專利名稱：：4(3h)-喹唑啉酮衍生物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及作為藥品有用的4(3H)-喹,酮衍生物的更有效、安全，而且新穎的希隨方法。
背景技術(shù)：
：4(3H)-喹唑啉酮衍生物作為肥月糧、糖尿病、激素分泌異常、高血脂癥、痛風(fēng)、脂肪肝等代謝系統(tǒng)疾病，例如心鄉(xiāng)魏、急性充血性心力衰竭、心1/1、冠狀動(dòng)脈硬化癥、高血壓、腎臟病、電解質(zhì)異常等循環(huán)系統(tǒng)疾病，例如過(guò)食癥、情緒障礙、抑郁癥、不安癥、譫妄、癡呆、^失調(diào)癥、注意力缺陷多動(dòng)性障礙、記憶障礙、阿耳茨海默病、帕金森病、睡眠障礙、識(shí)別障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、感覺(jué)異常、嗅覺(jué)障礙、癲癇、嗎啡耐性、麻藥依賴癥、酒精癥等中樞和末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防劑或者治療劑是有用的(國(guó)際公開(kāi)第WO2005/077905號(hào))。在該專利文獻(xiàn)l中也公開(kāi)了關(guān)于4(3H)-喹唑啉酮衍生物的制造方法。專利文獻(xiàn)1:國(guó)際公開(kāi)第WO2005/077905號(hào)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明在于提供作為4(3h)-喹唑啉酮衍生物的:nik制造對(duì)規(guī)良的制造方法。本發(fā)明人為了開(kāi)發(fā)作為工業(yè)制造方法效率良好、且安全的4(3H)-喹唑啉酮衍生物的制造方法而進(jìn)t亍深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了在以下(i)(v)方面:r^上優(yōu)良的制造方法，進(jìn)而完成了本發(fā)明。(i)fflil從2-甲基5-三氟甲基-4H-3，l-苯并"惡Ri"4"酮制造2-甲基3-{4-[3-(l-口比咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基"4(3H)-喹唑啉酮的工序，能夠提高目標(biāo)物的收率。(ii)通過(guò)制造作為中間體的2-氨基6-三氟甲基苯甲酸的工序，確立了能夠提高目標(biāo)物的收率的制法。(iii)2-氨基-6-三氟甲基苯甲酸的特定鹽的結(jié)晶性良好，丁業(yè)卜易于處理。(iv)JMJSf、4-[3-(l-吡咯織)丙ftS]-l畫(huà)硝基苯的工序，確立了會(huì)辦4頓更安全的試劑的制法。(v)確立了f,4頓^M介的4-[3-(l-卩比咯烷基)丙ftS]苯胺制造原料的制法。即本發(fā)明涉及以下的(1)(12)。(1)2-甲基-3-(4-[3-(l-吡咯^S)丙^^]苯基卜5-三氟甲基-4(3H)"喹P^木酮的制造方法，其特征在于，在乙酸系催化劑的存在下使2-甲基-5-三氟甲基4H-3，l-苯并噶ni^-酮與4-[3-(l-吡咯^S)丙氧基]苯胺或其酸加成鹽反應(yīng)。(2)上述(1)所述的制造方法，其中，4-[3-(l-吡咯烷基)丙氧蜀苯胺的酸加成鹽是4-[3-(l-吡咯烷萄丙氧基]苯胺雙(對(duì)甲苯磺Kk)。(3)，(1)所述的制造方法，其中，乙酸系催化劑是乙酸。(4)戰(zhàn)(3)戶服的制造方法，其中，乙酸是4-[3-(l-吡咯^S)丙氧基]苯胺或其酸加成鹽的體積的10~30倍量。(5)上述(1)戶欣的制造方法，其中，乙酸系催化劑是乙酸和乙,。(6)_M(1)戶艦的制造方法，其中，乙酸系催化劑是乙酸、乙勝內(nèi)和翻。(7)上述(6)戶腿的制造方法，其中，翻(J是甲苯或者四氫呋喃。(8)戰(zhàn)(1)戶腿的制造方法，其中，2-甲基5-三氟甲基-4H-3，l-苯并哺Pi"4-酮;M3i下虹序獲得的1)在隋性翻忡使3-三氟甲基-N-新戊ia苯胺與正丁辭里反應(yīng)后，與二氧化碳反應(yīng)，得到2-新戊?；被?6-三氟甲基苯甲酸或其鹽的工序、2)在惰性、翻l仲使2-新戊?；被?6~三氟甲基苯甲酸或其鹽與堿反應(yīng)，得到2-氮基-6-三氟甲基苯甲酸或其鹽的工序、以及3)在隋性、辭i沖使2-氨基-6-三氟甲基苯甲酸或其鹽與乙酸酐反應(yīng)的工序。(9)上述(1)所述的制造方法，其中，4-[3-(l-吡咯烷基)丙氧基]苯胺或其酸加成鹽^ilil下虹序獲得的1)在堿的存在下使3-氯-l-丙醇與吡咯烷反應(yīng)獲得3-(l-吡咯烷基H-丙醇的工序、2)在節(jié)基三乙基氯化銨的存在下使3-(l-妣咯烷基)-l-丙醇與4-氟-l-硝基苯反應(yīng)獲得4-[3《l-吡咯^S)丙^S]-l-硝基苯的工序、以及3)在隋性歸l仲將4-[3-(l-吡咯^S)丙糊-l-硝基苯還原的工序。(10)2-氨基-6-三氟甲基苯甲KkKfc。(11)2-氨基-6-三氟甲基苯甲酸鹽酸鹽的審隨方法，，征在于，在惰性溶劑中使3-三氟甲基-N-新戊,苯胺與正丁基鋰反應(yīng)后，與化碳反應(yīng)，或得2-新戊鵬MS-6-三氟甲基苯甲酸或其鹽，在隋性辭1仲{妙萬(wàn)得2-新戊鵬氨基-6-三氟甲基苯甲酸或其鹽與堿反應(yīng)，獲得2-錄6-三氟甲基苯甲酸，接著用鹽酸處理2-^^-6-三氟甲基苯甲酸。(12)2-氨基4三氟甲基苯甲酸的制造方法，其特征在于，在惰性M廿中使3-三氟甲基-N-新戊?；桨放c正丁基鋰反應(yīng)后，與二氧化碳反應(yīng)，獲得2-新戊鵬氨基-6-三氟甲基苯甲酸或其鹽，在隋性激i仲所得2-新戊氨基-6-三氟甲基苯甲酸或其鹽與堿。艦本發(fā)明的帝隨方法，可以丁業(yè)卜安全且效率良好地制造作劃巴胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高血脂癥、痛風(fēng)、月旨肪肝等代謝系統(tǒng)疾病，例如心絞痛、急性.充血性心力衰竭、心肌麟、冠狀動(dòng)脈硬化癥、高血壓、腎臟病、電解質(zhì)異常等循環(huán)系統(tǒng)疾病，例如過(guò)食癥、情緒障礙、抑郁癥、不安癥、譫妄、癡呆、綜合失調(diào)癥、注意力缺陷多動(dòng)性障礙、記憶障礙、阿耳茨海默病、帕金森病、睡眠障礙、識(shí)別障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、感覺(jué)異常、嗅覺(jué)障礙、癲癇、嗎啡耐性、麻藥依賴癥、酒精依賴癥等中樞和末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防劑或治療劑有用的2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯^^)丙^^]苯基}-5-三氟甲基4-(3臥喹唑啉酮。具體實(shí)施例方式具體地說(shuō)明本發(fā)明的4-(3H)-喹PW木酮衍生物的制造方法。"在隋性凝l仲使3-三氟甲基-N-新戊鵬苯胺與正丁基鋰反應(yīng)后，與二氧化碳反應(yīng)，帝U造2-新戊酰基錢-6-三氟甲基苯甲酸或其鹽"的工序可以如下實(shí)施:在例如四氫呋喃等隋性凝l仲溶解有3-三氟甲基-N-新戊鵬苯胺的溶液中，在保持于5'C以下的同時(shí)用1小時(shí)2小時(shí)的時(shí)間滴加1.64M正丁基鋰己烷溶液，再在保持于5'C以下的同時(shí)反應(yīng)0.5小時(shí)~2小時(shí)。接著，在所得反應(yīng)、液中加入0.5倍量的例如四氫呋喃等隋性歸l」，在傲寺于5"C以下的同時(shí)導(dǎo)A^氧化碳，再在保持于5"C以下的同時(shí)反應(yīng)1小時(shí)5小時(shí)。予以說(shuō)明，作為本工序原料使用的3-三氟甲基-N-新戊SfeS苯胺可以M;公知的制造方法，例如日本公開(kāi)專利公報(bào)特JPF8-104675號(hào)所公開(kāi)的制造方、嫌得。正丁基鋰的使用量相對(duì)于1摩爾3-三氟甲基#新戊苯胺為2摩爾~5摩爾。二氧化碳的《OT量相對(duì)于1摩爾3-三氟甲基-N-新戊,苯胺為1.5摩爾~5摩爾。"在隋性歸l沖使2-新戊氨蟇6-三氟甲基苯甲酸或其鹽與堿反應(yīng)，制造2-氨基-6-三氟甲基苯甲酸"的工序可以如下實(shí)施將2-新戊,MS-6-三氟甲基苯甲酸或其鹽溶解于例如甲基叔丁基醚等隋性翻忡，在Mffi下進(jìn)行、M千燥，在所ff^渣中加入異丙醇使其溶解，接著慢漫加入例如氫氧化鈉等堿，進(jìn)行36小時(shí)~60小時(shí)的回流。堿的使用量相對(duì)于1摩爾2-新戊氨基-6-三氟甲基苯甲酸為2摩爾~5摩爾。"在惰性蹄l沖使2-氨基-6-三氟甲基苯甲酸與鹽酸反應(yīng)，制造2-氨基-6-三氟甲基苯甲ii^Ma"的工序可以如下實(shí)施將2-氨基-6-三氟甲基苯甲酸例如溶解于甲醇中，在保持于10。C以下的同時(shí)添加4N鹽酸乙酸乙酯溶液，接著在15'C25。C下加入晶種(2-氨基-6-三氟甲基苯甲KkM&結(jié)晶)，再在15°C~25"C下進(jìn)行1.5小時(shí)~5小時(shí)熟成，用1小時(shí)~2小時(shí)的時(shí)間在所得懸浮液中滴力口4N鹽酸乙酸乙酯溶液，接著保持于25。C以下，用3.5小時(shí)~5小時(shí)的時(shí)間滴加乙酸乙酯，在室溫下熟成一夜，然后將所得懸浮液7轉(zhuǎn)口至-5"以下，進(jìn)行3小時(shí)~5小時(shí)熟成，濾取結(jié)晶，用甲醇和乙酸乙酯依次洗滌所得結(jié)晶濾餅后，在30'O40r下Mffi下進(jìn)纟fT^喿。4N鹽酸乙酸乙酉旨溶液的使用量相對(duì)于1摩爾2-氨基-6-三氟甲基苯甲酸以鹽酸的量計(jì)算為1.1摩爾~1.5摩爾。該鹽酸乙酸乙酉旨溶液分2次添加。乙酸乙酯的^(OT量相對(duì)于2-氨基-6-三氟甲基苯甲酸的重量以重量計(jì)為15倍量~25倍量。在結(jié)晶濾餅的洗滌中使用的甲醇的使用量相對(duì)于2--6-三氟甲基苯甲酸的重量以重量計(jì)為0.2倍SM).5倍量。在結(jié)晶濾餅的洗滌中使用的乙酸乙酯的〗OT量相對(duì)于2-氨基-6-三氟甲基苯甲酸的重量以重量計(jì)為3.0{咅~5.0{咅量。"在惰性輸'仲使2-氨基6-三氟甲基苯甲酸或其鹽與乙酸酐反應(yīng)，希i臘2-甲基-5-三氟甲基4H-3，l-苯并哺眷4-酮"的工序可以如下實(shí)施將2-錄6-三氟甲基苯甲酸^MB成鹽懸浮在例如四氫呋喃中，加入乙酸酐，進(jìn)行5小時(shí)~10小時(shí)回流。乙酸酐的4頓量相對(duì)于1摩爾2-氨基6-三氟甲基苯甲酸為4.0摩爾~10.0摩爾。"在乙酸系催化劑的存在下使2-甲基-5-三氟甲基4H-3，l-苯并嚅(^4-酮與4_[3_(1_批略院萄丙氧基]苯胺或其翻口成鹽反應(yīng)，制造2-甲基3-{4-[3《l-吡咯烷基)丙氧基]苯基)-5-三氟甲基"4(3H)-喹唑啉酮"的工序可以如下實(shí)施使用以下任一禾中乙^^催化劑，在室溫50。C下使2-甲基5-三氟甲基-4H-3，l-苯并嚅漆4-酮與4-[3-(l-吡咯烷基)丙ftS]苯胺或其TO[]成鹽反應(yīng)10小時(shí)~60小時(shí)。4-[3-(卜批恪掠基)丙ftS]苯胺或其翻喊鹽的^頓量相對(duì)于i摩爾2_甲基-5-三氟甲基4&3,1-苯并哺^酮為等摩爾~1.5摩爾。作為乙酸系催化劑，例如可舉出乙酸、乙酸-乙酸鈉、或者乙酸-乙酸鈉溶劑。這里，作為溶劑，例如可舉出甲苯或者四氫呋喃。作為乙酸系催化劑的具體例，im可以舉出以下的(a)(d)。(a)2-甲基-5-三氟甲基-4H-3，l-苯并P惡腠4-酮的^f只的10倍量~30倍量的乙酸。(b)2-甲基-5-三氟甲基-4&3，1-苯并噹,-酮的體積的10倍量的乙酸和與2-甲基-5-三氟甲基-4H-3,l-苯并噶等摩爾的乙,。(c)2-甲基-5-三氟甲基-4H-3，l-苯并哺曝4-酮的體積的10倍量的乙酸和10倍量的四氫呋喃，以及與2-甲基-5-三氟甲基-4H-3,l-苯并喝t^酮等摩爾5倍摩爾的乙勝內(nèi)。(d)2-甲基-5-三氟甲基-4H-3，l-苯并哺漆4-酮的體積的10倍量的乙酸和20倍量的甲苯，以及與2-甲基-5-三氟甲基-4H-3，l-苯并哺n^4-酮等摩爾5倍摩爾的乙,內(nèi)。"在堿的存在下使3-氯-l-丙醇與吡咯烷反應(yīng)，制造3-(l-吡喻烷基)-l-丙醇"的工序可以如下實(shí)施"例如將3-氯-l-丙,解于例如甲苯等情性賺l仲，加入石戯響匕咯烷，在50。C10(TC下反應(yīng)5小時(shí)15小時(shí)。3_氣_1_丙醇、繊響匕咯烷的j頓量相對(duì)于1摩爾3-氯-l-丙醇，堿為1.2摩爾~3.0摩爾，吡咯烷為1.5摩爾3.0摩爾。作為堿，例如可以舉出碳,。"在節(jié)基三乙基氯化銨的存在下使3-(l-吡咯'^SH-丙醇與4~氟-1-硝基苯反應(yīng)，制造4-[3-(l-吡咯烷基)丙^^]-H肖基苯"的工序可以如下實(shí)施例如在甲苯等惰性激U中、在48%氫氧化鈉水溶液和節(jié)基三乙基氯化銨的存在下，在室溫5(TC下使3-(l-吡咯^SH-丙醇與4~氟-1-硝基苯反應(yīng)10小時(shí)~30小時(shí)。3-(l-吡咯^S)-l-丙醇、48%氫氧化鈉水溶液和節(jié)基三乙基氯化銨的{柳量如下相對(duì)于1摩爾3-(l-吡咯烷基H-丙醇，48%氫氧化鈉水溶液以氫氧化鈉計(jì)為1.2摩爾3.0摩爾，節(jié)基三乙基氯化銨為1.5摩爾-10.0摩爾。"在惰性翻忡將4~[3-(1-吡咯烷基)丙^]-1-硝基苯還原，帝l臘4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯胺"的工序可以如下實(shí)施例如在甲苯等詹性、歸l仲、在鈀碳(Pd-C)的存在下加入甲酸，使4-[3-(l-吡咯^S)丙氧基]-l-硝基苯在室溫50。C下反應(yīng)10小時(shí)~30小時(shí)。4-[3-(l-卩比咯烷萄丙氧蜀-l-硝基苯、鈀碳(Pd-C)和甲酸的{頓量如下相對(duì)于4-[3-(l-吡咯烷基)丙氧基]-l-硝基苯的重量，鈀碳(Pd-C)為1.5重量。％~3.0重量％，相對(duì)于4-[3-(l-吡咯烷基)丙^S]-l-硝基苯，甲酸為2.0當(dāng)量~10.0"另外，還可以使用J^以外的還原方法，例如可舉出代替甲酸使用氫氣的方法、代，劍ra是在通常的接觸氫還原所使催化劑的拉尼鎳等的方法。而且還可以是接觸氫還原以外的方法，例如^頓氫化鋰鋁、氫化異丁基鋁、氫化硼,W氯化鎳等金屬鹽的組合等還原劑的還原方法。作為4-[3-(l-吡咯烷基)丙氧蜀苯胺的酸加成鹽，例如可舉出對(duì)甲苯磺。使4-[3-(l-吡咯烷基)丙氧基]苯胺轉(zhuǎn)^m對(duì)甲苯磺酸鹽的工序可以如下實(shí)施將4-[3-(l-吡咯烷基)丙氧基]苯胺溶解于例如甲醇等惰性、蹄l仲，加M甲苯磺酸一水合物，在室溫3(TC下反應(yīng)3小時(shí)5小時(shí)。如上戶腿，Mil各工序鬼隨的目標(biāo)化合物可以禾,公知的分離精制手段，例如,縮、MJH縮、、凝降取、結(jié)晶化、再沉淀、色譜法等進(jìn)行分離精制。實(shí)施例以下列舉實(shí)施例具體地說(shuō)明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不局限于此。予以說(shuō)明，實(shí)施例的薄層色譜法，作為板使用Silicagd(,60F245(Merck)，作為檢測(cè)法4OT紫外線檢測(cè)器。作為TO硅膠，f頓WakogelTMC-300(和光純夠。電泳(Cl含量的測(cè)定){頓AgilentHP^CE系統(tǒng)，禾U用無(wú)機(jī)離子分析法進(jìn)行測(cè)定。NMR(核磁共振)譜，在用氖代二甲亞,液測(cè)定時(shí)^頓二甲亞砜作為內(nèi)參，i頓ADVANCE300(300MHz;BRUKER)、ADVANCE500(MHz;BRUKER)型分光計(jì)，U定，以ppm表示全5值。下述表滴核磁共振譜。H-NMR)的測(cè)定繊中的縮寫的含義。S:單峰d:雙重峰dd:雙二重峰t:三重峰m:多重峰br:寬峰q:四重峰J:耦合常數(shù)Hzs赫茲CDC13:気代氯仿CD3OD:氖代甲醇DMSO-d6:氖代二甲亞砜1)3-(l-吡咯烷基H-丙醇的帝隨在混合有碳酸鉀(4.8kg，34摩爾)和甲苯(12.3L)的懸浮液中加入吡咯烷(2.92kg，41摩爾)和3-氯-丙醇(2.17kg，23摩爾)，在85。C攪拌混合物7小時(shí)。在室溫下放置冷卻反應(yīng)混合物后過(guò)濾，通過(guò)Mffi蒸餾除去濾液的溶劑，得到3-(1-吡咯烷基>1-丙醇的甲苯溶液(3.34kg;3-(l-吡咯烷基)-l-丙醇/甲菊口比咯烷=79:12:2)。通過(guò)利用^-NMR的定量，3-(l-吡咯烷基》l-丙醇的含量是2.8kg(收率94X)。2)4-[3-(l-吡咯縫)丙氧蜀-l-硝基苯的制造在1)得到的3-(l-吡咯烷基)-l-丙醇的甲苯溶液(含量2.8kg)中加入甲苯(6.6L)稀釋，在冰7軸口下加入48X氫氧化鈉7jC溶液(6.6L)和節(jié)基三乙基氯化銨(159g，0.7摩爾)。接著，一邊使內(nèi)^a保持在60。C以下，一邊用50倂中滴加4-氟硝基苯(3.37kg，23.8摩爾)。終夜攪拌混合物后，加入水(66L)，用甲基叔Til(16.5L)進(jìn)行2次萃取。在合并的魏液中加入1N鹽酸(33L)進(jìn)行分配，用甲基叔丁醚(16.5L)洗滌水層后加入5NMft化鈉水溶液(13L),用甲基叔丁醚(20L)萃取，得到4-[3-(l-吡咯烷基)丙ftS]-H肖基苯的甲基叔丁醚溶液(4.71kg的定量產(chǎn)量)。3)4-[3-(l-吡咯烷基)丙氧基]苯胺雙(對(duì)甲苯磺麟)的帝U造在40。C、Mffi下將2)得到的4-[3-(l-吡咯烷基)丙ftS]-l-硝基苯的甲基叔丁醚溶液(4.71kg)進(jìn)行輸據(jù)餾。在離中加入甲醇(2L)，再7鄉(xiāng)行歸據(jù)餾。^^戔渣溶解于甲醇(47.1L)中，進(jìn)行2次Mffi脫氣后，加入10%鈀碳(含50重量％的水)(188g)，再在室溫下用2.5小時(shí)加入甲酸(2.86L，75.2摩爾)。在室溫下再攪拌混合物2小時(shí)后，進(jìn)行過(guò)濾，將滄液加A^甲苯磺酸(7.88kg，41.4摩爾)的甲醇(14.1L)溶液中。在40。C、Mffi下將該溶液繊至30L后，加入甲基叔丁醚(18.8L)，再加入4-[3-(l-吡咯烷基)丙^^]苯胺雙(對(duì)甲苯磺酸鹽)的晶種(60g)。用1.5小時(shí)在該混^J中加入甲基叔丁醚(75.4L)，在40"下終夜攪拌后過(guò)濾。濾取的固體用甲基叔丁醚(18.8L)洗滌后，在減壓下、40。C下終夜千燥、在5(TC進(jìn)行4小時(shí)千燥，從而得到4-[3-(l-卩比咯烷基)丙氧基]苯胺雙(對(duì)甲苯石黃艦)(10.6kg，收率99.8%)。!H—NMR(DMSO—ce,5ppm):1,81—1,90(2H,m),1.96—2,05(2H,m〉，2,06—2,13(2H,ra),2.29(6H,s),3.02—3.04(2H,m),3.28—3，30(2H'm),3.57—3.59(2H,m),4.05(2H,t，J=6,丄Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.12(線d,J-7.8Hz)，7.28(2H,d,J-8.8Hz),7.49(4H,d,J=7.8Hz),9.49(1H,brs),9.73(2H,brs)4)2-新戊?；被?6-三氟甲基苯甲酸的制造將3,50kg(14.27摩爾)3-三氟甲基-N-新戊,苯胺溶解于12.5kg四氫呋喃(KF值138ppm)后，冷卻至5°。以下，一邊保持在5。C以下一邊用1小時(shí)以上的時(shí)間在該混合物中滴加1.64M正丁基鋰己烷溶液20.0L(32,8摩爾)。一邊保持在5'C以下一邊將所得紅色懸浮液熟成1小時(shí)以上。在所得反應(yīng)液中加入6.22kg四氫呋喃，一邊保持在5-C以下一邊以自10L/^H中導(dǎo)入zm化碳，連續(xù)110辦中。用HPLC(高效液相色譜法)確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，^M得反應(yīng)液中加入37.7kg的6X碳^^鈉7jC溶液后，分^foK'腿和有機(jī)翻!j層，用37.7kg的6%碳隨鈉水溶^有機(jī)翻層。合并所得水層，用6N鹽酸調(diào)艦pH3.0以下后，用25.9kg甲基叔丁醚(以下簡(jiǎn)稱"MTBE")魏2次，合并所得MTBE層，用18kg的20X飽和食船JC洗滌，得到含有2-新戊麟錢-6-三氟甲基苯甲酸(2.94kg(分析衝，收率71%)的MTBE溶液。5)2-氨基-6-三氟甲基苯甲鵬麟的制造在鵬下t鄉(xiāng)含有4)得到的2-新戊?；鵐S-6-三氟甲基苯甲敏(5.87kg(分析值)，20.3摩爾)的MTBE溶液，將所f躬戈渣溶解于69.8kg異丙醇中。在該溶液中慢慢地加入4.58kg(114.17摩爾)氫氧化鈉后，進(jìn)行48小時(shí)回流(83.1°C)。用HPLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，將所得反應(yīng)液7賴卩至30.5°C，加入35L水，再用44.4kg的3N鹽酸調(diào)整至pHl^pH3后，用30.6kg乙酸異丙酉旨2次。合并乙酸異丙酯層，用75.5&的20%氯化銨洗滌后，在Mffi下自。將所ffB渣(作為2-氨基-6-三氟甲基苯甲齡有4.03kg(19.6摩爾)(分析值))溶解于30.7kg甲醇后，冷卻至1(TC。在所得溶液中加入2.77kg(11.9摩爾)4N鹽酸-乙酸乙酯溶液后，加入27.1g晶種(2-氨基-6-三氟甲基苯甲,酸鹽的結(jié)晶)，在15。C下熟成1,5小時(shí)。一邊保持在25'C以下一邊用1小時(shí)以上的時(shí)間在所得懸浮液中滴加2.56kg(11.6摩爾)4N鹽酸-乙酸乙酯溶液。接著用3.5小時(shí)以上的時(shí)間滴力口87.5kg乙酸乙酯。在室溫下熟^^f得懸浮液1夜后，用2小時(shí)以上的時(shí)間冷卻至5。C以下，熟成3小時(shí)。進(jìn)而過(guò)濾所得懸浮液，用1.38kg甲醇和15.9kg乙酸乙酯的混合液洗滌結(jié)晶濾餅，反行2次，再在減壓下、4(TC下T^燥一晚，作為無(wú)色針狀結(jié)晶獲得4.48kg(純度96.4%，收率63%)2-氨^>6-三氟甲基苯甲鵬酸鹽。熔點(diǎn)330°C(分解點(diǎn))電泳Cl含量0.95摩爾。M-I—麵R(500MHz,DMSO—ofa,5ppm):6,97(1H,d,J=7.4ppm)，7.09(1H,d,J=8.lppra),7.33(1H,dd,J=7.4,8.lppm),8.88(4H,br).HPLC的測(cè)定^f牛柱YMCPackODS-AM，AM303測(cè)定離40°C流動(dòng)相0.1%pH7.0磷酸緩沖激正丙胺-乙腈c梯度)0倂中95:515併中65:3520倂中50:5028併中20:8030冊(cè)20:80鵬1.0mL/冊(cè)檢測(cè)紫外線波長(zhǎng)220nrn6)2-甲基-5-三氟甲基-4H-3,l-苯并哺、Hi"4-酮的制造在2-氨基-6-三氟甲基苯甲艦(12.0g(96重量％)，47.7難爾)的THF(120mL)懸浮液中加入乙酸酐(23.5mL，249,爾)，將混，加熱回流6小時(shí)。將混合物冷卻至室溫后進(jìn)fi^濾，將濾液Mffi^fl至24mL。在4550'C下用30力H中的時(shí)間在殘?jiān)屑尤胝?120mL)后，用1小時(shí)的時(shí)間將混合物7軸卩至室溫，再攪拌15小時(shí)。濾取生成的結(jié)晶，用正庚院(24mL)洗滌后，在6(TC下ME千燥15小時(shí)，作為〗麟色固體獲得標(biāo)題化錦(9.80g,收率90%)。7)2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基4(3臥喹唑啉酮的制造混合甲戮41.4kg)、2-甲基-5-三氟甲基"4H-3,l-苯并喝膝4-酮(3.00kg，13.1摩爾)、4-[3-(l-吡咯烷基)丙氧蜀苯胺雙(對(duì)苯磺酸鹽)(7.40kg，13.1摩爾)、乙酸鈉(2,26kg，27.6摩爾)和乙酸(7.90kg，132摩爾)，在30。C下攪拌50小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至20。C以下后，依次加入7jC(24L)和5N氫氧化鈉7K溶液(36L)，分取有機(jī)層。用甲苯GOL)萃!5(7jC層，用1N氫氧化鈉水溶液(30L)和水(30L)依次洗^^并的有機(jī)層。同樣地再反皿行2次洗滌后，用20%氯化鈉水溶液(30L)洗滌。在2946。C、減壓下使用甲苯保持60L的容量，同時(shí)賄機(jī)層共沸脫水后(KF:112.8ppm)，加入活'腺(白鷺P(301g)),錢溫下進(jìn)行1.25小時(shí)活f頓處理。濾去活腺，用甲苯(15L)洗滌2次，合并熗液和洗滌液，在Mffi下MI至約18L。)1t^渣加熱至約50'C后，依効n入正庚烷(83kg)和2-甲基-3-(4-[3-(l-吡咯垸蜀丙氧基]苯基卜5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮的晶種(300g)，在5(TC下攪拌1小時(shí)后，在50'C下用3小時(shí)的時(shí)間加入正庚^烷(86.25kg)。將生成的懸浮液7襯卩至室溫，終夜攪拌，進(jìn)而7賴卩至0°C4.8小時(shí)。濾取生成的結(jié)晶，用IE^烷(15L)洗滌2次后，在40°C、Mil下進(jìn)行終夜千燥，作為無(wú)色結(jié)晶性固體得至'麻題化合物的粗結(jié)晶(4.84kg，收率86%)。將其溶解于N，N-二甲基乙itfl安(46.9L)中，加熱至5(TC后，在50。C下依次加入水(16.52L)和2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基4(3印-喹唑啉酮的晶種(47g)后，在5(TC下攪拌1小時(shí)。再在5(TC下用2.8小時(shí)的時(shí)間加入水(30,58L)后，冷卻至室溫，終夜攪拌。濾取生成的結(jié)晶，用水(23.5L)洗滌2次后，在4(TC下終夜^P燥，作為無(wú)色結(jié)晶性固體得到標(biāo)題化合物(4.14kg，收率88%)。WNMR(400MHz,CDC13,5ppm〉1.77—1.83(4H,m),2.00—2.08(2H,m),2.26(3H,s),2.51—2.57(4H,m),2.63(2H,t,J=7,2Hz),4.07(2Ht,J=6,8Hz),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7,12(2H'd,J=8.8Hz),7.79(1H,t'J=7.6Hz),7,82—7,88(2H'm)實(shí)施例27使用表1所示的乙,催化劑，用和實(shí)施例1的7)相同的^j牛及原料制造2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷蜀丙^^]苯基}-5-三氟甲基4(3臥喹唑啉酮時(shí)的收率示于表l中。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>乙酸和歸啲4頓量表示以5-三氟甲基4-氧代-2-甲基苯并-惡嗪的術(shù)只為1時(shí)的體積。由表1可知，由于大量地j頓乙酸，或糊而添加乙M和/或作為翻啲四氫呋喃，2-甲基-3-(4-[3-(l-吡咯^S)丙^S]苯基卜5-三氟甲基4(3H)^喹P^木酮的收率提高。產(chǎn)業(yè)實(shí)用性本發(fā)明樹(shù)共了作為肥雌、糖尿病、激素分泌異常、高血脂癥、痛風(fēng)、脂肪肝等代謝系統(tǒng)疾病，例如心絞痛、急性■充血性心力衰竭、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈硬化癥、高血壓、腎臟病、電解質(zhì)異常等循環(huán)系統(tǒng)疾病，例如過(guò)食癥、情緒障礙、抑郁癥、不安癥、譫妄、癡呆、綜合失調(diào)癥、注意力缺陷多動(dòng)性障礙、記憶障礙、阿耳茨海默病、帕金森病、睡眠障礙、識(shí)別障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、感覺(jué)異常、嗅覺(jué)障礙、癲癇、嗎啡耐性、麻藥依賴癥、酒精依賴癥等中樞和末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防劑或治療劑有用的2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷萄丙氧蜀苯基卜5-三氟甲基-4(3H^喹唑啉酮的:DlLh優(yōu)良的制造方法。權(quán)利要求1.2-甲基-3-{4[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮的制造方法，其特征在于，在乙酸系催化劑的存在下使2-甲基5-三氟甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮與4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基)苯胺或其酸加成鹽反應(yīng)。2.權(quán)利要求1戶脫的制造方法，其中，4-[3-(l-吡咯^S)丙縫]苯胺的酸加成鹽是4-[3-(l-吡咯^S)丙ftS]苯胺雙(對(duì)甲苯磺M&)。3.權(quán)利要求1戶脫的制造方法，其中，乙酸系催化劑是乙酸。4.權(quán)利要求3戶脫的帝隨方法，其中，乙酸是4-[3-(l-吡咯^^)丙氧蜀苯胺或其酸加成鹽的體積的10~30倍量。5.權(quán)利要求1戶服的帝隨方法，其中，乙酸系催化齊提乙酸和乙,。6.權(quán)利要求1戶腐的審i臘方法，其中，乙酸系催化劑是乙酸、乙勝內(nèi)和溶劑。7.權(quán)利要求6戶脫的制造方法，其中，翻i提甲苯或者四氫呋喃。8.權(quán)利要求1戶腿的制造方法，其中，2-甲基-5-三氟甲基-4H-3,l-苯并哺嗪-4-酮過(guò)下^序獲得的1)在隋性輸U(kuò)中使3-三氟甲基-N-新戊,苯胺與正丁難反應(yīng)后，與二氧化碳反應(yīng)，得到2-新戊?；被?6-三氟甲基苯甲酸或其鹽的工序、2)在惰性溶劑中使2-新戊?；被?6-三氟甲基苯甲酸或其鹽與堿反應(yīng)，得到2-氨基6-三氟甲基苯甲酸或其鹽的工序、以及3)在隋性凝l仲使2-氨基-6-三氟甲基苯甲酸或其鹽與乙酸酐反應(yīng)的工序。9.權(quán)利要求1戶腿的制造方法，其中，4-[3-(l-吡咯烷基)丙氧基]苯胺或其酸加成鹽是通過(guò)下^X序獲得的1)在堿的存在下使3-氯-l-丙醇與吡咯烷反應(yīng)獲得3-(l-口比咯烷基H-丙醇的工序、2)在節(jié)基三乙基氯化銨的存在下使3-(l-吡咯烷基)-l-丙醇與4-氟-l-硝基苯反應(yīng)獲得4-[3-(l-吡咯烷基)丙f^]-l-硝基苯的工序、以及3)在隋性歸忡將4-[3-(l-吡咯烷基)丙氧基]-l-硝基苯還原的工序。全文摘要本發(fā)明涉及2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮的制造方法，該制造方法包括在乙酸系催化劑的存在下使2-甲基-5-三氟甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮與4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯胺或其酸加成鹽、或者4-(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧代苯胺或其酸加成鹽反應(yīng)的工序。文檔編號(hào)C07D403/00GK101351459SQ20068002464公開(kāi)日2009年1月21日申請(qǐng)日期2006年7月4日優(yōu)先權(quán)日2005年7月5日發(fā)明者伊藤孝浩,佐藤公彥,安田修祥,澤田直隆,赤尾淳史,釣谷孝之,門脅千惠,間瀬俊明,飯?zhí)飫倧┥暾?qǐng)人:萬(wàn)有制藥株式會(huì)社;默克公司