1-(5′-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-3′h-螺[氮雜 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及l(fā)-c -(5-(3,5-二氯-4-氟苯基）-5-(三氟甲基）-4,5_二氫 異噁唑-3-基）-3^ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3, P -異苯并呋喃]-1-基）-2-(甲基磺酰 基）乙酮的新晶型，尤其是型A ;其制備方法；包含所述晶型的組合物；及所述晶型作 為殺寄生蟲(chóng)劑用于治療有此需要的動(dòng)物的用途。本發(fā)明還預(yù)期用于組合物的由型A制 備的非晶（S)-l_(5 r -(5-(3,5-二氯-4-氟苯基）-5-(二氟甲基）-4,5-二氫異嚼 唑-3-基）-3^ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3, P -異苯并呋喃]-1-基）-2-(甲基磺?；┮彝?作為抗寄生蟲(chóng)劑的用途及其使用方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 手性化合物1-(5(5_ (3, 5_二氣_4_氣苯基）_5_ (二氣甲基）_4, 5_二氛異D,惡 唑-3-基）-3^ H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3, P -異苯并呋喃]-1-基）-2-(甲基磺?；┮彝?具有以下結(jié)構(gòu)：式（1)，其在本文中也稱作化合物1。代表手性碳。
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 1-(5'-(5-(3, 5-二氯-4-氟苯基）-5-(二氟甲基）-4,5-二氫異 Il惡 唑-3-基）-3'H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3, 1'-異苯并呋喃]-1-基）-2-(甲基磺?；┮彝?晶型A，其表現(xiàn)出以下性質(zhì)中的至少一種： a) X-射線衍射圖具有以度數(shù)2 0 (±0.2° )表示的在約17. 18、18. 83和20. 07下的特 征性峰； b) X-射線衍射圖具有以度數(shù)2 0 (±0.2° )表示的在約17. 18、18. 83和20. 07下的 特征性峰，并且還包含至少一個(gè)以度數(shù)2 0 (±0.2° )表示的選自在約4.70、9.39、14. 10、 15. 70、19. 12、20. 97、21. 42、22. 03、22. 54、23. 62 和 28. 42 下的峰的另外衍射峰； c) X-射線衍射圖具有以度數(shù)2 0 (±0.2° )表示的在約17. 18、18. 83和20. 07下的特 征性峰，并且還包含至少一個(gè)以度數(shù)2 0 (±0.2° )表示的在約21. 42、22. 54和28. 42下的 另外衍射峰； d) X-射線衍射圖具有以度數(shù)2 0 (±0.2° )表示的在約17. 18、18.83、20.07、21.42、 22. 54和28. 42下的特征性峰； e) 基本如在圖2中所示在1800-6000^1范圍的傅里葉變換紅外光譜； f) 基本如在圖3. 1中所示，在KTC /分鐘的掃描速率下，差示掃描量熱測(cè)定溫譜圖具 有在約145. 53°C下的單一主導(dǎo)吸熱；和 g) 基本如在圖3. 2中所示，在KTC /分鐘的掃描速率下，差示掃描量熱測(cè)定溫譜圖具 有在144. 01-146. 92°C范圍內(nèi)的單一主導(dǎo)吸熱。
2. 權(quán)利要求1的晶型，其表現(xiàn)出： (i) 選自以下的X-射線衍射圖中的至少一個(gè)： a) 具有以度數(shù)2 0 (±0.2° )表示的在約17. 18、18. 83和20. 07下的特征性峰的X-射 線衍射圖； b) 具有以度數(shù)2 0 (±0.2° )表示的在約17. 18、18. 83和20. 07下的特征性峰并且還 包含至少一個(gè)以度數(shù)2 0 (±0.2° )表示的在約21. 42、22. 54和28. 42下的另外衍射峰的 X-射線衍射圖； (：)具有以度數(shù)2 0(±〇.2°)表示的在約17.18、18.83、2〇.〇7、21.42和28.42下的特 征性峰的X-射線衍射圖；和 (ii) 基本如在圖2中所示在1800-6000^1范圍的傅里葉變換紅外光譜；或 (iii) 基本如在圖3. 1中所示，在KTC /分鐘的掃描速率下，差示掃描量熱測(cè)定溫譜圖 具有在約145. 53°C下的單一主導(dǎo)吸熱或基本如在圖3. 2中所示，在10°C /分鐘的掃描速率 下，差示掃描量熱測(cè)定溫譜圖具有在144. 01-146. 92°C范圍內(nèi)的單一主導(dǎo)吸熱。
3. 權(quán)利要求1的晶型，其表現(xiàn)出以下性質(zhì)： a) X-射線衍射圖具有以度數(shù)2 0 (±0.2° )表示的在約17. 18、18. 83和20. 07下的特 征性峰，并且還包含至少一個(gè)以度數(shù)2 0 (±0. 2° )表示的在約4. 70、9. 39、14. 10、15. 70、 19. 12、20. 97、21. 42、22. 03、22. 54、23. 62 和 28. 42 下的另外衍射峰；和 b) 基本如在圖2中所示在1800-6000^1范圍的傅里葉變換紅外光譜。
4. 權(quán)利要求1的晶型，其表現(xiàn)出以下性質(zhì)： a) X-射線衍射圖具有以度數(shù)2 0 (±0.2° )表示的在約17. 18、18. 83和20. 07下的特 征性峰，并且還包含至少一個(gè)以度數(shù)2 0 (±0. 2° )表示的在約4. 70、9. 39、14. 10、15. 70、 19. 12、20. 97、21. 42、22. 03、22. 54、23. 62 和 28. 42 下的另外衍射峰；和 b)基本如在圖3. 1中所示，在KTC /分鐘的掃描速率下，差示掃描量熱測(cè)定溫譜圖具 有在約145. 53°C下的單一主導(dǎo)吸熱或基本如在圖3. 2中所示，在10°C /分鐘的掃描速率 下，差示掃描量熱測(cè)定溫譜圖具有在144. 01-146. 92°C范圍內(nèi)的單一主導(dǎo)吸熱。
5. 權(quán)利要求1的晶型，其表現(xiàn)出以下性質(zhì)： a) 基本如在圖2中所示在1800-6000^1范圍的傅里葉變換紅外光譜；和 b) 基本如在圖3. 1中所示，在KTC /分鐘的掃描速率下，差示掃描量熱測(cè)定溫譜圖具 有在約145. 53°C下的單一主導(dǎo)吸熱或基本如在圖3. 2中所示，在10°C /分鐘的掃描速率 下，差示掃描量熱測(cè)定溫譜圖具有在144. 01-146. 92°C范圍內(nèi)的單一主導(dǎo)吸熱。
6. 權(quán)利要求1的晶型，其表現(xiàn)出如下X-射線衍射圖，所述X-射線衍射圖具有以度數(shù) 2 0 (±0. 2° )表示的在約17. 18、18. 83、20. 07下的特征性峰并且還包含至少一個(gè)以度數(shù) 2 0 (±0. 2° )表示的在約21. 42、22. 54和28. 42下的另外衍射峰。
7. 權(quán)利要求1的晶型，其表現(xiàn)出基本如在圖2中所示在1800-600(31^1范圍的傅里葉變 換紅外光譜。
8. 權(quán)利要求1的晶型，其表現(xiàn)出如下差示掃描量熱測(cè)定溫譜圖：基本如在圖3. 1中所 示，在10°C /分鐘的掃描速率下，差示掃描量熱測(cè)定溫譜圖具有在約145. 53°C下的單一主 導(dǎo)吸熱或基本如在圖3. 2中所示，在KTC /分鐘的掃描速率下，差示掃描量熱測(cè)定溫譜圖具 有在144. 01-146. 92°C范圍內(nèi)的單一主導(dǎo)吸熱。
9. 組合物，包含治療有效量的晶型A、由晶型A制備的非晶（S)-1-(5' -(5-(3, 5-二 氣_4_氣苯基）_5_ (二氣甲基）_4, 5_二氛異噁挫_3_基）_3' H-螺[氣雜環(huán)丁燒_3, 1' -異 苯并呋喃]-1-基）-2-(甲基磺酰基）乙酮、由晶型A制備的（S) _1_(5'-(5-(3,5-二 氣_4_氣苯基）_5_ (二氣甲基）_4, 5_二氛異噁挫_3_基）_3' H-螺[氣雜環(huán)丁燒_3, 1' -異 苯并呋喃]-1-基）-2-(甲基磺?；┮彝?- (5' - (5- (3, 5-二氯-4-氟苯基）-5-(三氟甲 基）-4, 5-二氫異噁唑-3-基）-3' H-螺[氮雜環(huán)丁烷-3, 1' -異苯并呋喃]-1-基）-2-(甲 基磺?；┮彝木w消旋體或其任