呋喃（THF)、N-甲基吡咯烷酮（NMP)或其溶劑混合物（極性質(zhì)子惰性溶劑混 合物）。
[0031] 本發(fā)明涉及關(guān)鍵中間體N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺?；?苯基）_丙酰胺酸 甲酯（V)的新的替代制備方法，所述化合物用于制備N-(3_{(1R，2S，7R，8S)-3-[(4-氟苯 基）甲基]-6-羥基-4-氧代-3-氮雜三環(huán)[6.2.1. 02'7]十一碳-5-烯-5-基}-1，1_二氧 代-1，4-二氫-1 A 6, 2, 4-苯并噻二嗪-7-基）甲磺酰胺（商品名賽戳布韋，用于治療丙型 肝炎的化合物）的方法。本發(fā)明還涉及用于制備關(guān)鍵中間體N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺 ?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯（V)的新中間體化合物，具體是N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯 基）_丙酰胺酸甲酯（III)和N-(4-氨基-2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯（IV)。
[0032] US 7,939,524 和 W0 2010/42834 中公開了 化合物 N- (3_ {(1R, 2S, 7R, 8S) _3_[ (4_ 氣苯基）甲基]_6_ 羥基 _4_ 氧代 _3_ 氣雜二環(huán)[6. 2. 1. 02'7] 十一碳-5-烯-5-基} -1，1-二氧代-1，4-二氫-1 A 6, 2, 4-苯并噻二嗪-7-基）甲磺酰胺 (商品名賽戳布韋），以及通過關(guān)鍵中間體N-(4-甲磺?；被?2-氨磺?；?苯基）-丙 酰胺酸甲酯（V)制備其的方法。如W0 2010/42834所述，合成關(guān)鍵中間體N-(4-甲磺酰基 氨基-2-氨磺?；?苯基）_丙酰胺酸甲酯的方法如下：
[0033] N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯（V)的合成
[0034] 原始合成途徑
[0035]
[0036] 在該先前公開的用于生產(chǎn)賽戳布韋的關(guān)鍵中間體N-(4_甲磺?；被?2-氨磺酰 基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（V)的途徑中，起始物質(zhì)2-氨基-5-硝基苯磺酸先用磷酰氯轉(zhuǎn) 化為磺酰氯，然后用氨水淬滅，得到產(chǎn)物（II)。存在甲磺酸時用鈀碳催化劑在水性乙醇中使 硝基磺酰胺產(chǎn)物氫化，提供了 2, 5-二氨基-苯磺酰胺的甲磺酸鹽。用甲磺酰氯和吡啶在乙 腈中將該鹽轉(zhuǎn)化為甲磺酰胺（VIII)。THF中與3-氯-3-氧代丙酸甲酯的最終反應(yīng)產(chǎn)生關(guān) 鍵中間體N-(4-甲磺?；被?2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯（V)。
[0037] 新合成途徑
[0038]
[0039] 在新途徑中，改變了最后3步納入功能基團的順序。第一中間體2-氨基-5-硝基 苯磺酰胺（II)在兩種途徑中共有。該中間體在乙腈中用3-氯-3-氧代丙酸甲酯處理。然 后用氫和鈀碳催化劑在THF/DMF混合物中還原該硝基基團。最后，乙腈中用甲磺酰氯和吡 啶作為堿進行的甲磺?；a(chǎn)生關(guān)鍵中間體N-(4-甲磺?；被?2-氨磺酰基-苯基）-丙 酰胺酸甲酯（V)。
[0040] 新途徑相比W0 2010/42834中所述的制備關(guān)鍵中間體N-(4-甲磺?；被?2-氨 磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯的方法具有兩個主要的新優(yōu)點。第一優(yōu)點和新的不同之處 在于，新途徑避免了二氨基苯中間體（VII)。該富電子中間體易于產(chǎn)生顏色，則需要在下個 中間體2-氨基-5-甲磺?；被?苯磺酰胺中減少該問題，否則其會造成賽戳布韋中的顏 色問題。第二優(yōu)點和新的不同之處在于，新途徑消除了原始途徑制備的（V)中由LC/MS檢 測到的氯雜質(zhì)。
[0041] 本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，制備化合物N-(4-甲磺?；被?2-氨磺?；?苯 基）_丙酰胺酸甲酯（V)的方法包括：
[0042] 步驟1 :形成磺酰胺
[0043] 向乙腈或乙腈和環(huán)丁砜的混合物中的2-氨基-5-硝基苯磺酸（I)的懸浮液中添 加磷酰氯，
[0044] 加熱攪拌混合物，優(yōu)選在75-80°C持續(xù)3-5小時，然后在低于30°C(優(yōu)選室溫）將 上清緩慢轉(zhuǎn)移到堿性溶液中，優(yōu)選NH40H(氨水）溶液，
[0045] 濃縮并冷卻混合物，以獲得2-氨基-5-硝基-苯磺酰胺（II)。
[0046] 步驟2 :酰化
[0047] 在乙腈中懸浮2-氨基-5-硝基-苯磺酰胺（II)，并于室溫向該懸浮液中添加 3_氯-3-氧代丙酸甲酯直到達到完全轉(zhuǎn)化（約24小時）。關(guān)鍵是此步驟要在不存在任何 添加的堿的情況下進行，以避免3-氯-3-氧代丙酸甲酯分解以及雙酰化產(chǎn)物的生成。
[0048] 加水，然后加入堿性化合物例如飽和水性碳酸鈉或碳酸氫鈉，以調(diào)節(jié)pH至約7?？?能產(chǎn)生更高堿性條件（例如pH大于9)的更強的堿性化合物會導(dǎo)致形成副產(chǎn)物如雙?；a(chǎn) 物以及其他環(huán)化（和脫羧化）化合物。
[0049] 過濾并濃縮濾液，以獲得N- (4-硝基-2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯（III)。
[0050] 步驟3-催化氛化-硝基-還原
[0051] 對反應(yīng)器加載催化劑，優(yōu)選加載鈀碳催化劑，然后添加極性質(zhì)子惰性溶劑（優(yōu)選 極性質(zhì)子惰性溶劑混合物如THF/DMF)中的N- (4-硝基-2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲 酯溶液（還稱為3-(4-硝基-2-氨磺酰基苯基氨基）-3-氧代丙酸甲酯）（III)。需要極性 質(zhì)子惰性溶劑如DMF以保持溶液中的產(chǎn)物N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基）-丙酰胺酸甲 酯，這具有重要意義。使用其他極性（質(zhì)子）溶劑例如IPA(異丙醇）和EtOH(乙醇），導(dǎo)致 3_ (4-氨基-2-氨磺?；交被?3-氧代丙酸甲酯沉淀。
[0052] 氮氣鈍化后，通過用氫氣對容器加壓來使溶液中的N-(4-硝基-2-氨磺?；?苯 基）_丙酰胺酸甲酯氫化，以使轉(zhuǎn)化完全。
[0053] 完全轉(zhuǎn)化后，過濾并濃縮濾液，以獲得產(chǎn)物N-(4_氨基-2-氨磺酰基-苯基）_丙 酰胺酸甲酯（IV)。
[0054] 步驟4-甲磺?；?br>[0055] 于約22-30°C向乙腈中的N-(4-氨基-2-氨磺?；?苯基）_丙酰胺酸甲酯（還稱 為3-(4-氨基-2-氨磺?；交被?3-氧代丙酸甲酯）（IV)和吡啶的懸浮液添加甲磺 酰氯，以獲得混合物，并于室溫攪拌該混合物直到發(fā)生完全甲磺?；D(zhuǎn)化。
[0056] 完全轉(zhuǎn)化后，繼續(xù)添加水和鹽水。相分離后，用乙腈或THF萃取水層。優(yōu)選的水層 萃取方法使用乙腈。
[0057] 合并的有機層用鹽水洗滌，然后濃縮為漿料。
[0058] 過濾來自漿料的固體并用水洗滌，得到關(guān)鍵中間體N-(4-甲磺?；被?2-氨磺 ?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯（V)。
[0059] 所述合成途徑和實驗程序使用多個常用化學(xué)縮寫，這些為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知。
[0060] 所述新合成途徑提供了可用于制備本發(fā)明所述的關(guān)鍵中間體N-(4-甲磺?；?基-2-氨磺?；?苯基）_丙酰胺酸甲酯（V)的新方法，以及本發(fā)明所述的新中間體化合物。
[0061] 實驗部分
[0062] 本發(fā)明所述化合物和方法用下述實施例進一步闡述。提供該實施例旨在證明而 非限制本發(fā)明對用于制備賽戳布韋的關(guān)鍵中間體N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺?；?苯 基）_丙酰胺酸甲酯以及本發(fā)明的新中間體化合物的制備。
[0063] 除非另有說明，實施例中所用" ％ "指重量百分比。
[0064] 根據(jù)本發(fā)明，提供下述實施例來說明用于制備化合物N-(4_硝基-2-氨磺酰 基-苯基）-丙酰胺酸甲酯（還稱為3- (4-硝基-2-氨磺酰基苯基氨基）-3-氧代丙酸甲酯） (III)和N-(4-氨基-2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯（還稱為3-(4-氨基-2-氨磺?；?苯基氨基）-3-氧代丙酸甲酯）（IV)的方法，所述化合物是制備關(guān)鍵中間體N-(4-甲磺?；?氨基-2-氨磺?；?苯基）-丙酰胺酸甲酯的新中間體，所述關(guān)鍵中間體可用于制備化合物 N - (3_ {(1R, 2S, 7R, 8S) _3_[ (4_ 氣苯基）甲基]_6_ 羥基 _4_ 氧代 _3_ 氣雜二環(huán)[6. 2. 1. 02'7] 十一碳-5-烯-5-基} -1，1-二氧代-1，4-二氫-1 A 6, 2, 4-苯并噻二嗪-7-基）甲磺酰胺 (賽戳布韋）。
[0065] 步驟1:形成磺酰胺
[0066]
[0067] 1?室溫下將磷酰氯（316g，192mL，2. 06mol，1. 8當(dāng)量）緩慢加入乙腈 (2. 54kg，2. 0L，8體積）和環(huán)丁砜（254g，200mL，0? 8體積）的混合物中的2-氨基-5-硝基 苯磺酸（250g，1. 15mol，1. 00當(dāng)量）懸浮液。
[0068] 2.在75-80 °C攪拌該混合物3-5小時，然后將上清緩慢轉(zhuǎn)移到NH40H溶液 (28-30%，1. 5L，6體積）中，從而保持溫度低于30°C。
[0069] 3.反應(yīng)混合物室溫攪拌約2小時，然后在減壓下于約50°C濃縮以使體積最小，獲 得衆(zhòng)料。
[0070] 4.該漿料于約50°C老化約2小時，然后緩慢冷卻至約10°C并于約10°C老