專利名稱：：雌二醇的3-酯前藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及雌二醇的前藥衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還包括前藥衍生物的藥物劑量單位。相關(guān)
背景技術(shù)：
：未結(jié)合的17P-雌二醇是最具活性的天然產(chǎn)生的人類雌激素。然而，由于吸收差和口服吸收后在胃腸道和肝臟中的大范圍首過(guò)(first-pass)代謝，它通常是口服無(wú)活性的。已經(jīng)使用幾種方法來(lái)提高其口服活性。具有足夠的口服生物利用率使其具有活性的微粉化形式(以提供提高的藥物吸收表面積)的雌二醇是可獲得的?；蛘撸贫伎梢耘渲瞥删Y合物，例如，綴合的馬雌激素，其實(shí)質(zhì)上是從懷孕的母馬尿液中純化的雌激素代謝物，其含有硫酸鹽和葡糖苷酸衍生物(Martindale，第32版，1999,PharmaceuticalPress)。這些綴合物是口服活性的，因?yàn)樗鼈冊(cè)谙挛改c道通過(guò)酶水解，使得活性雌激素被吸收。另一種替代方案是口服雌二醇酯。用于雌激素口服給藥的這種化合物是本領(lǐng)域已知的，并包括雌二醇-3，17-二乙酸酯，雌二醇-17-乙酸酯，雌二醇-3，17-戊酸酯，雌二醇-3-戊酸酯和雌二醇-17-戊酸酯。這些酯在口服給藥后快速水解成游離的雌二醇。Taubert等的U.S.專利No.3,916，002描述了各種雄激素、雌激素和孕激素類固醇的寡聚酯，其具有以下通式R-0-C0-(CH2)n-C0-0-R，其中n是2至8，每個(gè)R是單價(jià)類固醇基。類固醇基源自在碳原子編號(hào)3、16或17之一處具有羥基取代基的類固醇。它們可以通過(guò)二羧酸的兩個(gè)羧基與在碳原子編號(hào)3、16或17處具有羥基取代基的類固醇的酯化來(lái)產(chǎn)生?？梢蕴岣呖诜钚缘男麓贫记八幨欠浅Ｓ幸娴?。發(fā)明概述本發(fā)明涉及根據(jù)通式I的雌二醇前藥衍生物:及其對(duì)映異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽；其中X選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>遵循實(shí)施例106中所述程序，將實(shí)施例109B(210mg,0.38mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的實(shí)施例109的標(biāo)題化合物。&NMR(DMSO-D6):58.28(寬單峰，3H),7.79(d，1H,/=2.2Hz),7,56(dd，1H,/=8.2,1.7Hz)，7.46(d，1H,8.3Hz),4.58(ABq,2H),4.31-4.23(m,1H),4.12-4.05(m，1H),3.60-3.54(m,1H)，3.40-3.30(m，2H)，3.12-3.07(m,2H)，2.78(s,3H),2.30-2.20(m,2H)，2.05-1.96(m,2H)。L腹S(ESI):454.2/456.2[M+H]+。實(shí)施例IIO6-(2-氨基乙基)-3-(氨基曱基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-6，7-二氫-5樂(lè)吡咯并[3，4-^p比咬-5-酮鹽酸鹽實(shí)施例110A:6-(2-叔丁氧基羰氨基)乙基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-曱基-5-酮基-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-6]吡啶-3-羧酸節(jié)酯將實(shí)施例2D(2.56g,5.21mmol)、叔丁基-N-(2-氨基乙基)氨基曱酸酯(0.92g,5.73mmol)及三乙胺(1.08mL,7.82mmol)于乙腈(150mL)中的混合物在密封小瓶中在110。C下加熱3h。將溶劑蒸發(fā)，且通過(guò)急驟層析(以O(shè)至100%EtOAc/己烷洗脫)純化殘余物，得到2.45g(83。/o)白色固體狀實(shí)施例IIOA。&NMR(400MHz，CDC13):51.34(s,9H),2.73(s,3H)，3.36(m2H),3.65(m2H)，4.51(ABq，2H),5.09(ABq，2H),6.98(d,1H)，7.11(m,3H),7.28(m,4H)。LRMS(ESI):470.2(M+H-BOC)+。實(shí)施例110B:6-(2-叔丁氧基羰氨基)乙基)-4-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-5-酮基-6，7-二氫-5好-吡咯并[3，4-6]吡啶-3-羧酸在優(yōu)選的實(shí)施方案中，X選自o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>特別地，X在雌二醇化合物的3，C位置連接雌二醇化合物。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明通式I的化合物包括它們所有的對(duì)映異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽。如在此所用的，短語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"指的是保持特定化合物游離酸和堿的生物效能并且在生物學(xué)上或其它方面沒(méi)有不良影響的鹽。藥物劑量單位可以配制成包括本發(fā)明雌二醇的前藥衍生物，結(jié)合一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在此有用的賦形劑包括各種添加劑或成分，例如諸如，填充劑、稀釋劑(固體和液體)，生物相容聚合物(如有機(jī)聚硅氧烷，聚氨酯和聚曱基丙烯酸酯)，皮膚滲透劑和滲透增強(qiáng)劑，增溶劑，潤(rùn)滑劑，穩(wěn)定劑，流速控制劑，著色劑，助流劑，泡騰劑，甜味劑，調(diào)味劑，香料等。藥物劑量單位中可以包括其它類固醇，例如孕激素。示例性孕激素包括炔諾酮，屈螺酮，曲美孕酮，左炔諾孕酮，去氧孕烯，3-酮基去氧孕烯，孕二烯酮，地美孕酮，地屈孕酮，美羅孕酮，曱羥孕酮及其酯等。藥物劑量單位可以是口服可消化形式，如片劑，膠嚢，可咀嚼片或膠嚢，糖錠，液體懸浮液，丸劑或持續(xù)釋放劑型。或者，藥物劑量單位可以是透皮遞送系統(tǒng)?；蛘咴诹硪粋€(gè)實(shí)施方案中，藥物劑量單位可以是局部組合物，如凝膠，霜?jiǎng)浌莿?，液體等?；蛟诳商鎿Q的實(shí)施方案中，可以將藥物劑量單位設(shè)計(jì)用于陰道給藥，例如，陰道環(huán)?？梢允褂迷诖怂龅姆椒▉?lái)合成雌二醇的前藥衍生物?？梢愿倪M(jìn)這些方法或可以按照需要使用另一種替換的合成方法。合成方法通常始于作為起始原料的雌二醇。然而，應(yīng)當(dāng)理解，在指明雌二醇的情況中，可以使用雌二醇的衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)反應(yīng)序列1形成雌二醇富馬酸酯。該反應(yīng)在堿催化劑例如六曱基二甲硅烷基氨基鈉(NaHMDS)和溶劑例如四氫吹喃(THF)的存在下，在-78。C混合雌二醇和馬來(lái)酸酐。然后加入脫保護(hù)劑如鹽酸(HC1)和醚來(lái)產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>2.HCl/醚反應(yīng)序列1反應(yīng)序列2提供了合成衍生的雌二醇酯化合物的途徑，通過(guò)將雌二醇或其衍生物在NaHMDS，馬來(lái)酸酐和THF存在下(-"TC)與具有以下結(jié)構(gòu)的化合物反應(yīng):反應(yīng)序列2在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以通過(guò)將雌二醇與具有以下結(jié)構(gòu)的化合物直接反應(yīng)來(lái)合成本發(fā)明的前藥化合物使中間體化合物經(jīng)歷脫保護(hù)并形成雌二醇蘋(píng)果酸酯，如反應(yīng)序列3中所示的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>接著進(jìn)行脫保護(hù)步驟在反應(yīng)序列4中，將雌二醇與丙酮酸反應(yīng)。形成中間體化合物，然后將其與脫保護(hù)劑如硼氫化鈉(NaBH4)反應(yīng)。所得到的化合物是雌二醇乳酸酯。反應(yīng)序列4在反應(yīng)序列5中，通過(guò)將雌二醇和乙酰氧基乙酸反應(yīng)來(lái)合成雌二醇的乙酰氧基乙酸酯。反應(yīng)序列5根據(jù)反應(yīng)序列6可以形成雌二醇脯氨酸酯衍生物。在偶聯(lián)劑例如DCC的存在下將雌二醇與Boc-脯氨酸混合，形成中間體化合物。然后加入脫保護(hù)劑如HCl/二喁烷來(lái)形成所需的雌二醇脯氨酸酯衍生物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>反應(yīng)序列7反應(yīng)序列8提供了制備雌二醇的乙?；樗狨パ苌铮创贫既樗狨?乙酸酯的合成途徑。將雌二醇與乙酰基乳酸混合來(lái)形成所需的化合物。CH3HCI/二P惡烷反應(yīng)序列6反應(yīng)序列7提供了制備雌二醇絲氨酸酯衍生物的合成途徑。將雌二醇與Boc-絲氨酸混合。形成中間體化合物，然后將其在脫保護(hù)劑如HCl/二嗜烷的存在下反應(yīng)，形成雌二醇絲氨酸酯。反應(yīng)序列8使用反應(yīng)序列9，將雌二醇與具有以下結(jié)構(gòu)的化合物混合:來(lái)形成中間體化合物，然后用脫保護(hù)劑如HCl/醚處理，來(lái)產(chǎn)生雌二醇二乙酰酒石酸酯。反應(yīng)序列9反應(yīng)序列IO描繪了合成Asp-Gly雌二醇酯的方法。將雌二醇與Boc一氨基乙酸混合，其形成中間體化合物。如反應(yīng)序列10中所示的，將具有以下結(jié)構(gòu)的化合物加入到中間體化合物中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>然后用HC1處理來(lái)形成所需的前藥雌二醇衍生物酯。反應(yīng)序列10反應(yīng)序列11始于混合雌二醇和Boc-天冬氨酸t(yī)-丁基C4。該混合形成中間體化合物，然后用脫保護(hù)劑如HC1/二喁烷處理來(lái)產(chǎn)生雌二醇天冬氨酸酯。反應(yīng)序列11使用反應(yīng)序列12,使雌二醇與Boc-天冬氨酸t(yī)-丁基d反應(yīng)，其形成中間體化合物。將脫保護(hù)劑如HCl/二"惡烷與中間體化合物混合來(lái)形成所需的雌二醇天冬氨酸酯。如上所述，在指明雌二醇的情況中，可以使用雌二醇的衍生物?？梢杂糜诤铣杀景l(fā)明的炔雌醇的前藥衍生物中的偶聯(lián)劑可以是例如，雙(4-硝基苯基)碳酸酯(b-NPC)，N，N，-二環(huán)己基-碳二亞胺(DCC)，l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，及其混合物?？梢允褂每商鎿Q的化合物，只要它們滿足預(yù)期的目的。需要時(shí)可以將脫保護(hù)劑用于合成反應(yīng)中。非限制實(shí)例包括HC1，二噁烷，醚，硼氫化鈉(NaBH4)及其混合物，諸如例如，乙酸THF:水。在所述的合成反應(yīng)中，可以將堿用作催化劑。合適的堿包括但不限于DMAP，三乙胺，NaHMDS或其混合物?？梢杂糜诤铣煞磻?yīng)中的溶劑是例如，四氬呋喃(THF),氯仿，二反應(yīng)序列12氯甲烷等。然而，應(yīng)當(dāng)理解許多其他有機(jī)溶劑是合適的。為了提高雌二醇前藥的純度，可以將前藥處理一個(gè)或多個(gè)洗滌步驟和/或重結(jié)晶步驟。洗滌步驟可以用來(lái)沖洗由雌二醇前藥形成的沉淀物。如所述的，可以使用一個(gè)或多個(gè)洗滌步驟。水、氫氧化鈉或任何合適的替換物通常用于洗滌目的。如前所述，可以通過(guò)將前藥接受一個(gè)或多個(gè)重結(jié)晶步驟來(lái)提高純度?？梢酝ㄟ^(guò)各種方法來(lái)進(jìn)行重結(jié)晶步驟，并使用合適的溶劑，諸如但不限于乙酸乙酯、己烷或THF，或其混合物?？梢酝ㄟ^(guò)各種方法進(jìn)行合成中的干燥步驟，包括但不限于空氣干燥、真空干燥、爐式干燥、過(guò)濾等。通過(guò)使用幫助干燥產(chǎn)物的干燥劑如硫酸鎂來(lái)提高干燥。已經(jīng)使用各種分析方法來(lái)表征本發(fā)明的雌二醇化合物的前藥。例如，高效液相色鐠(HPLC)用來(lái)建立合成產(chǎn)物的純度。^和"C核磁共振(NMR)，質(zhì)語(yǔ)和紅外(IR)光譜用來(lái)證實(shí)其結(jié)構(gòu)。此外，通過(guò)測(cè)定熔點(diǎn)來(lái)進(jìn)一步表征產(chǎn)物。本發(fā)明的前藥可以用于提供避孕。將治療有效量的本發(fā)明的雌二醇前藥給予有此需要的患者，持續(xù)有效的時(shí)間段。優(yōu)選地，將前藥結(jié)合孕激素給藥。本發(fā)明的雌二醇前藥還可以用于提供激素治療療法。這樣的治療方法將包括將有效量的本發(fā)明的雌二醇前藥給予有此需要的患者并持續(xù)有效時(shí)間段的步驟。以"治療有效量"給藥本發(fā)明的雌二醇前藥。其被理解為是指將積極改變待治療癥狀和/或病癥的足量化合物或組合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地測(cè)定治療有效量，但是當(dāng)然要根據(jù)幾個(gè)因素。例如，應(yīng)當(dāng)考慮待治療的病癥和病癥的嚴(yán)重程度，待治療患者的年齡，體重，一般健康，飲食和身體條件，治療的持續(xù)時(shí)間，共存療法的性質(zhì)，使用的特定活性成分，所用的特定的藥學(xué)上可接受的賦形劑，給藥時(shí)間，給藥方法，排泄速率，藥物組合和任何其他相關(guān)因素。本發(fā)明的前藥優(yōu)選口服、透皮，局部或陰道給藥。優(yōu)選的劑型是片劑、半固體劑型，諸如霜?jiǎng)┗蚰z，或陰道環(huán)?，F(xiàn)在通過(guò)參照以下的實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的特定實(shí)施方案。應(yīng)當(dāng)理解公開(kāi)這些實(shí)施例只是為了說(shuō)明本發(fā)明而并不應(yīng)當(dāng)以任何方式來(lái)限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例以下是前述優(yōu)選化合物的穩(wěn)定性的實(shí)施例。在40°C/75%RH進(jìn)行穩(wěn)定性，在特定的時(shí)間點(diǎn)測(cè)定前體藥物降解成母體化合物雌二醇。用于穩(wěn)定性的時(shí)間點(diǎn)是T-O月，T-2周，T-l個(gè)月和T-3個(gè)月。這些對(duì)雌二醇乳酸酯-乙酸酯(可以根據(jù)反應(yīng)序列8制備)研究的結(jié)果顯示于表1中。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>以下列出了用于分析前體藥物的條件。使用高效液相色譜(HPLC)進(jìn)行分析。使用這些條件，雌二醇乳酸酯乙酸酯的保留時(shí)間大約為9.0分鐘。用于HPLC分析的條件柱SymmetryShieldRP185拜，4.6x250mm流速1.Oml7min溫度室溫波長(zhǎng)210rnn注射體積10ja1樣品溶劑MeCN(乙腈)保留時(shí)間~9.0分鐘如從表l中看到的，在40r/75。/。RH儲(chǔ)存3個(gè)月后，雌二醇乳酸酯乙酸酯測(cè)定為94.3%。盡管以上參照特定的實(shí)施方案已經(jīng)描述了本發(fā)明，但顯然可以進(jìn)行許多改變、改進(jìn)和變化而不脫離在此公開(kāi)的本發(fā)明的概念。因此，意在包括所有這樣落入所附權(quán)利要求精神和寬范圍內(nèi)的改變、改進(jìn)和變化。在此引用的所有專利申請(qǐng)、專利和其他出版物以其整體引入作為參考。權(quán)利要求1.具有以下通式的雌二醇前藥衍生物及其對(duì)映異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽，其中X選自2.權(quán)利要求1的前藥，其中X是3.藥物劑量單位，包含(a)具有以下通式的雌二醇前藥衍生物:及其對(duì)映異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽,其中X選自和(b)—種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。4.提供避孕的方法，包括步驟將有效量的權(quán)利要求l所述的雌二醇前藥衍生物給予有此需要的患者，持續(xù)有效的時(shí)間段。5.給有此需要的患者提供激素治療療法的方法，包括步驟將有效量的權(quán)利要求l所述的雌二醇前藥衍生物給予有此需要的患者，持續(xù)有效的時(shí)間段。全文摘要本發(fā)明涉及根據(jù)通式I的雌二醇的前藥衍生物。文檔編號(hào)C07J41/00GK101228177SQ200680024725公開(kāi)日2008年7月23日申請(qǐng)日期2006年7月3日優(yōu)先權(quán)日2005年7月12日發(fā)明者C·吉爾利根,J·A·金,J·W·麥基爾羅伊,J·基翁,W·P·阿姆斯特朗申請(qǐng)人:沃納奇爾科特公司