一種1-（4-氯苯基）-2-環(huán)丙基-1-丙酮的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及殺菌劑環(huán)唑醇中間體的制備方法，特別涉及一種1- (4-氯苯基）-2-環(huán) 丙基-1-丙酮的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 環(huán)唑醇是瑞士山德公司（SandozAG)開發(fā)的三唑類殺菌劑，是麥角甾醇脫甲基化 抑制劑，具有預(yù)防和治療的作用，廣泛應(yīng)用于西歐和北美。其中，1_(4_氯苯基）_2_環(huán)丙 基-1-丙酮是合成環(huán)唑醇的必須中間體。目前，1-(4-氯苯基）-2-環(huán)丙基-1-丙酮的制備 方法如下：
[0003] CN201110432969公開的以環(huán)丙基甲基酮為原料經(jīng)過Corey-Chaykovsky反應(yīng)，重 排反應(yīng)，氧化反應(yīng)得到2-環(huán)丙基丙酸，接著與氯化亞砜反應(yīng)得到2-環(huán)丙基酰氯，最后與氯 苯進(jìn)行傅克?；磻?yīng)得到目標(biāo)化合物。該合成方法使用了酰氯，對(duì)設(shè)備腐蝕性大，不利于 工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004] CN101786948公開了以環(huán)丙基甲基酮，對(duì)氯苯乙腈和氫化鈉為原料，經(jīng)縮合，加氫 還原，脫氰基氧化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，該合成方法中，鎂粉還原操作中容易放出氫氣存在 安全隱患，對(duì)氯苯乙腈易自聚，不適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
[0005] CN102603508以鹵代對(duì)氯苯乙酸酯，環(huán)丙基甲基酮為原料經(jīng)Darzen縮合，重排，水 解得到目標(biāo)化合物。該合成方法中鹵代對(duì)氯苯乙酸酯不易得到，Darzen縮合重排反應(yīng)條件 不易控制。
[0006] CN102942465公開了以烷氧基對(duì)氯芐基磷酸酯和環(huán)丙基甲基酮為原料，在堿存在 下進(jìn)行Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)和酸解反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。該合成路線三廢較 多，不符合綠色環(huán)保的要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種方法簡單、成本較低、適合于工業(yè)化生產(chǎn) 的1-(4-氯苯基）-2-環(huán)丙基-1-丙酮的制備方法。
[0008] 為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0009] -種1-(4-氯苯基）-2-環(huán)丙基-1-丙酮的制備方法，包括依次進(jìn)行的如下步驟：
[0010] 步驟（1)、使對(duì)氯苯甲醇、亞硝酸鈉、乙酸和濃鹽酸進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理 得到化合物I，所述的化合物I的結(jié)構(gòu)式戈
[0011] 步驟⑵、將步驟⑴得到的化合物I和環(huán)丙基甲基酮在堿和溶劑的存在 下進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理得到化合物II，所述的化合物II的結(jié)構(gòu)式為
[0012] 步驟（3)、將步驟（2)得到的化合物II在還原劑和溶劑的存在下進(jìn)行還原反應(yīng)，反 應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理得到化合物III，所述的化合物III的結(jié)構(gòu)式為
[0013] 步驟（4)、將步驟（3)得到的化合物III在還原劑和溶劑的存在下進(jìn)行還原反應(yīng)， 反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理得到所述的1-(4-氯苯基）-2-環(huán)丙基-1-丙酮。
[0014] 優(yōu)選地，步驟（1)中，所述的對(duì)氯苯甲醇與所述的亞硝酸鈉的投料摩爾比為1 : 1. 5~3,所述的對(duì)氯苯甲醇與所述的乙酸的投料摩爾比為1 :1. 2~2. 5 ;步驟（2)中，所述 的化合物I和所述的環(huán)丙基甲基酮的投料摩爾比為1 :1. 2~2。
[0015] 進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟（1)中，所述的對(duì)氯苯甲醇與所述的亞硝酸鈉的投料摩爾比 為1 :1. 8~2. 5,所述的對(duì)氯苯甲醇與所述的乙酸的投料摩爾比為1 :1. 5~2 ;步驟（2)中， 所述的化合物I和所述的環(huán)丙基甲基酮的投料摩爾比為1 :1. 4~1. 7。
[0016] 優(yōu)選地，步驟（1)的反應(yīng)溫度為0°C~40°C，步驟（2)的反應(yīng)溫度為90°C~110°C， 步驟（3)的反應(yīng)溫度為-10°C~10°C，步驟（4)的反應(yīng)溫度為60°C~80°C。
[0017] 優(yōu)選地，步驟（2)中，所述的堿為甲醇鈉；步驟（3)中，所述的還原劑為鋅粉和乙酸 的混合物；步驟（4)中，所述的還原劑為亞硫酸氫鈉。
[0018] 進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟（2)中，所述的甲醇鈉與所述的環(huán)丙基甲基酮的投料質(zhì)量比 為 1:1. 8 ~3. 1〇
[0019] 進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟（3)中，所述的鋅粉與所述的化合物II的投料質(zhì)量比為 1:1. 3~1. 5,所述的乙酸和所述的溶劑的投料體積比為3~5:1，所述的化合物II的起始 反應(yīng)濃度為0. 14~0. 16g/mL。
[0020] 進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟（4)中，所述的亞硫酸氫鈉與所述的化合物III的投料質(zhì)量比 為 1. 2 ~1. 4:1。
[0021] 優(yōu)選地，步驟（2)中，所述的溶劑為甲苯；步驟（3)中，所述的溶劑為四氫呋喃；步 驟（4)中，所述的溶劑為投料體積比為1~2 :1的乙醇和水的混合液。
[0022] 優(yōu)選地，步驟（1)的具體反應(yīng)方法為：將所述的對(duì)氯苯甲醇溶解于二氯甲烷中，然 后依次加入所述的亞硝酸鈉和所述的乙酸，在〇°C~40°C下反應(yīng)4~lOmin，然后加入所述 的濃鹽酸，在〇°C~40°C下反應(yīng)7~10h。
[0023] 優(yōu)選地，步驟（1)中，所述的后處理方式為：將反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液過濾除去乙酸 鈉，濾液經(jīng)減壓蒸餾除去二氯甲烷、乙酸和水后得到所述的化合物I。
[0024] 優(yōu)選地，步驟（2)的具體反應(yīng)方法為：將所述的堿和所述的溶劑混合加熱至 70°C~90°C，然后滴加由所述的化合物I、所述的環(huán)丙基甲基酮和所述的溶劑配制成混合 液，控制滴加時(shí)間為20~40min，滴加完畢后，在回流狀態(tài)下進(jìn)行所述的縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié) 束后，將反應(yīng)體系冷卻至15°C~25°C，然后加入稀酸溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH為6. 5~7. 5， 靜置分層，去除水層，有機(jī)層減壓蒸餾分離出甲苯后得到所述的化合物II。
[0025] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的稀酸為20wt%~30wt%的硫酸溶液。
[0026] 優(yōu)選地，步驟（3)的具體反應(yīng)方法為：將所述的化合物II加入所述的溶劑中，然后 在-10°C~10°C下加入所述的還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液過濾，濾餅采用 乙酸乙酯進(jìn)行洗滌，合并有機(jī)相，有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉溶液、食鹽水和水洗滌后，采 用減壓蒸餾分離出乙酸乙酯和所述的溶劑得到所述的化合物III。
[0027] 優(yōu)選地，步驟（4)的具體反應(yīng)方法為：將所述的化合物III加入所述的溶劑中，然 后在0°C~40°C下加入所述的還原劑，在回流狀態(tài)下進(jìn)行所述的還原反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將 反應(yīng)體系降溫至0°C~40°C，然后減壓蒸餾分除去溶劑后，再通過精餾得到所述的1- (4-氯 苯基）-2-環(huán)丙基-1-丙酮
[0028] 由于以上技術(shù)方案的實(shí)施，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)勢(shì)：
[0029] 本發(fā)明的制備步驟簡單，原料廉價(jià)易得，成本較低，三廢污染少，適于工業(yè)化生產(chǎn)， 并且最終產(chǎn)品的收率和含量均較高。
【附圖說明】
[0030] 附圖1為本發(fā)明的反應(yīng)方程式示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例是用于說 明本發(fā)明的基本原理、主要特征和優(yōu)點(diǎn)，而本發(fā)明不受以下實(shí)施例的限制。實(shí)施例中采用的 實(shí)施條件可以根據(jù)具體要求做進(jìn)一步調(diào)整，未注明的實(shí)施條件通常為常規(guī)實(shí)驗(yàn)中的條件。
[0032] 實(shí)施例一
[0033] 本實(shí)施例的1_(4_氯苯基）_2_環(huán)丙基-1-丙酮的制備方法具有以下步驟：
[0034] (1)將對(duì)氯苯甲醇（28. 5克）溶解于二氯甲烷中，接著依次加入亞硝酸鈉（20. 7 克）和乙酸（14.4克），反應(yīng)液在室溫下攪拌5分鐘，然后加入濃鹽酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反 應(yīng)結(jié)束后，用二氯甲烷稀釋，過濾除去乙酸鈉，減壓蒸餾除去二氯甲烷、乙酸和水，得到31.0 克化合物I。其中化合物I含量95. 1 %，收率90. 4%。
[0035](2)在反應(yīng)瓶中，加入甲醇鈉（10克）和溶劑甲苯（50mL)，升溫至80°C，滴加由甲 苯、環(huán)丙基甲基酮（18. 2克）和步驟（1)所得的成品（31. 0克）組成的混合液體進(jìn)行縮合反 應(yīng)，半小時(shí)滴加完畢后，升溫回流除水進(jìn)行縮合反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)體系冷卻至 15°C，加入水，再滴加20 %的硫酸溶液至溶液呈中性，靜置而使得體系分為水層和甲苯層： 分去水層，甲苯層用水洗滌，然后進(jìn)行減壓蒸餾分離出甲苯，得到35. 7克化合物II，其中化 合物II的含量92. 5%，收率88. 0%。
[0036] (3)在反應(yīng)瓶中，加入步驟（2)得到的化合物II(37. 8克）和四氫呋喃（50毫升）， 在0°C下依次加入活化的鋅粉（27. 0克）和4N乙酸（200毫升）。15分鐘后，把不溶物過濾 掉，濾餅用乙酸乙酯洗滌，有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液，5%食鹽水和水洗滌，然后減壓 蒸餾分離出四氫呋喃和乙酸乙酯得到33. 6克粗品化合物III，直接用于下一步反應(yīng)。
[0037] (4)在反應(yīng)瓶中加入步驟（3)得到的化合物III(33. 6克）、體積比為2 :1的乙醇和 水，在常溫下加入亞硫酸氫鈉（44. 0克），升溫至回流狀態(tài)進(jìn)行還原反應(yīng)得到5小時(shí)。反應(yīng) 結(jié)束后冷卻至室溫，減壓蒸餾除去乙醇和水得到粗品，最后再經(jīng)過精餾得到21. 2克成品， 其中含量95. 3%，收率71. 0%。
[0038] 實(shí)施例二
[0039] 本實(shí)施例的1_(4_氯苯基）_2_環(huán)丙基-1-丙酮的制備方法具有以下步驟：
[0040] (1)將對(duì)氯苯甲醇（28. 5克）溶解于二氯甲烷中，接著依次加入亞硝酸鈉（27. 6 克）和乙酸（18. 0克），反應(yīng)液在室溫下攪拌5分鐘，然后加入濃鹽酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反 應(yīng)結(jié)束后，用二氯甲烷稀釋，過濾除去乙酸鈉，減壓蒸餾除去二氯甲烷、乙酸和水，得到31. 3 克化合物I。其中化合物I含量95. 5 %，收率91. 3 %。
[0041] (2)在反應(yīng)瓶中，加入甲醇鈉（10克）和溶劑甲苯（50mL)，升溫至80°C，滴加由甲 苯、環(huán)丙基甲基酮（23. 0克）和步驟（1)所得的成品（31. 3克）組成的混合液體進(jìn)行縮合反 應(yīng)，半小時(shí)滴加完畢后，升溫回流除水進(jìn)行縮合反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)體系冷卻至 15°C，加入水，再滴加25 %的硫酸溶液至溶液呈中性，靜置而使得體系分為水層和甲苯層： 分去水層，甲苯層用水洗滌，然后進(jìn)行減壓蒸餾分離出甲苯，得到