專利名稱：：2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及2-(3_氰基-4-異丁氧基苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸的兩種晶型以及其制備方法。
背景技術：
：2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的通用名為非布司他(Febuxostat)，主要用于高尿酸血癥的治療。EP513379報道了非布司他的合成方法，文中提到了用乙醇重結晶得到最終產(chǎn)品，但是沒有講述晶型的問題。在中國專利CN1275126中記載了非布司他具有五種晶型A、B、C、D、G和一種非晶形態(tài)，其中A晶是其中相對的穩(wěn)定晶型，D晶為甲醇化物，G晶為水合物。此篇專利都采用甲醇/水或者異丙醇/水的溶劑體系進行結晶，并且可以根據(jù)不同的干燥方法進行晶型轉(zhuǎn)換。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供兩種新的非布司他的晶型，即晶型I和II。本發(fā)明的另一種目的在于提供制備非布司他晶型的方法。非布司他晶型I的特征其X-射線粉末衍射圖在反射角2θ約為6.60士0.2，7.20士0.2，11.84士0.2，12.82士0.2，13.26士0.2，16.46士0.2，17.82士0.2，19.04士0.2，19.56士0.2,21.94士0.2，22.72+0.2,23.80+0.2,24.28+0.2,24.68+0.2,25.88+0.2,26.68+0.2,37.76士0.2(士2為2θ值可接受的誤差范圍，以下相同)。其X-射線粉末衍射圖譜見圖1。非布司他晶型II的特征其X-射線粉末衍射圖在反射角2θ約為4.78士0.2，6.82士0.2，8.30士0.2，9.58士0.2，11.74士0.2，13.74士0.2，14.60士0.2，15.92士0.2，16.68士0.2，17.56士0.2，21.26士0.2,23.64士0.2,24.80士0.2,25.20士0.2,25.78士0.2,26.08士0.2,26.66士0.2，28.66士0.2，31.64士0.2。其X-射線粉末衍射圖譜見圖2。晶型I是將非布司他與乙酸乙酯加熱溶解后，重結晶得到。乙酸乙酯的用量為非布司他的10100倍，優(yōu)選40倍；加熱所需的溫度約為2080°C，優(yōu)選40°C。晶型II是通過將非布司他與乙醇、氫氧化鈉溶液加熱混合溶解，使其堿化至pH為89，然后用鹽酸溶液調(diào)節(jié)至酸性，pH為23，使化合物結晶，過濾干燥后得到產(chǎn)品。上述過程中乙醇的用量為非布司他重量的1040倍，優(yōu)選2030倍；加熱溫度為2080°C，優(yōu)選40°C;堿化所用氫氧化鈉溶液濃度為0.5mol/L2.Omol/L，優(yōu)選1.Omol/L；酸化所用鹽酸的濃度為O.5mol/L4mol/L，優(yōu)選1.Omol/L0烘干條件為2080°C，優(yōu)選50°C。中國專利CN1275126結晶所用的溶劑為甲醇和水，其中甲醇對人體的毒性比較大，藥用的產(chǎn)品對甲醇的殘留量要求達到小于0.03%，而本發(fā)明中普遍采用毒性很小的乙醇、乙酸乙酯或者丙酮作為溶劑，所以安全性比較高。另外，經(jīng)過吸濕性試驗的比較，非布司他晶型I在高濕條件下最穩(wěn)定，晶型II和D晶略有吸濕性，A晶吸濕性最強，具體數(shù)據(jù)見下表1。表1在濕度為75%和92.5%的條件下放置24小時，各晶型吸濕性<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>從表1可見，在濕度較高的環(huán)境下，本發(fā)明提供的晶型I和晶型II，特別是晶型I，為相對穩(wěn)定的形態(tài)，這種性質(zhì)說明其適于制成穩(wěn)定的藥物制劑。本發(fā)明還通過不同的結晶方法得到了與中國專利CNl275126中晶型A、B、D相符的晶型。本申請中包括的附圖是說明書的一個構成部分，附圖與說明書和權利要求書一起用于說明本發(fā)明的實質(zhì)內(nèi)容，用于更好地理解本發(fā)明。圖1為非布司他晶型I的X-ray粉末衍射圖譜；圖2為非布司他晶型II的X-ray粉末衍射圖譜；圖3為非布司他晶型A的X-ray粉末衍射圖譜；圖4為非布司他晶型B的X-ray粉末衍射圖譜；圖5為非布司他晶型D的X-ray粉末衍射圖譜；具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明作進一步闡述，但這些實施例不對本發(fā)明構成任何限制。下列實施例所采用的分析儀器為下列型號X-ray:CuK-ALPHAl/40kV/60mA實施例1非布司他晶型I的制備方法將非布司他1.7g加入乙酸乙酯30ml回流溶解，然后攪拌下冷至室溫，2小時后，過濾。60°C烘干2小時。得到晶型I樣品1.5g。熔點208209°C。實施例2非布司他晶型I的制備方法將非布司他0.5g加入乙酸乙酯5ml回流溶解，然后攪拌下冷至室溫，2小時后，過濾。60°C烘干2小時。得到晶型I樣品0.4g。熔點208209°C。實施例3非布司他晶型I的制備方法將非布司他1.Og加入乙酸乙酯IOOml加熱至20°C溶解，然后攪拌下冷至室溫，2小時后，過濾。60°C烘干2小時。得到晶型I樣品0.9g。熔點208209°C。實施例4非布司他晶型II的制備方法將非布司他4.Og和lmol/L的氫氧化鈉溶液16ml、乙醇80ml混合，加熱到40°C，攪拌溶解，PH值為9。冷卻至20°C后用lmol/L鹽酸19ml，調(diào)節(jié)pH到2，攪拌30分鐘，過濾，水洗，50°C烘干24小時，得到3.6g白色固體。熔點201203°C。實施例5非布司他晶型II的制備方法將非布司他1.Og和lmol/L的氫氧化鈉溶液4ml、乙醇IOml混合，加熱到78°C，攪拌溶解。用lmol/L鹽酸5ml，攪拌30分鐘，過濾，水洗，50°C烘干24小時，得到0.9g白色固體。熔點201203"C。實施例6非布司他晶型II的制備方法將非布司他1.Og和lmol/L的氫氧化鈉溶液4ml、乙醇40ml混合，加熱到30°C，攪拌溶解，PH值為9。用lmol/L鹽酸4ml，攪拌30分鐘，過濾，水洗，50°C烘干24小時，得到0.8g白色固體。熔點2012030C。實施例7非布司他晶型A的制備方法將非布司他2g和丙酮20ml加熱回流溶解，攪拌析晶，冷至20°C后再攪拌1小時，過濾，丙酮洗滌，60°C烘干24小時得Ig白色固體。熔點208209°C。粉末X-ray衍射2θ為6.64，7.2，12.84，13.26，16.52，19.62，21.98，22.76，25.92，26.72，29.20,36.74。實施例8非布司他晶型B的制備方法將非布司他2g和丙酮20ml加熱回流溶解，降溫至60°C攪拌30分鐘，有固體析出，停止加熱后再攪拌2.5小時，過濾，5ml乙醇洗滌，25°C真空干燥3小時。得到1.5g白色固體。熔點207209"C。粉末X-ray衍射2Θ為4.90，6.68，7.26，11.64，12.18，12.86，13.36，16.20，16.48，19.10，19.64，21.02，22.00，22.80，23.06，23.88，24.78，25.92，26.76。實施例9非布司他晶型D的制備方法將非布司他2g加入13ml乙醇中，回流溶解后，迅速用冰水冷卻至5°C攪拌2分鐘，過濾，25°C真空干燥12小時。得到白色固體1.4g，熔點207209°C。粉末X-ray衍射2θ%7.92,8.14，9.54，12.86，17.12，19.20，21.58，23.42，24.30,25.94,30.12,33.54。權利要求一種2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶型II，該晶體的X-射線粉末衍射圖在2θ為4.78±0.2，6.82±0.2，8.30±0.2，9.58±0.2，11.74±0.2，13.74±0.2，14.60±0.2，15.92±0.2，16.68±0.2，17.56±0.2，21.26±0.2，23.64±0.2，24.80±0.2，25.20±0.2，25.78±0.2，26.08±0.2，26.66±0.2，28.66±0.2，31.64±0.2。2.如權利要求1所述的晶型II，其特征在于，所述晶型的熔點為201203°C。3.權利要求1所述的2-(3_氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶型II的制備方法，其特征在于，在堿性條件下溶解所述化合物，再調(diào)節(jié)所得溶液為酸性，使化合物結晶，過濾干燥后得到產(chǎn)品。4.如權利要求3中所述的制備方法，其特征在于包括下列步驟將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸與氫氧化鈉溶液以及乙醇混合，加熱并攪拌使其溶解，乙醇的用量為2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的1040倍；加熱溫度為2080°C；堿化所用氫氧化鈉溶液濃度為0.5mol/L2.Omol/L；酸化所用鹽酸的濃度為0.5mol/L4mol/L；干燥溫度為2080°C。5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，乙醇的用量為2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4_甲基-5-噻唑甲酸重量的2030倍；加熱溫度為40°C;堿化所用氫氧化鈉溶液濃度為1.Omol/L；酸化所用鹽酸的濃度為1.Omol/L；干燥溫度為50°C。全文摘要本發(fā)明公開了兩種抗高尿酸血癥藥物2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶型及其制備方法。所述晶型的制備方法普遍采用毒性很小的乙醇、乙酸乙酯或者丙酮作為溶劑，安全性比較高。另外，所述的兩種晶型在高濕度環(huán)境下吸濕性較低，適于制成穩(wěn)定的藥物制劑。文檔編號C07D277/56GK101812035SQ201010003140公開日2010年8月25日申請日期2006年9月7日優(yōu)先權日2006年9月7日發(fā)明者時惠麟,王哲烽,王小妹,隋強申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;浙江華海藥業(yè)股份有限公司