基化的衍生物，則不必在該反應(yīng)步驟結(jié)束時(shí)去除該副產(chǎn)物。根據(jù)如何獲得該反應(yīng)產(chǎn)物的實(shí)例，將反應(yīng)產(chǎn)物倒入冷水中，并添加有機(jī)溶劑，如脂族烴或芳族烴，.例如曱苯。使用例如濃縮的氫氯酸的酸將該水相中和或略微酸化。將該有機(jī)相分離并任選地用有機(jī)溶劑再次萃取該水相?？捎盟?或飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)相并將其干燥。優(yōu)選可在真空中及/或升高溫度下去除該有機(jī)溶劑而獲得式(XI，)的產(chǎn)物。為了獲得式(m)的苷元，必須使在式(xr)的吡唑環(huán)3-位上的取代基r'-0-裂解。優(yōu)選在有例如作為水溶液添加的酸、更優(yōu)選地為強(qiáng)酸(如HC1、HBr、HI、h2s04或烷基磺酸，如曱磺酸)存在情況下，完成該裂解。有利地使用摩爾過(guò)量的酸。該酸相較于式(xr)分離物的優(yōu)選摩爾比大于約2:1，甚至更優(yōu)選地在2:1至40:1的范圍內(nèi)，例如在4:1至20:1的范圍內(nèi)。將式(xr)分離物及酸溶解或懸浮于合適溶劑或溶劑混合物中。合適溶劑為例如水、醇、羧酸及其混合物；尤其是水、乙醇、乙酸。優(yōu)選的酸以水溶液、醇或其混合物的形式使用；在此情況下，該酸性溶液可用作溶劑，以減少添加或不添加溶劑。優(yōu)選在40。C至180°C、甚至更優(yōu)選地60。C至160°C、最優(yōu)選地80。C至160。C范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行該反應(yīng)。優(yōu)選在封閉反應(yīng)器或高壓釜中進(jìn)行該反應(yīng)。例如可經(jīng)薄層層析法或HPLC檢測(cè)該反應(yīng)的終點(diǎn)。根據(jù)反應(yīng)條件，該反應(yīng)通常在15分鐘至24小時(shí)、優(yōu)選地1至12小時(shí)的時(shí)段內(nèi)進(jìn)行?？山?jīng)結(jié)晶從該反應(yīng)混合物獲得該產(chǎn)物。優(yōu)選選擇該溶劑的類型及用量，以便將該反應(yīng)物在該反應(yīng)溫度下溶解。在將該反應(yīng)混合物冷卻后，該產(chǎn)物可以其他方法沉淀以開(kāi)始結(jié)晶，例如可使用晶種及/或添加反溶劑。例如可經(jīng)過(guò)濾及在例如醇的合適溶劑(如異丙醇)中洗滌，將該晶體分離，并在之后任選地干燥。根據(jù)本發(fā)明第七方面，可用以下方法獲得式(XI)的吡唑衍生物(i)在酸或仲胺存在下將式(v)的苯曱醛衍生物與式(xn)的(3-酮酯衍生物反應(yīng)并隨后或同時(shí)進(jìn)行催化氪化；及(ii)將步驟(i)的產(chǎn)物與肼在溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)流程IX:XII"XI該基團(tuán)RC表示曱基、乙基、正丙基或異丙基；優(yōu)選為曱基或乙基。該基團(tuán)W優(yōu)選表示曱基、乙基、正丙基或異丙基；最優(yōu)選地為曱基。式XII的優(yōu)選化合物為乙酰乙酸曱酯。在根據(jù)以上流程的第一反應(yīng)步驟中，在酸或仲胺存在情況下，將式(V)的苯曱醛衍生物與式(XII)的p-酮酯衍生物反應(yīng)。在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所知的Knoevenagel反應(yīng)條件下合適地進(jìn)行該反應(yīng)步驟。式(V)的苯曱醛與式(XII)的p-酮酯的摩爾比優(yōu)選在約2:1至1:2的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在約1.3:1至1:1.3的范圍內(nèi)，尤其為等摩爾。合適的酸為羧酸及其混合物，如乙酸。該酸與式(V)的苯曱醛衍生物的摩爾比優(yōu)選在約2:1至約0.8:1的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在約1.5:1至約1:1的范圍內(nèi)。最優(yōu)選地采用約等摩爾量的酸及苯曱醛衍生物。合適的仲胺為二-(CM-烷基)胺，具有至少一個(gè)仲氨基團(tuán)的飽和或非飽和雜環(huán)化合物，例如二曱胺、曱乙胺、二乙胺、二異丙胺、吡咯烷、哌。定、哌嗪、嗎啉、N-(d.3-烷基)-哌。秦及其混合物。優(yōu)選胺為哌啶及吡咯烷。該仲胺與式(V)的苯曱醛衍生物的摩爾比優(yōu)選在約0.05:1至約1:1的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在約0.1:1至約0.7:1的范圍內(nèi)，最優(yōu)選地在約0.15:1至約0.5:1的范圍內(nèi)?？稍跊](méi)有另外溶劑或在溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行該反應(yīng)。合適的溶劑為芳族溶劑、醚、烷烴、環(huán)烷烴、醇或其混合物。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，不使用另外溶劑。根據(jù)這反應(yīng)步驟的優(yōu)選實(shí)施方案，將式(V)的苯曱醛衍生物、式(XII)的卩-酮酯衍生物及酸混合；任選地使用一種或多種溶劑。將仲胺添加至該反應(yīng)混合物中，從而根據(jù)需要冷卻該反應(yīng)混合物。優(yōu)選在-10。C至8(TC、更優(yōu)選地(TC至6(TC、甚至更優(yōu)選地l(TC至40°C范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行該反應(yīng)。為了完成該反應(yīng)，通常需要30分鐘至48小時(shí)，尤其2至24小時(shí)的時(shí)段。可將式(xn，)的中間體分離并根據(jù)需要使用本技術(shù)中熟知的方法純化。在以下反應(yīng)步驟中，將式(xn，)的中間體催化氫化。優(yōu)選使用先前反應(yīng)步驟的原始產(chǎn)物(例如使用先前反應(yīng)步驟的反應(yīng)混合物)進(jìn)行該氫化。該催化氫化可在第一反應(yīng)步驟完成之后進(jìn)行，或與第一反應(yīng)步驟同時(shí)進(jìn)行，即當(dāng)根據(jù)第一反應(yīng)步驟的反應(yīng)尚未完成時(shí)，在氫化期間根據(jù)第一反應(yīng)步驟的反應(yīng)仍在發(fā)生時(shí)。涉及該催化氬化步驟，可采用根據(jù)先前合成步驟描述為合適或優(yōu)選的那些溶劑或其混合物。一般而言，合適溶劑為脂族烴、芳族烴、醇、脂族醚、環(huán)醚及其混合物。合適溶劑的實(shí)例為戊烷、己烷、苯、曱苯、曱醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、乙醚、四氫呋喃、四氫吡喃及其混合物。優(yōu)選;容劑為曱醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、四氫呋喃及其混合物。若在先前反應(yīng)步驟中未使用另外溶劑，則在進(jìn)行該催化氫化前優(yōu)選添加一或多種溶劑。優(yōu)選在過(guò)渡金屬催化劑，如鈀催化劑(例如微細(xì)分散鈀或釔-碳)，或鎳基催化劑(例如微細(xì)分散鎳，如阮內(nèi)鎳)存在的情況下，進(jìn)行該催化氬化。催化劑的合適量可根據(jù)反應(yīng)條件而變化，并處于例如相對(duì)于式(V)分離物或式(xn')中間體約o.i至約50重量％,優(yōu)選地約i至約10重量％的范圍。因此在先前合成步驟的結(jié)尾或(若該氫化將與第一反應(yīng)步驟相伴進(jìn)行)在先前合成步驟期間或開(kāi)始，將適量催化劑及任選地將另外溶劑或溶劑混合物添加至該反應(yīng)混合物中。或者將該經(jīng)分離的式(xn，)中間體溶解于溶劑或溶劑混合物中，并將催化劑添加至其中。該氫化作用在-10至15(TC、優(yōu)選20至100。C、更優(yōu)選地20至80。C、最優(yōu)選地40至70。C范圍內(nèi)的溫度下，有利地進(jìn)行。合適的氫氣壓力通常約等于或高于標(biāo)準(zhǔn)大氣壓，優(yōu)選在約1至20巴、甚至更優(yōu)選地2至8巴的范圍內(nèi)。在氫化期間，優(yōu)選攪動(dòng)或攪拌反應(yīng)混合物。通過(guò)實(shí)驗(yàn)可優(yōu)化完成該氬化所必需的時(shí)段。通常在約30分鐘至約24小時(shí)、優(yōu)選約1至12小時(shí)的時(shí)段內(nèi)進(jìn)行該氫化。在氫化之后，優(yōu)選例如過(guò)濾將該催化劑從該反應(yīng)混合物中去除?？蓪⑹?xn，)的氫化產(chǎn)物分離，并根據(jù)需要使用本技術(shù)中熟知的方法純化。在以下最終反應(yīng)步驟中，將該式(xn，)中間體與肼反應(yīng)以生成式(xi)的產(chǎn)物。優(yōu)選用原始產(chǎn)物(例如使用先前反應(yīng)步驟的反應(yīng)混合物)；優(yōu)選在從該反應(yīng)混合物中去除該催化劑之后，進(jìn)行該反應(yīng)步驟?；蛘呤褂檬?xn，)的經(jīng)分離的產(chǎn)物。該反應(yīng)步驟的合適溶劑或溶劑混合物為醇、脂族醚、環(huán)醚、其混合物及一或多種該溶劑與水的混合物。合適溶劑的實(shí)例為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、乙醚、叔丁基曱醚、四氫呋喃、四氫吡喃、其混合物或一或多種該溶劑與水的溶液。優(yōu)選溶劑為先前反應(yīng)中所使用的溶劑，尤其為異丙醇。若采用先前反應(yīng)步驟的反應(yīng)混合物，即非式(xn")的經(jīng)分離產(chǎn)物，則可不需要另外溶劑。有利地將肼用作水中的溶液，例如作為單水合肼；或醇中的溶液，例如曱醇、乙醇、異丙醇、其混合物或一或多種該醇與水的混合物。式(Xir，)中間體或相對(duì)于式(V)分離物及肼的優(yōu)選摩爾比在1:1至1:2的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在1.0:1.0至1.0:1.5的范圍內(nèi)，甚至更優(yōu)選地在1.0:1.0至1.0:1.2的范圍內(nèi)。因此在先前合成步驟的結(jié)尾，將適量肼及任選的額外溶劑或溶劑混合物添加至該反應(yīng)混合物?；蛘叩?，將該經(jīng)分離的式(xn")中間體溶解于該溶劑或溶劑混合物中，并將肼添加至其中。由于發(fā)熱反應(yīng)，優(yōu)選連續(xù)或分批地，在一段時(shí)間(例如30分鐘至24小時(shí))完成肼的添加。若需要可將該反應(yīng)混合物冷卻。優(yōu)選在O'C至140°C、更優(yōu)選地2(TC至ll(TC、甚至更優(yōu)選地40。C至9(TC范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行該反應(yīng)。有利地在較低溫度下(例如在15。C至4(TC范圍內(nèi))經(jīng)過(guò)另外的時(shí)間段(例如1至24小時(shí))完成該反應(yīng)。經(jīng)從液相分離(如過(guò)濾)，從該反應(yīng)混合物或懸浮液中有利地獲得作為固體或沉淀的式(XI)最終產(chǎn)物。例如通過(guò)在例如該反應(yīng)步驟開(kāi)始所描述的合適溶劑中洗滌，可將該固體純化?；蛘咄ㄟ^(guò)例如在真空中及/或升高溫度下蒸發(fā)去除該溶劑而獲得該產(chǎn)物。另外可經(jīng)結(jié)晶純化該最終產(chǎn)物。除包含氫化作用的反應(yīng)以外，根據(jù)本發(fā)明的所有反應(yīng)優(yōu)選均在標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下進(jìn)行。由于這些反應(yīng)對(duì)氣壓并不敏感，因此其可在略微減壓或升壓下進(jìn)行。此外根據(jù)本發(fā)明的所有反應(yīng)優(yōu)選在例如氮?dú)饣驓鍤獾亩栊詺夥罩羞M(jìn)行。優(yōu)選的式VI的化合物選自式VI.l及式VI.2其包括互變異構(gòu)體及其混合物。本發(fā)明也涉及式(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>其中R1至RS及Q如上文中所定義。R'優(yōu)選表示曱基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基；最優(yōu)選地為異丙基或環(huán)丁基。R優(yōu)選表示曱基、乙基、正丙基或異丙基；最優(yōu)選地為曱基。RM尤選表示氟、氯、曱基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基；最優(yōu)選地為曱基、曱氧基、乙氧基或異丙氧基。W優(yōu)選表示氟、氯、曱基、曱氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基；最優(yōu)選地為氟。此外RM尤選為苯環(huán)上2-位，即相對(duì)于113的間位的取代基。RS優(yōu)選表示氫、氟、氯、甲基或曱氧基；最優(yōu)選地為氫或氟。該基團(tuán)Q優(yōu)選表示曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、-NRaRb,其中R3、Rb彼此獨(dú)立地表示曱基、乙基、正丙基或異丙基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或N-C,-3-烷基-哌嗪基。甚至Q更優(yōu)選地表示曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌溱基或N-Cw-烷基-哌嗪基；最優(yōu)選地為乙氧基、吡咯烷基、哌啶基或嗎p林基。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>其中Q如上下文中所定義。特別是，式(IV.1)至式(IV.11)的那些化合物為優(yōu)選，其中Q選自曱氧基、乙氧基、異丙氧基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或曱基羰基氧基。在以上式(IV.1)至式(IV.11)的化合物中，最優(yōu)選地為Q表示乙氧基。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>此外如實(shí)驗(yàn)部分所描述，包括互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽的式(I.l)、(1.2)、(1.3)、(1.4)、(L5)、(1.6)、(L7)、(1.8)、(1.9)、(1.10)、(1.11)的化合物為優(yōu)選地。包括其前藥及可藥用鹽的式(I)化合物，尤其式(IH)化合物，顯示出作為尿糖排泄謗發(fā)劑的活性，并因此用于制造治療糖尿病的藥物。在上下文中，羥基的H原子并非在所有結(jié)構(gòu)式中都明確顯示。以下實(shí)施例的目的在于舉例說(shuō)明本發(fā)明，而非對(duì)其進(jìn)行限制。若壓力用單位"巴"表示，則可使用1巴-0.1MPa而將相應(yīng)值轉(zhuǎn)換為國(guó)際單位制。若壓力用單位"psi"表示，則可使用lpsi=6894.757Pa而將相應(yīng)值轉(zhuǎn)換為國(guó)際單位制。在上下文中使用以下縮寫(xiě)DMA二曱基乙酰胺DMF二曱基曱酰胺NMPN-曱基-2-p比咯烷酮，THF四氫呔喃實(shí)驗(yàn)步驟實(shí)施例1:1，2-二氫-l-(l-曱基乙基)-5-曱基-3H-吡唑-3-S同(YL丄)的制備合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>將巴豆酸乙酯(500毫升；3.94摩爾)溶解于異丙醇(1.85升)中，并加熱至50。C。在30分鐘內(nèi)添加水合肼(215毫升；4.34摩爾)，并將該反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)。隨后在減壓下將溶劑蒸餾掉(約1升)。隨后添加異丙醇48買施例1.1:5—曱基-3-p比唑烷酮單鹽酸鹽(VIII.l)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>(400毫升)，并將該反應(yīng)混合物冷卻至22。C。添加乙醇中的氫氯酸11.7N(375毫升；3.94摩爾)，并將該反應(yīng)混合物在約20至25。C下攪拌15小時(shí)。隨后將該反應(yīng)混合物冷卻至0°C,過(guò)濾并用異丙醇洗滌該產(chǎn)物(3次，每次200毫升)；隨后在45。C下干燥至恒重以生成無(wú)色晶體。質(zhì)譜及'H-NMR光譜與指定結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI+):m/z=101[M+H]+實(shí)施例1.2:l-n-曱基乙基)-5-曱基-3-吡唑烷酮單鹽酸鹽(VII.la)的制備vm.1ix.iVllla將5-曱基-3-p比唑烷酮單鹽酸鹽(692克；5.07摩爾)懸浮于異丙醇(4.9升)中。添加50%氫氧化鈉水溶液(270毫升；5.07摩爾)及鈀(10重量％)-碳(70克)與丙酮(744毫升；IO摩爾)。隨后在氫氣氛、50°C、3巴(42psi)下將該混合物氫化，直至氫吸收停止。將該反應(yīng)混合物過(guò)濾，并在減壓下蒸餾掉溶劑。用1升異丙醇處理殘余物兩次，隨后在減壓下蒸餾掉異丙醇。將該剩余物溶解于異丙醇(3.5升)中并過(guò)濾。將乙醇中的氬氯酸10.5N(482毫升；5.06摩爾)添加至該濾液中，其使氫氯酸鹽沉淀并經(jīng)過(guò)濾分離。將其用異丙醇洗滌兩次(2x500毫升)，并在45。C下干燥以生成作為無(wú)色晶體的產(chǎn)物。質(zhì)譜及'H-NMR光譜與指定結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI+):m/z=143[M+H]+實(shí)施例1.3:l-(l-曱基乙基)-5-曱基-3-p比唑烷S同(YILi)的制備Vll.1aVIU用飽和碳酸鉀水溶液(1.2升)及乙酸乙酯(l.O升)處理1-(1-曱基乙基)-5-曱基-3-吡唑烷酮單鹽酸鹽(150克；0.84摩爾)。過(guò)濾該混合物并分離相。用無(wú)水^L酸鈉干燥該有機(jī)相，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)，以生成作為固體的l-(l-曱基乙基)-5-曱基-3-他唑烷酮。質(zhì)語(yǔ)及'H-NMR光語(yǔ)與指定結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI+):m/z=143[M+H]+實(shí)施例1.4:1,2-二氫-1-(1-曱基乙基)-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(YU)的制備變體1:溫?zé)嵯聦-(l-曱基乙基)-5-曱基-3-吡唑烷酮(390克；2.74摩爾)溶解于乙酸(170毫升)中。在保持溫度約65。C的3小時(shí)內(nèi)添加35%過(guò)氧化氫水溶液(260毫升；3.0摩爾)。隨后將該反應(yīng)混合物在20至25。C下攪拌15小時(shí)。隨后添加水(1.2升)，并通過(guò)添加約1升50重量％氫氧化鈉水溶液將該混合物的pH調(diào)整至約7。冷卻至5'C后過(guò)濾該反應(yīng)混合物。用水洗滌該產(chǎn)物并在約5(TC下干燥。獲得無(wú)色晶體。變體2:將50克(279.86毫摩爾)的l-(l-曱基乙基)-5-曱基-3』比唑烷酮單鹽酸鹽(VII.la)添加至150毫升水中的77克碳酸鉀的溶液，隨后添加250毫升乙酸異丙酯。將該混合物加熱至50°C,同時(shí)攪拌5分鐘。其后分離水相。在真空中將175毫升溶劑從該有機(jī)相中蒸餾掉。過(guò)濾剩余溶液并用50毫升乙酸異丙酯洗滌該濾器。在真空中濃縮合并的有機(jī)相至成為油。將50毫升乙酸添加至后者，并將該混合物冷卻至約3'C。添加66.9克過(guò)乙酸及12.5毫升乙酸。將該混合物在3。C下攪拌約1小時(shí)。隨后添加325毫升水，并通過(guò)添加50%氫氧化鈉水溶液將該溶液的pH調(diào)整至約6.6至7.0。將所得懸浮液在1(TC下攪拌30分鐘，之后過(guò)濾。用水洗滌該產(chǎn)物并在45。C下干燥。質(zhì)譜及'H-NMR光語(yǔ)與指定結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI+):m/z=141[M+H]+實(shí)施例2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>實(shí)施例i.i中描述了中間體vm.i的合成。通過(guò)使用實(shí)施例1.2(其中采用適量環(huán)丁酮(IX.2)代替丙酉同),可獲得中間體V11.2a。通過(guò)以類似方法使用如實(shí)施例1.3及1.4中所描述的步驟，可從該中間體V11.2a開(kāi)始獲得化合物VII.2及VI,2。實(shí)施例3a:1,2-二氫-1-(1-曱基乙基)-4-[(2-氟-4-曱氧基苯基)-(1-吡咯烷)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(TV.la)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>將280毫升乙腈中的77克(0.50摩爾)的2-氟-4-甲氧基苯曱醛的溶液添加至70克(0.50摩爾)l,2-二氫-l-(l-曱基乙基)-5-甲基-3H-吡唑-3-S同與350毫升乙腈的混合物中。在20。C下將乙酸6克及吡咯烷53.3克(0.75摩爾)與70毫升乙腈一起依次添加至該反應(yīng)混合物。將該反應(yīng)混合物加熱至75。C持續(xù)1小時(shí)，之后冷卻至3'C。將經(jīng)冷卻的反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，之后經(jīng)過(guò)濾分離該產(chǎn)物。每次使用140毫升冷乙腈，將其洗滌兩次，隨后在40°C下惰性氣氛中干燥。實(shí)施例3b:1,2-二氫-1-(1-曱基乙基)-4-[(2-氟-4-甲氧基苯基)-(乙氧基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(IV.lb)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>變體1:將吡咯烷(21毫升；0.257摩爾)及乙酸(22毫升；0.385摩爾)添加至乙醇(2.7升)內(nèi)的1,2-二氫-l-(l-曱基乙基)-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(180克;1.28摩爾)與2-氟-4-曱氧基苯曱醛(198克；L28摩爾)的混合物中。將該懸浮液加熱至約50。C持續(xù)約67小時(shí)。隨后將該反應(yīng)混合物冷卻至約17。C并過(guò)濾。用二異丙醚(500毫升)洗滌該產(chǎn)物并隨后用THF(2.5升)回流。經(jīng)硅藻土及炭的濾墊過(guò)濾所獲得的溶液。在真空中濃縮該濾液并將水(2升)添加至該經(jīng)冷卻及過(guò)濾的懸浮液中。在5(TC下干燥該無(wú)色晶體。變體2:將20毫升乙醇內(nèi)的2-氟-4-曱氧基苯曱醛7.7克(50毫摩爾)添加至50毫升乙醇內(nèi)的1，2-二氫-l-(l-曱基乙基)-5-曱基-3H-吡唑-3-酮7克(50毫摩爾)的懸浮液中。添加乙酸0.6克(10毫摩爾)，隨后添加吡咯烷5.33克(75毫摩爾)。隨后將該反應(yīng)混合物加熱至70。C持續(xù)l至2小時(shí)，之后將其冷卻至約20°C。隨后添加30%氬氯酸(65毫摩爾)水溶液，并將該反應(yīng)混合物加熱至5CTC持續(xù)3小時(shí)。隨后添加水并將該混合物冷卻。將該產(chǎn)物過(guò)濾并用50%乙醇水溶液洗滌。在45。C惰性氣體氛圍下將其千燥。變體3:將30%氫氯酸水溶液添加至50克(0.144摩爾)l,2-二氫-l-(l-曱基乙基)—4-[(2-氟-4-曱氧基苯基)-(l-吡咯烷)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-S同與500毫升乙醇的混合物中。將該反應(yīng)混合物加熱至5(TC持續(xù)2至3小時(shí)。隨后添加175毫升水并將其冷卻。經(jīng)過(guò)濾分離產(chǎn)物，并用乙醇洗滌。在45。C惰性氣體氛圍下將其干燥。質(zhì)謙及'H-NMR光語(yǔ)與指定結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)謙(ESI+):m/z=323[M+H]+實(shí)施例4:1,2-二氬-l-(l-曱基乙基)-4-[(2，3-二氟-4-曱氧基苯基)-(乙氧基)曱基]_5-曱基-3H-吡唑-3-酮(IV.2〗的合成以類似方法使用如實(shí)施例3b中所描述的步驟，可獲得該式IV.2的中間體。實(shí)施例5:1，2-二氫-1-(1-曱基乙基)-4-[(2，6-二氟-4-曱氧基苯基H乙氧基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(IY^)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>以類似方法使用如實(shí)施例3b中所描述的步驟，可獲得該式IV.3的中間體。實(shí)施例6:1,2-二氫-1-環(huán)丁基-4-[(3_氟-4-曱氧基苯基)-(乙氧基)甲基]_5-曱基-3H-吡唑-3-酮(IV.4)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>以類似方法使用如實(shí)施例3b中所描述的步驟，可獲得該式IV.4的中間體。實(shí)施例7:1,2-二氫-1-環(huán)丁基-4-[(2-氟-4-曱氧基苯基)-(乙氧基)曱基]-5-曱基-3H-他唑-3-酮(IV.5)的合成以類似方法使用如實(shí)施例3b中所描述的步驟，可獲得該式IV.5的中間體。實(shí)施例8:1,2-二氫-1-(1-曱基乙基)-4-[(2,3-二氟-4-曱基苯基H乙氧基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮aV.6)的合成以類似方法使用如實(shí)施例3b中所描述的步驟，可獲得該式IV.6的中間體。實(shí)施例9:1,2-二氫-l-(l-曱基乙基)-4-[(2-氟-4-曱基苯基)-(乙氧基)曱基]_5-曱基-3H-吡唑-3-酮aV.7)的合成以類似方法使用如實(shí)施例3b中所描述的步驟，可獲得該式IV.7的中間體。實(shí)施例10:1，2-二氫-1-(1-曱基乙基)-4-[(3-氟-4-乙氧基苯基)-(乙氧基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮aV.8)的合成以類似方法使用如實(shí)施例3b中所描述的步驟，可獲得該式IV.8的中間體。實(shí)施例11:1,2-二氫-l-(l-曱基乙基)-4-[(3-氟-4-(1-曱基乙氧基)苯基)-(乙氧基)曱泉]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮aV.9)的合成以類似方法使用如實(shí)施例3b中所描述的步驟，可獲得該式IV.9的中間體。實(shí)施例12:1，2-二氫-l-(l-曱基乙基)-4-[(2_氟-4_(1-曱基乙氧基)苯基)-(乙氧基)曱基l-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(IV.10)的合成以類似方法使用如實(shí)施例3b中所描述的步驟，可獲得該式IV.10的中間體。實(shí)施例13:1，2-二氫-1-(1-曱基乙基)-4-[(2-氟-4-乙氧基苯基)-(乙氧基)甲基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(IV.ll)的合成以類似方法使用如實(shí)施例3b中所描述的步驟，可獲得該式IV.ll的中間體。實(shí)施例14:1,2-二氫-1-(1-曱基乙基)-4-[(2-氟-4-曱氧基笨基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(nu)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>使用鈀碳(10重量。/。)(65克)，在50。C及3巴的氫氣壓下，將1,2-二氫-1-(1-曱基乙基)-4-[(2-氟-4-曱氧基苯基)-(乙氧基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(294克；1.28摩爾)、曱醇(4.5升)、氬氯酸水溶液(30%;11克)及水(80毫升)的混合物氫化，直至氬吸收停止。將THF(2.3升)添加至該反應(yīng)混合物，隨后將其過(guò)濾。用THF(l升)洗滌該催化劑，并在減壓下蒸餾掉該溶劑，至約700至800毫升的殘余體積。將所得懸浮液倒入水中(l升)并加以攪拌。經(jīng)過(guò)濾分離該沉淀，在55。C下用水(400毫升)洗滌，并干燥以生成晶體(淺米色)。質(zhì)語(yǔ)及'H-NMR光謙與指定結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI+):m/z=279[M+H]+實(shí)施例15:1,2-二氫-1-(1-曱基乙基)-4-[(2，3-二氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(III.2)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>以類似方法使用如實(shí)施例14中所描述的合成步驟，可獲得該式III.2的化合物。實(shí)施例16:1,2-二氫-l-(l-曱基乙基)-4-[(2,6-二氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮an.3)的合成以類似方法使用如實(shí)施例14中所描述的合成步驟，可獲得該式III.3的化合物。實(shí)施例17:1,2-二氫-l-(l-環(huán)丁基)-4-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮an.4)的合成以類似方法使用如實(shí)施例14中所描述的合成步驟，可獲得該式m.4的化合物。實(shí)施例18:1，2-二氫-l-(l-環(huán)丁基)-4-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(III.5)的合成以類似方法使用如實(shí)施例14中所描述的合成步驟，可獲得該式III.5的化合物。實(shí)施例19:1,2-二氪-l-(l-曱基乙基)-4-[(2,3-二氟-4-曱基苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(III.6)的合成以類似方法使用如實(shí)施例14中所描述的合成步驟，可獲得該式III.6的化合物。實(shí)施例20:1,2-二氫-1-(1-曱基乙基)-4-[(2-氟-4-曱基苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酉同(HLZ)的合成以類似方法使用如實(shí)施例14中所描述的合成步驟，可獲得該式III.7的化合物。實(shí)施例21:1,2-二氬-1-(1-曱基乙基)-4-[(3-氟-4-乙氧基苯基)曱基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(111.8)的合成以類似方法使用如實(shí)施例14中所描述的合成步驟，可獲得該式III.8的化合物。實(shí)施例22:1,2-二氬-1-(1-曱基乙基)-4-[(3-氟-4-(1-曱基乙氧基)苯基)曱基]-5-曱基-3H-p比唑-3-酮(in.9)的合成以類似方法使用如實(shí)施例14中所描述的合成步驟，可獲得該式III.9的化合物。實(shí)施例23:1,2-二氫-1-(1-曱基乙基)-4-[(2-氟-4-(1-曱基乙氧基)苯基)曱基]-5-曱基-3H-p比唑-3-酮(in.lO)的合成以類似方法使用如實(shí)施例14中所描述的合成步驟，可獲得該式III.IO的化合物。實(shí)施例24:1,2-二氫-l-(l-曱基乙基)-4-[(2-氟-4-乙氧基苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(111.11)的合成以類似方法使用如實(shí)施例14中所描述的合成步驟，可獲得該式in.ii的化合物。實(shí)施例25:2,3,4,6-四-0-乙?；?a-D-p比喃葡萄糖基溴(ILi)的合成將1,2,3,4,6-五-O-乙?；?卩-D-p比喃葡萄糖(100克，0.251摩爾)懸浮于曱苯(210毫升)中。添加乙酸酐(9.5毫升；0.1摩爾)，隨后添加在乙酸(200毫升，1摩爾)中的氫溴酸30%。將該混合物在18。C下攪拌30分鐘。隨后在攪拌下添加冰/水混合物(300毫升)及鹽水(IOO毫升)。將該相分離，并用曱苯(100毫升)萃取該水相。合并有機(jī)相并用碳酸氫鈉水溶液(IOO毫升)及鹽水(IOO毫升)洗滌。在減壓下千燥并蒸發(fā)該溶劑得到油，通過(guò)添加曱基叔丁基醚(150毫升)及曱基環(huán)己烷(300毫升)使其結(jié)晶。經(jīng)過(guò)濾分離該產(chǎn)物，用曱基環(huán)己烷洗滌，并在45。C真空下千燥。實(shí)施例26:l，-(l-曱基乙基)-4，-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5，-曱基-lH-吡唑-3，-0-(2，3,4，6-0-四乙?；?+-0-吡喃葡萄糖苷(111)的合成將氫氧化鉀水溶液(1M;870毫升)添加至二氯曱烷(780升)中的(2，3,4,6-四乙?；?-a-D-吡喃葡萄糖基溴(485克；1.169摩爾)、1,2-二氫-1-(1-曱基乙基)-4-[(2-氟-4-甲氧基苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(161克；0,58摩爾)及氯化四丁銨(9.4克；0.029摩爾)的混合物中。將該兩相混合物在25至27°C下劇烈攪拌，同時(shí)通過(guò)另外添加氫氧化鉀水溶液(4N;約870毫升)直至堿吸收停止(約5小時(shí))，使該水層的pH保持恒定約為13。該反應(yīng)進(jìn)程可由HPLC監(jiān)視。隨后將該相分離，并用二氯曱烷(800毫升)萃取該水相。將該合并的有機(jī)相干燥(Na2S04),過(guò)濾并在減壓下蒸發(fā)，以生成油(黃色)。該油無(wú)需進(jìn)一步純化即可在下一反應(yīng)步驟中使用。質(zhì)譜及'H-NMR光譜與指定結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI+):m/z=609[M+H]+實(shí)施例27:曱基乙基)-4，-[(2,3-二氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5,-曱基-lH-吡唑-3，-0-(2，3,4,6-0-四乙?；?-p-D-吡喃葡萄糖苷(I^)的合成111.211.1以類似方法使用如實(shí)施例26中所描述的合成步驟，可獲得該式1.2的化合物。實(shí)施例28:l，-(l-曱基乙基)-4'-[(2,6-二氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5，-曱基-lH-吡唑-3，-CK2，3，4,6-0-四乙?；?-卩-D-吡喃葡萄糖苷(Ll)的合成以類似方法使用如實(shí)施例26中所描述的合成步驟，可獲得該式1.3的化合物。實(shí)施例29:l，-(l-環(huán)丁基)-4,-[(3-氟-4-甲基苯基)曱基]-5，-曱基-1H-吡唑-3，-0-(2，3,4，6-0-四乙?；?-(3-D-吡喃葡萄糖苷(L4)的合成III.4H.1"以類似方法使用如實(shí)施例26中所描述的合成步驟，可獲得該式1.4的化合物。實(shí)施例30:l，-(l-環(huán)丁基)-4，-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5'-曱基-lH-吡哇-3，-0-(2,3,4,6-0-四乙?；?-P-D-吡喃葡萄糖苷(L1)的合成111.5H.1以類似方法使用如實(shí)施例26中所描述的合成步驟，可獲得該式1.5的化合物。實(shí)施例31:l，-(l-曱基乙基)-4，-[(2,3-二氟陽(yáng)4陽(yáng)曱基苯基)曱基]-5，-曱基-m-吡唑-3，-0-(2,3,4,6-0-四乙?；?-卩-D-吡喃葡萄糖苷(I^)的合成以類似方法使用如實(shí)施例26中所描述的合成步驟，可獲得該式1.6的化合物。實(shí)施例32:l，-(l-曱基乙基)-4，-[(2-氟-4-曱基苯基)曱基]-5，-曱基-1H-吡唑-3，-0-(2,3，4,6-0-四乙酰基)-(3-D-吡喃葡萄糖苷(LZ)的合成以類似方法使用如實(shí)施例26中所描述的合成步驟，可獲得該式1.7的化合物。實(shí)施例33:l，-(l-曱基乙基)-4，-[(3-氟-4-乙氧基苯基)曱基]-5，-曱基-lH-吡唑-3，-0-(2,3,4，6-0-四乙?；?-卩-D-吡喃葡萄糖苷(I^)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>以類似方法使用如實(shí)施例26中所描述的合成步驟，可獲得該式1.8的化合物。實(shí)施例34:r-(l-曱基乙基)-4，-[(3-氟-4-(l-曱基乙氧基)苯基)曱基]-5，-甲基-lH-吡唑-3，-0-(2,3,4，6-0-四乙?；?-(3-D-吡喃葡萄糖苷(L^)的合成以類似方法使用如實(shí)施例26中所描述的合成步驟，可獲得該式1.9的化合物。實(shí)施例35:r-(l-曱基乙基)-4，-[(2-氟-4-(l-曱基乙氧基)苯基)曱基]-5，-曱基-lH-p比唑-3，-0-(2,3,4,6-0-四乙?；?-卩-D-吡喃葡萄糖苷(LM)的合成以類似方法使用如實(shí)施例26中所描述的合成步驟，可獲得該式U0的化合物。實(shí)施例36:曱基乙基)-4，-[(2-氟-4-乙氧基苯基)曱基]-5，-曱基-1H-吡唑-3，-0-〖2,3,4,6-0-四乙?；?-卩-D-吡喃葡萄糖苷(I.ll)的合成以類似方法使用如實(shí)施例26中所描述的合成步驟，可獲得該式1.11的化合物。實(shí)施例37:l，-(l陽(yáng)曱基乙基)-4，-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5，-曱基-lH-吡哇-3，-0-!3-D-吡喃葡萄糖苷(IH.1)的合成將根據(jù)實(shí)施例26反應(yīng)的粗制1，-(1-曱基乙基)-4，-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]—5，-曱基-lH-吡唑-3，-0-(2,3,4,6-0-四乙?；?-(3-D-吡喃葡萄糖苷(413克；約0.58摩爾)溶解于無(wú)水乙醇(1升)中。隨后添加叔丁醇鉀(6.6克；0.058摩爾)，并將該反應(yīng)混合物在約20至25。C下攪拌約15小時(shí)。隨后添加乙酸(3.3毫升；0.058摩爾)，并在減壓下將該溶劑蒸餾掉。隨后將所得殘余物溶解于乙酸乙酯(2升)中并用鹽水(800毫升)洗滌。將該有機(jī)相分離，經(jīng)Na2S04干燥，在減壓下過(guò)濾并蒸發(fā)以生成樹(shù)脂狀固體。質(zhì)語(yǔ)及'H-NMR光語(yǔ)與指定結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI+):m/z=441[M+H]+實(shí)施例38:1，-(l-曱基乙基)-4，-[(2,3-二氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5，-曱基-lH-吡唑-3，-O-P-D-吡喃葡萄糖苷(1H.2)的合成以類似方法使用如實(shí)施例37中所描述的合成步驟，可獲得該式IH.2的化合物。實(shí)施例39:1，-(l-曱基乙基)陽(yáng)4，陽(yáng)[(2,6-二氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5，-曱基-lH-吡唑-3，-0+-0-吡喃葡萄糖苷(m)的合成以類似方法使用如實(shí)施例37中所描述的合成步驟，可獲得該式IH.3的化合物。實(shí)施例40:1，-(1-環(huán)丁基)-4'-[(3-氟-4-曱基苯基)曱基]-5，-曱基-lH-吡唑-3，-0-P-D-吡喃葡萄糖苷(IH.4)的合成以類似方法使用如實(shí)施例37中所描迷的合成步驟，可獲得該式IH.4的化合物。實(shí)施例41:l，-(1-環(huán)丁基)-4，-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5，-曱基-1H-吡唑-3，-O-卩-D-吡喃葡萄糖苷(IH.5)的合成以類似方法使用如實(shí)施例37中所描述的合成步驟，可獲得該式IH.5的化合物。實(shí)施例42:l，-(l-曱基乙基)-4'-[(2，3-二氟-4-曱基苯基)甲基]-5，-曱基-1H-吡唑-3，-0-卩-D-吡喃葡萄糖苷aiM)的合成以類似方法使用如實(shí)施例37中所描述的合成步驟，可獲得該式IH.6的化合物。實(shí)施例43:1，-(1-曱基乙基)-4，-[(2-氟-4-曱基苯基)曱基]-5，-曱基-111-吡唑-3，-0-卩-0-吡喃葡萄糖苷(IH.7)的合成以類似方法使用如實(shí)施例37中所描述的合成步驟，可獲得該式IH.7的化合物。實(shí)施例44:l，-(l-曱基乙基)-4，-[(3-氟-4-乙氧基苯基)曱基]-5，-曱基-1H-吡唑-3，-O-P-D-吡喃葡萄糖苦(IH.8)的合成1.8IH.8以類似方法使用如實(shí)施例37中所描述的合成步驟，可獲得該式IH.8的化合物。實(shí)施例45:1，-(l-曱基乙基)-4，-[(3-氟-4-(l-曱基乙氧基)苯基)曱基]-5，-曱基-lH-p比唑-3，-0-(3-D-吡喃葡萄糖苷C)的合成以類似方法使用如實(shí)施例37中所描述的合成步驟，可獲得該式IH.9的化合物。實(shí)施例46:r-(l-曱基乙基)-4，-[(2-氟-4-(l-甲基乙氧基)苯基)曱基]-5，-曱基-lH-吡唑-3，-O-P-D-吡喃葡萄糖苷(IH.10)的合成以類似方法使用如實(shí)施例37中所描述的合成步驟，可獲得該式IH.10的化合物。實(shí)施例47:l，-(l-曱基乙基)-4,-[(2-氟-4-乙氧基苯基)曱基]-5，-曱基-1H-吡唑—3，-0-(3-D-吡喃葡萄糖苷(IHJ丄)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>以類似方法使用如實(shí)施例37中所描述的合成步驟，可獲得該式IH.ll的化合物。香元的另一種合成的實(shí)施例實(shí)施例48:1,2-二氫-4-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(m)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>將哌啶(19.3毫升；0.195摩爾)添加至乙酰乙酸曱酯(71毫升；0.65摩爾)、2-氟-4-曱氧基苯曱醛(100毫升；0.65摩爾)及乙酸(37毫升;0.65摩爾)的混合物中，并將該反應(yīng)混合物在約20至25。C下攪拌24小時(shí)。隨后添加異丙醇(500毫升)及鈀(IO重量％)-碳(5克)，并將該溶液氫化直至氫吸收停止。經(jīng)過(guò)濾去除該催化劑后，將水合肼(43毫升；0.7摩爾)添加至濾液中并加以攪拌。將該反應(yīng)混合物加熱回流持續(xù)3小時(shí)，之后允許將其冷卻至約20至25。C。隨后將所得懸浮液過(guò)濾，用曱基叔丁基醚洗滌該產(chǎn)物并在5(TC下干燥以生成無(wú)色晶體。質(zhì)譜及'H-NMR光語(yǔ)與指定結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI+):m/z=237[M+H]+實(shí)施例49:1,2-二氫-4-[(2,3-二氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮OQ.2)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>以類似方法使用如實(shí)施例48中所描述的合成步驟，可獲得該式XI.2的化合物。實(shí)施例50:1,2-二氫-4-[(2，6-二氟-4-曱氧基苯基)曱基l-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(XI.3)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>以類似方法使用如實(shí)施例48中所描述的合成步驟，可獲得該式XI.3的化合物。實(shí)施例51:1,2-二氫-4-[(3-氟-4-曱基苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮QO^)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>以類似方法使用如實(shí)施例48中所描述的合成步驟，可獲得該式XI.4的化合物。實(shí)施例52:1,2-二氫-4-[(2,3-二氟-4-曱基苯基)曱基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(XI.6)的合成XII.1V,6XI.6以類似方法使用如實(shí)施例48中所描迷的合成步驟，可獲得該式XI.6的化合物。實(shí)施例53:1，2-二氬-4-[(2-氟-4-曱基苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(XL7)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>以類似方法使用如實(shí)施例48中所描述的合成步驟，可獲得該式XI.7的化合物。實(shí)施例54:1,2-二氬-4-[(3-氟-4-乙氧基苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮fXI.8)的合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>以類似方法使用如實(shí)施例48中所描述的合成步驟，可獲得該式XI.8的化合物。實(shí)施例55:1,2-二氫-4-[(3-氟-4-(1-曱基乙氧基)苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮oa.9)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>以類似方法使用如實(shí)施例48中所描述的合成步驟，可獲得該式XI.9的化合物。實(shí)施例56:1,2-二氫-4-[(2-氟-4-(1-曱基乙氧基)苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(XI.10)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>以類似方法使用如實(shí)施例48中所描述的合成步驟，可獲得該式XI.IO的化合物。實(shí)施例57:1,2-二氫-4-[(2-氟-4-乙氧基苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(XI.ll)的合成XII.1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>V.11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>Xl.11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>以類似方法使用如實(shí)施例48中所描述的合成步驟，可獲得該式XU1的化合物。實(shí)施例58:1,2-二氫-l-(l-甲基乙基)-4-[P-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(111.1)步驟1:在5。C下約10分鐘內(nèi)，將2-溴丙烷(144.5毫升；1.52摩爾)添加至1,2-二氫—4-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(90克；0.38摩爾)、粉末狀氬氧化鉀(88克；1.33摩爾)及N-甲基吡咯烷酮(540毫升)的混合物中。可將該反應(yīng)混合物加熱至約20至25。C并繼續(xù)攪拌15小時(shí)。隨后將其倒入冰/水(1.5升)與曱苯(450毫升)的混合物中。通過(guò)添加濃鹽酸(16.5毫升)，可保持約3的pH。將該相分離，并用曱苯兩次萃取該水相。用水及鹽水洗滌該合并的曱苯相，在減壓下干燥并蒸發(fā)以生成油(橙色)。其無(wú)需進(jìn)一步純化即可在下一反應(yīng)中使用。質(zhì)譜及'H-NMR光語(yǔ)與XI，.l的指定結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI+):m/z=321[M+H]+步驟2:將1-(1-曱基乙基)-3-(1-曱基乙氧基)-4-[(2-氟-4-曱氧基苯基)-曱基]-5-曱基-吡唑(132克;0.!33摩爾)與曱磺酸水溶液(20%;925毫升)的混合物在封閉反應(yīng)器中加熱至約14(TC持續(xù)約5小時(shí)。隨后允許將其冷卻至約20至25。C。經(jīng)過(guò)濾分離該產(chǎn)物，依次用水及異丙醇洗滌，并在50。C下干燥以生成作為淺色晶體(黃色)的產(chǎn)物。質(zhì)譜及'H-NMR光鐠與m.la的指定結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜(ESI+):m/z=279[M+H]+步驟3:用二氯曱烷(600毫升)及4N氫氧化鈉水溶液(57毫升)的混合物處理1,2-二氬-1-(1-曱基乙基)-4-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮曱磺酸鹽(85克；0.23摩爾)。將該相分離。用鹽水洗滌該有機(jī)相，經(jīng)^L酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。用沸騰乙醇處理所得殘余物，在5(TC下過(guò)濾及千燥。淺米色晶體。質(zhì)語(yǔ)及'H-NMR光譜與III.l產(chǎn)物的指定結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)語(yǔ)(ESI+):m/z=279[M+H]+實(shí)施例59:1,2-二氬-l-(l-曱基乙基)-4-[(2,3-二氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮aiL2)以類似方法使用如實(shí)施例58中所描述的合成步驟，可獲得該式III.2的化合物。實(shí)施例60:1,2-二氫-1-(1-曱基乙基)-4-[(2，6-二氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡哇-3-酮an.3)以類似方法使用如實(shí)施例58中所描述的合成步驟，可獲得該式III.3的化合物。實(shí)施例61:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>1,2-二氫-l-環(huán)丁基-4-[(3-氟-4-曱基苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(鵬111.4111.4a以類似方法使用如實(shí)施例58中所描述的合成步驟，可獲得該式III.4的化合物。實(shí)施例62:1,2-二氫-l-環(huán)丁基-4-[(2-氟-4-曱氧基苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(腦以類似方法使用如實(shí)施例58中所描述的合成步驟，可獲得該式III.5的化合物。實(shí)施例63:1,2-二氬-l-(1-曱基乙基)-4-[(2,3-二氟-4-曱基笨基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮an.6)以類似方法使用如實(shí)施例58中所描述的合成步驟，可獲得該式m.6的化合物。實(shí)施例64:1,2-二氫-1-(1-曱基乙基)-4-[(2-氟-4-曱基苯基)曱基]-5-曱基-311-吡唑-3-酮(m.7)以類似方法使用如實(shí)施例58中所描述的合成步驟，可獲得該式III.7的化合物。實(shí)施例65:1,2-二氫-1-(1-曱基乙基)-4-[(3-氟-4-乙氧基苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-歸11.8)111.8a以類似方法使用如實(shí)施例58中所描述的合成步驟，可獲得該式III.8的化合物。實(shí)施例66:1,2-二氬-1-(1-曱基乙基)-4-[(3-氟-4-(1-曱基乙氧基)苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-g同an.9)以類似方法使用如實(shí)施例58中所描述的合成步驟，可獲得該式III.9的化合物。實(shí)施例67:1,2-二氫-1-(1-曱基乙基)-4-[(2-氟-4-(1-甲基乙氧基)苯基)曱基]-5-曱基-311-吡唑-3-酮(111.10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>以類似方法使用如實(shí)施例58中所描述的合成步驟，可獲得該式111.10的化合物。實(shí)施例68:1,2-二氳-l-(l-曱基乙基)-4-[(2-氟-4-乙氧基苯基)曱基]-5-曱基-3H-吡唑-3-酮(IIUl)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>以類似方法使用如實(shí)施例58中所描述的合成步驟，可獲得該式III.ll的化合物。權(quán)利要求1.一種制備通式(I)化合物的方法，其中R1表示C1-4-烷基、被一或多個(gè)氟原子取代的C1-4-烷基或C3-6-環(huán)烷基；且R2表示C1-4-烷基、被一或多個(gè)氟原子取代的C1-4-烷基或C3-6-環(huán)烷基，且R3表示氟、氯、溴、C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基、C1-4-烷氧基或C3-6-環(huán)烷氧基；且R4、R5彼此獨(dú)立地表示氫、氟、氯、溴、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；且R6、R7a、R7b、R7c彼此獨(dú)立地選自氫、(C1-6-烷基)羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3-烷基)-羰基；包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽；該方法的特征在于式(III)的苷元其中R1至R5如前述定義其是通過(guò)在溶劑或溶劑混合物中催化氫化式(IV)化合物而獲得其中R1至R5如前述定義，且Q為Cl、Br、I、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、苯硫基、C3-6-環(huán)烷氧基、C1-4-烷基羰基氧基、-NRaRb，其中Ra、Rb彼此獨(dú)立地表示C1-4-烷基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或N-C1-4-烷基-哌嗪基。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于式IV化合物中Q表示CM-烷氧基、Cw-烷硫基、苯硫基、C3—6-環(huán)烷基氧基或-NRaRb,其中Ra、Rb彼此獨(dú)立地表示C,—4-烷基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或N-C,-4-烷基-哌嗪基，是通過(guò)將該式(VI)的吡唑衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R1及R2如權(quán)利要求1中所定義；在以下任一條件下a)仲胺H-Q，其中Q表示-NR3Rb,其中Ra、Rb彼此獨(dú)立地表示C烷基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或N-C烷基-哌。秦基；或b)醇或硫醇H-Q,其中Q表示d—4-烷氧基、CM-烷硫基、苯硫基、C環(huán)烷氧基；以及仲胺，與式(V)的苯曱醛衍生物反應(yīng)而獲得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R3、R4及R5如權(quán)利要求1中所定義。3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于該反應(yīng)是在醇H-Q及環(huán)狀仲胺存在下進(jìn)行，其中Q選自曱氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。4.如權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于式(VI)的吡唑衍生物是通過(guò)式(VII)的吡唑衍生物經(jīng)脫氫作用而獲得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1及R2如權(quán)利要求2或3中所定義。5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于式(VII)的吡唑衍生物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R2表示式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>的基團(tuán)；其中R11示C1-3-烷基或被一或多個(gè)氟原子取代的C1-3-烷基；且R12表示H,或在R11表示曱基的情況下，R12也可表示曱基或乙基基團(tuán)或被一或多個(gè)氟原子取代的曱基或乙基基團(tuán)；或R11與R12連接且與其所連接的CH-基團(tuán)一起形成C3-6-環(huán)烷基基團(tuán)；R"如權(quán)利要求4中所定義；是通過(guò)將式(VIII)的吡唑衍生物其中W如前述定義；與式(IX)的醛或酮反應(yīng)且隨后或同時(shí)進(jìn)行還原作用而獲得,其中R"及R^如前述定義。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于式(VIII)的吡唑衍生物是通過(guò)將式(X)的丙烯酸酯衍生物與肼在溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)而獲得，其中R如權(quán)利要求5中所定義；且RG為曱基、乙基、正丙基或異丙基。7.如前述權(quán)利要求中之一或多項(xiàng)所述的方法，其特征在于將如權(quán)利要求1所述的式(ni)苦元與式(n)的葡萄糖衍生物在溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)以生成通式(I)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中X表示溴或氯；R6、R7a、R化及R"彼此獨(dú)立地選自(d-6-烷基)羰基、苯基羰基及苯基-(C,.3-烷基)-羰基。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于使其中一或多個(gè)取代基R6、R7a、R7b、R"不為氫的式(I)產(chǎn)物脫保護(hù)，尤其優(yōu)選是通過(guò)如權(quán)利要求9所述的方法。9.一種制備式(IH)化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中W至RS如權(quán)利要求1中所定義，包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽；該方法包含通過(guò)在溶劑或溶劑混合物中將不為氫的取代基R6、R7a、R及R7e裂解而使式(I)化合物脫保護(hù)的步驟其中R"至RS如前述定義，且R6、R7a、Rjb及R"如權(quán)利要求1中所定義，但其中一或多個(gè)不為氬。10.—種制備式(III)化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R1表示Cw-烷基、被一或多個(gè)氟原子取代的CM-烷基或(:3.6-環(huán)烷基；且R表示C,—4-烷基、被一或多個(gè)氟原子取代的CM-烷基或(:3.6-環(huán)烷基；且W表示氟、氯、溴、C,-4-烷基、C^-環(huán)烷基、CM-烷氧基或C3—6-環(huán)烷基氧基；且R4、R"皮此獨(dú)立地表示氫、氟、氯、溴、d—4-烷基或CM-烷氧基；包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽；該方法包含在溶劑或溶劑混合物中將式(IV)的吡唑衍生物催化氫化的其中Ri至RS如前述定義；且Q為Cl、Br、I、CM-烷氧基、C,—4-烷硫基、笨硫基、C^6-環(huán)烷氧基、CM-烷基羰基氧基、-NRaRb,其中Ra、Rb彼此獨(dú)立地表示(^4-烷基，或-NRaR'表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或N-C!(烷基-哌嗪基。11.一種制備式(IV)化合物的方法，步驟，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R1表示d(烷基、被1至3個(gè)氟原子取代的d(烷基或C3—6-環(huán)烷基；且R"表示Cm-坑基、被一或多個(gè)氟原子取代的Cm-坑基或(:3.6-環(huán)烷基；且R表示氟、氯、溴、C，-4-烷基、Cw環(huán)烷基、d-4-烷氧基或C3—6-環(huán)烷基氧基；且R4、Rs彼此獨(dú)立地表示氫、氟、氯、溴、C,(烷基或CM-烷氧基；且Q為d-4-烷氧基、C,-4-烷硫基、苯硫基、C3—6-環(huán)烷氧基、-NRaRb,其中Ra、Rb彼此獨(dú)立地表示C,-4-烷基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌。秦基或N-C,-4-烷基-哌嗪基；包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽；該方法包含在下列任一物質(zhì)存在下a)仲胺H-Q，其中Q表示-NRaRb,其中Ra、RN皮此獨(dú)立地表示Cm-烷基，或-NRaRb表示吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌。秦基或N-d-4-烷基-哌漆基；或b)醇或硫醇H-Q，其中Q表示CM-烷氧基、C,-4-烷硫基、苯硫基或C3—6-環(huán)烷氧基；及仲胺，將式(VI)的吡唑衍生物其中R"及RS如前述定義；與式(V)的苯曱醛衍生物反應(yīng)的步驟:其中R3、R"及RS如前述定義。12.—種制備通式(I)化合物的方法，其中R'至R5、R6、R7a、R7b、R7c如權(quán)利要求1中所定義;包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽；該方法的特征在于在溶劑或溶劑混合物中將式(III)的苦元:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R1至115如前述定義；與式(II)的葡萄糖^"生物反應(yīng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中X表示溴或氯；R6、R7a、R7b、R"彼此獨(dú)立地選自(d—6-烷基)羰基、苯基羰基及苯基-(C,.3-烷基)-羰基。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于使其中一或多個(gè)取代基R6、R7a、R7b、R化不為氬的該式(I)產(chǎn)物脫保護(hù)，尤其優(yōu)選通過(guò)如權(quán)利要求9所述的方法。14.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其特征在于該式(m)的苷元是通過(guò)以式(IV)的吡唑衍生物為起始的如權(quán)利要求10所述的方法獲得。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于該式(IV)的吡唑衍生物是通過(guò)如權(quán)利要求11所述的方法獲得。16.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其特征在于該式(III)的苦元的獲得是通過(guò)將式(XI)的吡唑衍生物其中112至115如權(quán)利要求12中所定義；與烷基化劑RLX，在溶劑或溶劑混合物中于堿存在下反應(yīng)，其中W如權(quán)利要求12中所定義且X，表示氫、溴、石典或d-3-烷基-S02-0-,而生成式(XI，)的中間體其中R1至115如前述定義；且隨后尤其在酸存在下，使吡唑環(huán)上3-位的R"-0-基團(tuán)裂解以生成式(in)的苷元。17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于式(XI)的吡唑衍生物是通過(guò)以下方法獲得(i)在酸及仲胺存在下，將該式(V)的苯曱醛衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R3、114及115如權(quán)利要求16中所定義，與式(XII)的p-酮酯衍生物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中W如權(quán)利要求16中所定義；且RG為曱基、乙基、正丙基或異丙基；及隨后或同時(shí)進(jìn)行催化性氫化;(ii)在溶劑或溶劑混合物中將步驟(i)的該產(chǎn)物與肼反應(yīng)。18.—種制備式(m)的吡唑衍生物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R'至RS如權(quán)利要求1中所定義；包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽;該方法包含將式(XI)的吡唑衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中F至RS如前述定義；與烷基化劑R'-X，在溶劑或溶劑混合物中在堿存在下反應(yīng)，其中W如權(quán)利要求1中所定義且X，表示氫、溴、石典或Cw-烷基-S02-0-，而生成式(XI，)的中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R"至RS如前述定義；且隨后尤其在酸存在下，使該吡唑環(huán)上3-位的R^O-基團(tuán)裂解以生成該式(in)的香元。19.一種制備式(XI)的吡唑衍生物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中F^至RS如權(quán)利要求1中所定義；包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽;該方法包含下列步驟(i)在酸及仲胺存在下，將式(V)的苯曱醛衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R3、114及115如前述定義，與式(XII)的[3-酮酯衍生物反應(yīng)oo2/A^人乂XH其中W如前述定義；且RC為曱基、乙基、正丙基或異丙基；及隨后或同時(shí)進(jìn)行催化性氬化;12XRR4HN/.NH及(ii)在溶劑或溶劑混合物中將步驟(i)的該產(chǎn)物與肼反應(yīng)。20.—種制備如權(quán)利要求1中所定義的通式(I)化合物的方法，其特征在于該方法包含如權(quán)利要求11所述的方法步驟或如權(quán)利要求18及/或權(quán)利要求19中之一或兩者的方法步驟。21.如權(quán)利要求1至20中之一或多項(xiàng)所述的方法，其特征在于可應(yīng)用的取代基如下所定義R'表示曱基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基；且R"表示曱基、乙基、正丙基或異丙基；且W表示氟、氯、曱基、曱氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基；且W表示氟、氯、曱基、曱氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基；且W表示氫、氟、氯、曱基或曱氧基。22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于可應(yīng)用的取代基如下所定義R'表示異丙基或環(huán)丁基；且W表示曱基；且R表示曱基、曱氧基、乙氧基或異丙氧基；且114表示氟；且R，表示氬或氟。23.如權(quán)利要求1至22中之一或多項(xiàng)所述的方法，其特征在于可應(yīng)用的取代基如下所定義在式(I)中，取代基R6、R7a、R7b、1^表示氫；且在式(II)中，取代基R6、R7a、R7b、R"表示(C,-4-烷基)羰基，尤其為曱基羰基；且在式(II，)中，取代基R6、R7a、R7b、R7c、R7d表示(Q-4-烷基)羰基，尤其為甲基羰基。24.式(IV)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中R^至RS如權(quán)利要求1、21或22中所定義，且Q為C1、Br、I、d-4-烷氧基、4-烷硫基、苯硫基、C3—6-環(huán)烷基氧基、C,4-烷基羰基氧基、-NRaRb，其中Ra、Rb彼此獨(dú)立地表示d.4-烷基，或-NRa^表示吡咯烷基、。底啶基、嗎啉基、哌溱基或N-CM-烷基-哌。秦基，包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽。25.式(ni)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中R'至RS如權(quán)利要求1、21或22中所定義，包括其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、其混合物及其鹽26.式(VI)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中R'及R如權(quán)利要求1、21或22中所定義,包括其互變異構(gòu)體、其混合物及其鹽。全文摘要本發(fā)明涉及用于制備通式I化合物的方法，其中基團(tuán)R¹至R⁶及R^7a、R^7b、R^7c如權(quán)利要求1所定義。此外本發(fā)明涉及用于制備上述方法中的分離物及中間體的方法，且涉及該中間體。文檔編號(hào)C07H17/02GK101218244SQ200680024699公開(kāi)日2008年7月9日申請(qǐng)日期2006年7月20日優(yōu)先權(quán)日2005年7月22日發(fā)明者沃爾德馬·弗倫格勒申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆國(guó)際有限公司