專利名稱:4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2h)-萘酮的制備方法
技術領域:
本發(fā)明涉及制備已知4,4-二苯基丁酸衍生物的新穎有效方法。更具體地說,本發(fā)明涉及制備4-(3,4-二氯苯基)-4-苯基丁酸的三步法。所述化合物是由4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮制備抗抑郁劑順式-(1S)(4S)-N-甲基-4(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-1-萘胺(sertraline)時用的關鍵中間體。本發(fā)明還包括4-(3,4-二氯苯基)-4-羥基丁酸和5-(3,4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮等的新穎化合物,它們在上述新穎的三步法中用作中間體。本發(fā)明另外包括將4-(3,4-二氯苯基)-4-羥基丁酸和5-(3,4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮直接轉化成上述4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮的新穎方法。
按照先有技術,W.M.Welch,Jr.等人的美國專利第4,536,518號和W.M.Welch.Jr.等人在Journal of Medicinal Chemistry,Vol.27,No.11,P1508(1984)上發(fā)表的論文中介紹了制備一類4-(取代苯基)-4-(任選地取代的苯基)丁酸(其中任選地取代基始終不是烷氧基)的方法。這些特殊的4,4-二苯基丁酸衍生物可用作中間體,以產生順式-4-苯基-1,2,3,4-四氫-1-萘胺的各種抗抑郁劑衍生物,包括在此系列中最佳的具體實例順式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-1-萘胺(sertraline)。W.M.Welch,Jr.等人在上述出版物中公開的先有技術方法涉及用眾多步驟,由相應的二苯酮開始合成所期望的4,4-二苯基丁酸中間體。例如,首先使適當取代的二苯酮起始物料與丁二酸二乙酯進行堿催化的斯滔布(Stobbe)縮合反應,然后進行水解和與48%氫溴酸水溶液脫羧反應,得到相應的4,4-二苯基丁-3-烯酸,隨后進行催化氫化還原,或利用氫碘酸和紅磷,最終得到所期望的4,4-二苯基丁酸中間體。
本發(fā)明提供了制備上述用作中間體的4-(3,4-二氯苯基)-4-苯基丁酸的新穎改良方法,如后面所討論的通過新穎的三步法,由4-(3,4-二氯苯基)-4-酮丁酸開始,以高的收率,方便地制得純凈的最終產物。更具體地說,本發(fā)明的新穎三步法是指制備如下化合物的方法, 式中Z為3,4-二氯苯基,即該化合物是4-(3,4-二氯苯基)-4-苯基丁酸,所述的方法包括以下步驟(a)于0℃至100℃的溫度下,在極性質子或非質子傳遞溶劑中,用羰基還原劑選擇性地作用于式(Ⅱ)的4-(3,4-二氯苯基)-4-酮丁酸,直至還原反應基本完成,形成所期望的中間體4-(3,4-二氯苯基)-4-羥基丁酸,式(Ⅱ)如下 (b)將步驟(a)中形成的中間體羥基酸轉化成相應的式(Ⅲ)的二氫-2(3H)-呋喃酮化合物,式(Ⅲ)如下 式中Z的定義如上所述;
(c)于0℃至100℃,在弗瑞德-克來福特型催化劑的存在下,在過量的作為溶劑的所述試劑中,或在反應惰性有機溶劑中,將步驟(b)中形成的γ-丁內酯化合物同苯進行反應,直到經上述式(Ⅲ)γ-丁內酯化合物進行的苯的烷基化反應基本完成,形成所期望的最終產物式(Ⅰ)的化合物。
用這種方法,分別通過新穎的中間體4-(3,4-二氯苯基)-4-羥丁酸和5-(3,4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮,就十分容易地將諸如4-(3,4-二氯苯基)-4-酮丁酸的化合物轉化成了4-(3,4-二氯苯基)-4-苯基丁酸。如前所述,以后者為命名的最終產物是制備抗抑郁劑sertraline時用的有價值的中間體。所述的抗抑郁劑sertraline也就是順式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-1-萘胺[見美國專利第4,536,518號以及Journal of Medicinal Chemistry,Vol.27,No.11,P.1508(1984)]。
因此,本發(fā)明的范圍內也包括步驟(b)中產生的新穎的γ-丁內酯化合物,在制備上述最終產物時它可以用作中間體。本發(fā)明還包括新穎的式(Ⅲ)的5-(取代苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮化合物,式(Ⅲ)如下 式中Z為3,4-二氯苯基,即該化合物可命名為5-(3,4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮。這種特殊的5-(取代苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮是前述專利用來產生4-(3,4-二氯苯基)-4-苯基丁酸并最終形成sertraline的中間體。
此外,本發(fā)明還包括稱為4-(3,4-二氯苯基)-4-羥基丁酸的新穎化合物,它用作步驟(b)中的起始物,以產生上述新穎的γ-丁內酯中間體本身。因此,本發(fā)明也包括新穎的式(Ⅳ)羥基酸化合物及其堿金屬和胺加成鹽。(Ⅳ)如下 式中Z為3,4-二氯苯基。這種特殊的酸是步驟(b)中的關鍵起始物,在最終形成sertraline的合成中,有效地起著中間體的作用。
本發(fā)明還包括將5-(3,4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮直接轉化成4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮的新穎方法,以及包括將4-(3,4-二氯苯基)-4-羥基丁酸直接轉化為相同關鍵中間體的替代新穎方法。更具體地說,所述新穎轉化方法包括于-20℃至180℃,在質子(protic)或斯酸催化劑的存在下,在用作溶劑的過量的所述試劑中,或在反應惰性有機溶劑中,將式(Ⅴ)化合物同苯反應,直到苯的烷基化反應基本完成,形成所期望的最終產物環(huán)酮;該烷基化反應是由前述羥基酸或相應的γ-丁內酯化合物將苯烷化,繼之閉環(huán)而實現(xiàn)的。式(Ⅴ)如下 這樣,通過新穎的中間體,即4-(3,4-二氯苯基)-4-羥基丁酸或5-(3,4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮,就能十分容易地將已知化合物4-(3,4-二氯苯基)-4-酮丁酸(最終起始物)轉化成4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮。如前所述,以后者為命名的最終產物在制備抗抑郁劑sertraline時用作有價值的中間體。
根據(jù)本發(fā)明的方法,于步驟(a)在羧酸或其鹽的存在下,采用能還原酮的羰基還原劑,將4-(3,4-二氯苯基)-4-酮丁酸還原成4-(3,4-二氯苯基)-4-羥基丁酸。這一還原劑的范疇包括堿金屬硼氫化物和有關試劑、胺硼烷和鋰鋁氫化物衍生的試劑以及二烷基鋁氫化物試劑。一般而言,還原步驟是在0℃至100℃的溫度下,于極性質子(protic)或極性非質子傳遞溶劑中實施,直至形成所期望的4-羥基化合物的還原反應基本完成。為此,所采用的優(yōu)選極性質子傳遞溶劑包括水和低級鏈烷醇(C1-C4),例如甲醇、乙醇和異丙醇等;優(yōu)選的非質子傳遞溶劑包括乙腈、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二噁烷、四氫呋喃、苯以及類似物。當采用除了堿金屬硼氫化物類的試劑時非質子傳遞溶劑的效果尤其理想。優(yōu)選的實施例包括在50℃至75℃下,于極性質子傳遞溶劑中,使用堿金屬硼氫化物,例如硼氫化鈉等。在這種溶劑介質中進行反應所需的pH值一般為pH6至pH12。將起始酮酸溶于含足量堿金屬氫氧化物的水中,以便把pH維持在上述理想的范圍內。一旦完成反應,便按慣用的步驟,很易于從反應混合物中回收所期望的4-(3,4-二氯苯基)-4-羥基丁酸中間體;或者將該中間體(即在原地)用于下一步反應,無需進一步處理。如果反應在上述溶劑水溶液介質(pH為6)中進行,則最終產物羥基酸一般呈堿金屬鹽的形式。
首先從反應混合物中如上所述的分離出羥基酸,然后于55℃至100℃下,在芳族烴溶劑中,將所述的酸加熱,直至向上述內酯化合物轉化的反應基本完成,從而將步驟(a)中形成的中間體羥基酸轉化成結構式為式(Ⅲ)相應的γ-丁內酯化合物。用于此目的的優(yōu)選的芳族烴溶劑包括具有六至八個碳原子的芳族烴溶劑,如苯、甲苯、二甲苯以及類似物。在反應混合物可直接用于下一反應步驟,即步驟(c)的弗瑞德-克來福特型烷基化反應而無需分離中間體內酯化合物時苯是尤其理想的溶劑。
另一方面,于20℃至100℃的溫度下,在酸性溶劑的水溶液介質中,在原處直接加熱羥基酸,將步驟(a)中形成的4-(3,4-二氯苯基)-4-羥基丁酸轉化成相應的步驟(b)中形成的、γ-丁內酯化合物,直至向結構式(Ⅲ)內酯化合物轉化的反應基本完成。較為理想的是,將步驟(a)中獲得的溫熱的堿性溶劑水溶液介質酸化,制得含水的酸性溶劑介質;所述的堿性溶劑介質還含有先前在原處形成的結構式(Ⅳ)的中間體羥基酸起始物。就此而論,用于酸化的優(yōu)擇的酸是鹽酸或硫酸,并且步驟b的加熱最好于55℃至80℃的溫度下進行,直至內酯化反應基本完成。一旦完成這一步驟后,便緩慢地將最終的反應混合物冷卻至室溫,并按慣用的方式?;?然而隨后最好通過抽吸過濾等手段,或利用溶劑(如二氯甲烷)萃取,從混合物中分離出所期望的化合物5-(3,4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮。該溶劑也適用于下一步反應。
本發(fā)明多步法的第三和最終步驟包括于0℃至100℃的溫度下,在弗瑞德-克來福特型催化劑的存在下,于過量的所述試劑或反應惰性有機溶劑中,將步驟(b)中獲得的γ-內酯化合物同苯反應,直到通過式(Ⅲ)γ-內酯化合物進行的苯的烷基化反應本完成,形成所期望的式(Ⅰ)最終產物。用于該烷基化步驟的優(yōu)選反應惰性有機溶劑包括二硫化碳、硝基苯、各種低級硝基烷烴,如硝基甲烷和硝基乙烷,以及鹵代苯化合物,如鄰二氯苯和溴苯,還有各種鹵代低級烴溶劑,例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烯、S-四氯乙烷和四氯化碳等。用于步驟(c)反應的優(yōu)選弗瑞德-克萊福特型催化劑是氯化鋁。在這一步的優(yōu)選實施例中,用作起始物的結構式(Ⅲ)的γ-丁內酯化合物同苯試劑和氯化鋁催化劑之間摩爾比分別約為1.0∶1.0至1.0∶20.0和1.0∶0.5至1.0∶10.0;最佳摩爾比的優(yōu)選范圍分別約是1.0∶2.0至1.0∶15.0(γ-丁內酯/苯)和1.0∶1.0至1.0∶2.0(γ-丁內酯/氯化鋁)。這樣,就γ-丁內酯/苯而言,最佳的摩爾比約為1.0∶2.5;γ-丁內酯/氯化鋁組分的最佳比率約為1.0∶1.0。當然,應該理解到苯的使用量取決于苯是用作反應溶劑,還是僅僅作為與其他先前討論過的類型的惰性有機溶劑(如二氯甲烷)結合在一起的試劑使用。因此,作為此用途的最理想的溶劑是苯或二氯甲烷一類的鹵代低級烴溶劑,并且弗瑞德-克萊福特烷基化反應[步驟(c)]最好在10℃至30℃的溫度下進行。這步反應完成后,以弗瑞德-克萊福特型反應所共有的慣用方式,即首先將混合物倒在攪拌下含濃鹽酸一類無機酸的冰上,然后進一步攪拌,使兩相分離,接著從有機相中分離產物;后面這一步,最好從中蒸發(fā)溶劑并對形成的殘留物結晶來完成,從而由反應混合物中回收到所期望的4-(3,4-二氯苯基)-4-苯基丁酸。這樣,就完成了本發(fā)明的新穎三步法,從4-(3,4-二氯苯基)-4-酮丁酸制得有價值的4-(3,4-二氯苯基)-4-苯基丁酸。
根據(jù)本發(fā)明方法的更為優(yōu)選的另一種步驟,于-20℃至180℃的溫度下,在質子傳遞或路易斯酸催化劑的存在下,于過量作溶劑的所述試劑或反應惰性有機溶劑中,將步驟(a)中形成的中間體羥基酸[即4-(3,4-二氯苯基)-4-羥基丁酸]或步驟(b)中形成的γ-丁內酯化合物[即5-(3,4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮]分別同苯反應,直到經上述羥基酸或相應的γ-丁內酯化合物作用然后通過閉環(huán)進行的苯的烷基化反應基本完成,形成所期望的環(huán)酮最終產物,即4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮。就此而論,作助溶劑用的優(yōu)選反應惰性有機溶劑包括與三步法中步驟(c)所用溶劑相同的溶劑,其中最理想的是二氯甲烷和鄰二氯苯。該反應用的優(yōu)選質子傳遞或路易斯酸催化劑包括(但不限于)硫酸、三氟甲磺酸、氫氟酸、甲磺酸、聚磷酸、五氧化二磷、氯化鋁、五氯化磷、四氯化鈦和各種酸性離子交換樹脂,其中最理想的是前面四種質子傳遞酸。在該具體反應的優(yōu)選實施例中,羥基酸或γ-丁內酯起始物同苯試劑和酸性催化劑之間的摩爾比分別約為1.0∶1.0至1.0∶20.0和1.0∶0.1至1.0∶90.0,γ-丁內酯/苯/酸性催化劑間的優(yōu)選摩爾比約為1.0∶5.0∶0.1至1.0∶10.0∶90.0。實踐中,較理想的是在15℃至145℃、最好是15~100℃的溫度下實施反應。如果采用的酸性催化劑是質子傳遞酸,如硫酸、三氟甲磺酸或甲磺酸,則優(yōu)選的溫度范圍一般為15~100℃(如上所述),最理想的是在20~100℃。如果采用的質子傳遞酸是氫氟酸,則優(yōu)選溫度范圍一般為15℃至100℃(如上所述),最理想的是15℃至30℃。這步反應完成之后,按前面三步法的步驟(c)中詳述的為這類反應所共有的慣用方法,可方便地從反應混合物中回收所期望的4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮。這樣,這完成了本發(fā)明的替代法-新穎的一步法,從5-(3,4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮或4-(3,4-二氯苯基)-4-羥基丁酸制備得到4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮。
為實施本發(fā)明方法所需的最終起始物4-(3,4-二氯苯基)-4-酮丁酸是已知的化合物,專業(yè)人員利用慣用的有機合成方法,從普通的化學試劑開始,可容易地合成之。例如,可按照Journal of the American Chemical Society,Vol.75,P.1117(1953)中介紹的E.A.Steck等人的方法,制備所述的化合物。
如前所述,根據(jù)本發(fā)明方法制得的最終產物4-(3,4-二氯苯基)-4-苯基丁酸是有價值的中間體,通過它最終可得到先有技術所述的抗抑郁劑,稱為sertraline或順式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-1-萘胺。更具體的做法是按W.M.Welch,Jr.等人在美國專利第4,536,518號和Journal of Medicinal Chemistry.Vol.27,No.11,P.1508(1984)中所述的多步法先有技術,先將4-(3,4-二氯苯基)-4-苯基丁酸轉化成4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮,然后轉化成外消旋的順式-N-甲基-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-1-萘胺,最后轉化成所期望的順式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-1-萘胺。此外,這種替代方法只需一步便可將4-(3,4-二氯苯基)-4-羥基丁酸或5-(3,4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮直接轉化成4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮,然后,如前所述,轉化成sertraline。
因此,本發(fā)明的新穎方法通過獨特的三步法,以高純度和高收率,提供了上述有價值的所需的4-(3,4-二氯苯基)-4-苯基丁酸,這意味著可使合成變得簡易,大大降低成本。此外,所述的替代法意味著可進一步節(jié)省時間和費用,由本發(fā)明的兩種新穎中間體之間直接得到4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮。
實施例1在反應燒瓶中,用772ml水處理193g(0.781摩爾)4-(3,4-二氯苯基)-4-酮丁酸試樣[E.A.Steck等人,Journal of the American Chemical Society,Vol.75,P.117(1953)],使之成淤漿,并加熱至70~80℃,同時,在半小時內,向混合物中緩慢加入70ml 15N氫氧化鈉水溶液(1.05摩爾),使整個系統(tǒng)的pH維持在10.7~11.9。當形成的暗褐色溶液的pH值為pH11.7(75℃)時,于半小時的時間內,將一種溶液加到該混合物中。所述溶液由10.35g(0.272摩爾)溶于52.2ml水的硼氫化鈉和0.53ml 15N的氫氧化鈉水溶液(0.008摩爾)組成。這步反應完成后,即在同一溫度下,將形成的反應混合物進一步攪拌45分鐘。此時,對試樣所進行的薄層色譜(T.L.C.)分析顯示完全不存在酮酸起始物。該溶液此時含呈鈉鹽形式的4-(3,4-二氯苯基)-4-羥基丁酸。
然后,將50ml上述堿性溶液(5%體積)等分試樣從反應燒瓶中除去,并用冰冷卻至0~10℃,同時加入5N鹽酸,將pH調整在1.0(在滴加鹽酸整個過程中,將溫度始終保持在10℃以下)。這一步驟完成后,即用二氯甲烷萃取所形成的溶液,隨后將有機提取物合并起來,用水洗滌,用無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑以及減壓蒸發(fā)除去溶劑后,得到10g呈褐桔色殘留油狀的4-(3,4-二氯苯基)-4-羥基丁酸。隨后,將后者溶于40ml二乙醚,將一份含9.05g(0.05摩爾)二環(huán)己基胺和30ml二乙醚的溶液加到該混合物中。然后,對形成的結晶淤漿進行攪拌,冷卻至10℃,時間持續(xù)一小時。這樣,便方便地得到相應的結晶二環(huán)己基胺鹽,隨后,抽吸過濾,回收所述的鹽,用二乙醚洗滌,真空干燥恒重,得到9.6g純的4-(3,4-二氯苯基)-4-羥基丁酸(系二環(huán)己基胺鹽),m.p.152~154℃。將后者(9.4g)從乙酸乙酯(300ml)中再結晶后,未使熔點升高。
實施例2對含有370.62g(1.5摩爾)4-(3,4-二氯苯基)-4-酮丁酸[E.A.Steck等人,Journal of the American Chemical Society,Vol.75,P.117(1953)]和1.505升軟化水的混合物進行攪拌,并于70~80℃下加熱;同時,按等分地逐漸將130ml 15N氫氧化鈉水溶液和47.5ml 1.5N氫氧化鈉水溶液加到上述混合物。得到完全溶液所需的時間大約為一小時,所形成的暗褐色溶液的pH值為pH10.73(78℃)。然后將該溶液轉移到5升的凸緣燒瓶中,并將溫度維持在約65℃(±3℃),同時,在44分鐘內,將19.86g(0.525摩爾)硼氫化鈉、溶于含1.03ml 15N氫氧化鈉的100.3ml軟化水溶液滴加到上述混合物中。完成這步后,在同一溫度下,將所形成的反應混合物進一步攪拌約兩小時。在滴加步驟完成后,對試樣所作的六分鐘的薄層色譜(T.L.C.)分析表明,完全不存在酮酸起始物。這樣,得到的溶液含呈鈉鹽的形式的4-(3,4-二氯苯基)-4-羥基丁酸,可將其(直接)用于本方法的下一步驟,無需對該產物進行分離。
實施例3對含例2所述的4-(3,4-二氯苯基)-4-羥基丁酸的溫熱堿性水溶液于57~62℃下進行加熱攪拌;同時在65分鐘內,緩慢地將5.8N鹽酸(436ml)滴加到上述混合物中,并且在滴加開始的半小時內應特別小心,因為會形成泡沫。完成上述步驟后,對形成的由油和酸化水組成的混合物進行強烈攪拌,并于65℃~70℃下加熱四小時,然后使之冷卻至室溫(約20℃)。在最后的加熱步驟開始后,于1、2、2.5和3.5小時時取試樣進行薄層色譜(T.L.C.)分析,結果顯示3.5小時后羥基酸完全轉化成內酯。將最后得到的混合物逐漸冷卻并?;^液(約16小時),由此得到白色固體沉淀物,隨后用抽吸過濾法回收之,兩次用80ml軟化水洗滌。在過濾漏斗上風干,干46℃下用真空爐真空干燥過液(約16小時),最后得到320g(92%)純的5-(3,4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮,m.p.64~65℃。
實施例4將含有23.1g(0.10摩爾)5-(3,4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮(例3的產物)和22.5ml)二氯甲烷的溶液滴加到經過充分攪拌的淤漿中。所述的淤漿由19.5g(0.25摩爾)苯、13.5g(0.10摩爾)氯化鋁和22.5ml二氯甲烷組成。滴加步驟于15分鐘內完成。在這段時間里,反應混合物的溫度由23℃升至35℃。這一步驟完成后,即于室溫下(約20℃),將反應混合物攪拌兩小時。其間,生成暗褐色溶液。于1.5小時時對混合物試樣所作的薄層色譜(T.L.C.)分析明顯顯示,此時不存在起始物。接著,攪拌下將該混合物倒在100g含20ml濃鹽酸的冰上,將生成的酸性混合物水溶液攪拌15分鐘。然后,將形成的兩相系統(tǒng)中的有機相分離,用水充分洗滌,接著經過常壓,蒸餾,除去二氯甲烷。然后,以滴加方法,用己烷處理殘留液體,使之冷卻到室溫,沉淀出淺褐色固體。于室溫下,將后者?;恍r,最后用抽吸過濾法從混合物中回收,用一小部分新鮮己烷洗滌。直空干燥至恒重后,最終得到28.0g(91%)4-(3,4-二氯苯基)-4-苯基丁酸,m.p.121~122℃。[文獻記載m.p.為118~120℃,見W.M.Welch,Jr等人的美國專利第4,536,518號或Journal of Medicinal Chemistry,Vol.27,No.11,P.1508(1984)]。材料的核磁共振光譜顯示,它與上述先有技術中按W.M.Welch,Jr等人所述方法制備的真正的試樣相同。
實施例5充氮下,于18℃時,緩慢地將含149.6g(0.648摩爾)5-(3,4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮(例3的產物)的800ml苯的溶液滴加到2升的四頸圓底的反應燒瓶中。所述的燒瓶中本身含經過充分攪拌、由126.4g(1.49摩爾)苯和86.4g(0.640摩爾)氯化鋁組成的淤漿。在50分鐘內完成滴加步驟。期間,借助于冰浴,使反應混合物的溫度維持在15~20℃。這一步完成后,即于室溫(約20℃)下將反應混合物攪拌兩小時。期間,生成褐色溶液。接著,攪拌下將混合物倒入648ml含129.6ml濃鹽酸的冰/水中(1℃),將形成的酸性混合物水溶液攪拌半小時。然后,將形成的兩相系統(tǒng)中的有機相與水相分離;將水相保留,兩次用100ml苯萃取,接著對合并的苯層過濾,經真空蒸餾除去苯。然后,將留下的灰白和金褐色的固體殘留物同500ml己烷一起?;?5分鐘,過濾,接著分三次,每次用100ml新鮮己烷洗滌。隨后將固體產物和己烷洗滌物轉移到2000ml的三頸圓底燒瓶中,?;s16小時。過濾并再次用100ml新鮮己烷對回收產物進行洗滌,其進行三次,接著約在50℃下真空干燥,最后得到154.7g(77%)呈灰的固體粉末狀的純的4-(3,4-二氯苯基)-4-苯基丁酸。該產物與例4的產物完全相同。
實施例6充氮下,于7℃時,緩慢地將149.6g(0.648摩爾)5-(3,4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮(例3的產物)和600ml鄰二氯苯組成的溶液滴加到2升的四頸圓底反應燒瓶中;所述燒瓶本身已含有由126.22g(1.49摩爾)苯(146.3ml)、86.4g(0.640摩爾)氯化鋁和186ml鄰二氯苯組成的經過充分攪拌的淤漿。滴加步驟于2.5小時內完成。期間,借助于冰浴,使反應混合物的溫度維持在約7~9℃。完成這一步后,將反應混合物于室溫(約20℃)下攪拌35分鐘,然后用650ml水和130ml濃鹽酸的混合物于-4℃下使反應驟停。在整個使反應驟停的過程中,所生成的酸性混合物水溶液的溫度始終維持在28℃以下。將酸性混合物(白色淤漿)攪拌十分鐘,接著將其分離為兩層。用相等體積的溫水兩次對保留下的有機層洗滌,然后將550ml所述洗滌層的等分液試樣移至備有500ml水和60ml 50%氫氧化鈉水溶液的3升四頸圓底燒瓶中,繼之以攪拌十分鐘。接著,將形成的有機層同堿性水層分離,并用500ml 50%氫氧化鈉水溶液再萃取。然后用300ml二氯甲烷對匯合的堿性水層進行萃取,將后者有機層分離,保留下來,經真空蒸餾,除去大部分二氯甲烷。用微量真實的4-(3,4-二氯苯基)-4-苯基丁酸(按實例4方法制得)對殘留的濃厚液體材料接種,繼之以攪拌(大約)半小時,得到極厚的結晶淤漿,此后將其同400ml庚烷混合。然后將生成的混合物攪拌16小時(即過液),過濾,用抽吸過濾法回收結晶產物,用一份新鮮的庚烷洗滌,得到白色固體物質。用500ml己烷將后者產物再漿化,然后過濾,用真空爐干燥成恒重,最后得到82.0g(41%)純的4-(3,4-二氯苯基)-4-苯基丁酸,它與例4的產物完全相同。
實施例7將8.0g(0.083摩爾)甲磺酸放入25ml的圓底反應燒瓶(備有回流冷凝器)中。將甲磺酸加熱至95℃,在20分鐘的時間內,將含有1.0g(0.004摩爾)5-(3,4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮(例3的產物)和2ml(0.022摩爾)苯的溶液滴加到上述物質中。完成這步后,于95℃下,將反應混合物攪拌七小時,然后冷卻,將其倒在60g冰上,使反應驟停。當驟停后的反應混合物升溫至室溫(約20℃)時,周30ml二乙醚萃取三次。隨后,將分離的醚層匯合起來,用飽和的碳酸氫鈉水溶液回洗,接著用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑,減壓蒸發(fā)溶劑,得到殘留油,即粗制的4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮。隨后,用20g 70~230目的硅膠對后者產物進行層析,用25%乙酸乙酯/己烷作洗脫劑。這樣,得到724mg(62%)純的4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮,它與美國專利第4,536,518號中例1的產物完全相同。
實施例8于室溫(約20℃)下,將1.0g(0.004摩勻)5-(3,4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮(例3的產物)、4ml(0.045摩爾)苯和5ml96%硫酸(0.094摩爾)裝入20ml的圓底反應燒瓶(備有回流冷凝器)中。然后在95℃下將形成的反應混合物加熱一小時,在140℃下加熱1.5小時。完成這一步后,將反應混合冷卻至室溫,然后倒在40g冰上,使反應驟停。室溫下,將形成的含水混合物攪拌18小時后,采用抽吸過濾法回收淺綠色固體產物,并將其風干至恒重。這樣,最后得到740mg(63%)高質量的4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮,經薄層色譜(T.L.C.)分析、高場質子和碳核磁共振數(shù)據(jù)證實,該化合物僅含微量4-(3,4-二氯苯基)-4-苯基丁酸。
實施例9室溫(約20℃)下,將10g(0.04摩爾)5-(3,4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮(例3的產物)、20ml(0.22摩爾)苯和80g(0.830摩爾)甲磺酸置于備有回流冷凝器的250ml圓底反應燒瓶中。然后于100℃下,將反應混合物加熱20小時。完成這一步后,即將反應混合物冷卻至室溫,然后倒在200g冰上,使反應驟停。此時,加入50ml二氯甲烷,用167ml 20%的氫氧化鈉水溶液將水相的pH值調整成pH11.3。接著將另外50ml二氯甲烷加到經堿化的含水混合物中,并對水相進行萃取。再次用50ml二氯甲烷對分離的水層進行萃取,接著用無水硫酸鎂將匯合的有機提取物干燥,過濾,并經常壓蒸餾除去溶劑。在蒸餾過程中,由50ml己烷和75ml異丙醚取代二氯甲烷。當殘余蒸餾液體積減至約90ml時,通過恒定的攪拌,使反應溶液冷卻至室溫。此時(即于20℃時),攪拌18小時,然后采用抽吸過濾法回收得到淺黃色固體產物,風干至恒重。這樣,最后得到7.24g(62%)優(yōu)質的4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮。
實施例10重復例7所述的步驟,只是用聚磷酸作酸催化劑,代替甲磺酸,采用的摩爾比與前面相同。在此情況下,最后得到的相應產物還是純的4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮。分別用五氧化二磷,氯化鋁和四氫化鈦取代甲磺酸,采用的摩爾比仍與前面相同,同樣得到相同結果。
實施例11用25ml二氯甲烷處理25ml含4-(3,4-二氯苯基)-4-羥基丁酸(5.0g,0.018摩爾)的堿性水溶液等分液試樣(按例2的方法制得),用96%硫酸(1.5ml)將水相的pH值調整到pH1.0。然后,將兩層分離,將形成的有機萃取物移至備有蒸餾裝置的圓底反應燒瓶中。這時,加入25ml(0.28摩爾)苯,經常壓蒸餾法除去二氯甲烷溶劑。此后,再次將25ml96%硫酸(0.48摩爾)和5ml(0.056摩爾)苯加到殘余蒸餾液中。移去蒸餾裝置后,用回流冷凝器裝備反應燒瓶(含同樣的物質)。然后,于95℃下,將燒瓶中的反應混合物加熱一小時,在135℃下加熱三小時。完成這一步驟后,將形成的混合物冷卻至室溫(約20℃),然后倒在200g冰上,使反應驟停。接著,用二氯甲烷(50ml/10ml)兩次萃取所形成的水相,隨后用無水硫酸鎂對匯合的有機萃取物干燥,過濾。濾除干燥劑,減壓蒸發(fā)溶劑,最后得到2.89g呈黃色泡沫狀的殘留物。薄層色譜分(T.L.C.)和高場質子核磁共振數(shù)據(jù)顯示,泡沫物中的主要成分是4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮。
實施例12將溶有3.0g(0.012摩爾)5-(3,4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮(例3的產物)的6ml(0.067摩爾)本裝入125ml的聚丙烯反應容器中。然后將反應容器與聚丙烯導管相接,并于-78℃將20ml(1.0摩爾)無水氫氟酸(氟化氫)蒸餾入含上述苯溶液的容器內。然后,使反應混合物升溫至室溫(約20℃),此后,在此溫度下攪拌18小時。完成這一步后,通過真空蒸餾,從混合物中除去過量氫氟酸和苯,此后用氧化鈣對回收的氫氟酸進行凈化。然后,用氮氣對該系統(tǒng)進行驅氣,將氫氟酸導管與反應容器分離。此時,將30ml二氯甲烷和5ml水加到聚丙烯反應容器中,將容器中的混合物冷卻至0℃。此后,將氫氧化鈉水溶液(1.0N)加到反應系統(tǒng)中,直到水溶液的pH值調整至pH12.0(這需要加入13ml堿)。隨后,將形成的有機層同兩相系統(tǒng)分離,再次用30ml二氯甲烷萃取水層。接著,用無水硫酸鎂將匯合的有機層干燥,過濾,將形成的有機濾液移至125ml的圓底燒瓶中進行常壓蒸餾濃縮。在體積減至約30ml后,加入己烷(40ml)。繼續(xù)蒸餾,直至餾出液達到67℃。此時,移去加熱罩,五分鐘內白色沉淀物開始形成。將生成的白色懸浮體攪拌16小時,過濾回收已完全沉淀的白色固體產物,隨后用真空爐將其干燥成恒重。這樣,最終得到3.43g(97%)優(yōu)質的4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮,m.p.102~103℃。薄層色譜(T.L.C.)分析、高場質子和碳核磁共振數(shù)據(jù)進一步顯示出所得純凈產物的特性。
實施例13將溶有3.0g(0.012摩爾)5-(3,4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮(例3的產物)的6ml同(0.067摩爾)苯置于25ml備有回流冷凝器的圓底反應燒瓶中。然后攪拌下將5.34ml(0.060摩爾)三氟甲磺酸于室溫(約20℃)下加到苯溶液中,接著在此溫度下繼續(xù)攪拌五分鐘。然后于75℃下,將形成的反應混合物加熱1.5小時,最后冷卻成室溫。這一步完成后,即將混合物倒在20g冰上,使反應驟停。此后,用30ml二氯甲烷處理。接著用15ml 4N氫氧化鈉水溶液將驟停后的反應混合物堿化,使水介質的pH值調整至pH9.0。此時,將兩層分離,再次用30ml二氯甲烷萃取水層。然后將有機層合并,用無水硫酸鎂干燥,過濾,并將形成的濾液移入125ml的圓底蒸餾燒瓶。經常壓蒸餾,將二氯甲烷溶劑除去,直至燒瓶中蒸餾液體的體積減至約40ml,此時,加入40ml己烷,繼續(xù)蒸餾,直至餾出液的溫度達到67℃。這時,移去加熱罩,五分鐘內白色沉淀物開始形成。將形成的白色懸浮液攪拌16小時后,采用過濾法,回收已完全沉淀的白色固體產物,用真空爐將其干燥至恒重。這樣,最終得到3.22g(91%)優(yōu)質的4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮,m.p.103~1.4℃。薄層色譜(T.L.C.)分析、高場質子和碳核磁共振數(shù)據(jù)進一步證實了所述高純度產物的性質。
權利要求
1.制備4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮的方法,該方法包括將4-(3,4-二氯苯基)-4-羥基丁酸或5-(3,4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮于-20℃至180℃的溫度下,在質子或路易斯酸催化劑的存在下,在作溶劑用的過量的苯或在反應惰性有機溶劑中,與苯反應,直至通過前述羥基酸或相應的γ-丁內酯化合物將苯烷基化,繼之閉環(huán),以得到所期望的最終產物環(huán)酮。
2.按權利要求1的方法,其中,用作催化劑的質子傳遞酸是硫酸、三氟甲磺酸、氫氟酸或甲磺酸。
3.按權利要求1的方法,其中,羥基酸或γ-丁內酯起始物與苯試劑和酸催化劑的摩爾比分別為1.0∶1.0至1.0∶20.0和1.0∶0.1至1.0∶90.0。
4.按權利要求1的方法,其中,反應于15℃至145℃的溫度下進行。
5.按權利要求1的方法,其中,采用過量的苯作溶劑,進行反應。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮的步法。它包括將4-(3,4-二氯苯基)-4-羥基丁酸或5-(3,4-二氯苯)-二氫-2(3H)-呋喃酮與苯反應,直至苯的烷基化基本完成,得到所期望的最終產物環(huán)酮。本發(fā)明還公開了一種將5-(3,4-二氯苯基)-二氫-2(3H)-呋喃酮直接轉化為4-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-1(2H)-萘酮的新穎方法,以及將4-(3,4-二氯苯基)-4-羥基丁酸直接轉化為與上述相同的關鍵中間體的另一新穎的方法。
文檔編號C07B61/00GK1100086SQ9312077
公開日1995年3月15日 申請日期1993年12月3日 優(yōu)先權日1987年6月11日
發(fā)明者喬治·約瑟夫·奎理治, 邁克爾·特拉維里恩·威廉斯 申請人:美國輝瑞有限公司