專利名稱：亞芐基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗炎活性的新的亞芐基衍生物。
非類固醇抗炎藥如溶菌酶氯化物等對(duì)改善風(fēng)濕病最初癥狀和急性炎癥已經(jīng)有效，但對(duì)改善伴有骨破壞的慢性風(fēng)濕病的發(fā)展癥狀，或?qū)χ委煿顷P(guān)節(jié)炎等無(wú)效。另外，常規(guī)藥物由于它們的強(qiáng)作用可以引起胃潰瘍。
近來(lái)，很顯然白三烯類(LT)、特別LTB4等是花生四烯酸與5-脂肪氧合酶的新陳代謝路徑中代謝產(chǎn)品，它們是炎性反應(yīng)的重要介質(zhì)。這也可以認(rèn)為白細(xì)胞介素-1(IL-1)作為細(xì)胞活素一種類型是造成炎癥的原因，特別地主要是慢性風(fēng)濕病的原因。在上述癥狀下，業(yè)已考慮到抑制LTB4和IL-1二者產(chǎn)生的那些化合物作抗炎藥是很有前途的。這類化合物比常規(guī)非類固醇抗炎藥更有用，因?yàn)橛杵谒鼈儾坏珜?duì)急性炎癥而且對(duì)慢性炎癥如慢性風(fēng)濕病等有效。
作抗炎藥有用的各種化合物已經(jīng)指示在日本專利公開(kāi)(KOKAI)中專利號(hào)NOS 79944/1983，257962/1986，42977/1987，305028/1989，4729/1990，256645/1990，270865/1990，日本專利WO89/503782等。為了獲得治療慢性炎癥如胃病有效而付作用更低的化合物，業(yè)已繼續(xù)不斷要求開(kāi)發(fā)能夠有效抑制產(chǎn)生炎癥介質(zhì)如前列腺素E2(PGE2)、LTB4、IL-1等的化合物。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某種類型的亞芐基衍生物大大地抑制產(chǎn)生PGE2以及細(xì)胞活素如LTB4、IL-1等，并已完成本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供式Ⅰ的化合物
其中A是-CH2-或-CH2CH2-;B是一個(gè)鍵或-CH2-，-CHOH-，-CO-，-O-或A和B在一起形成-CH＝CH-;D是＝N-或＝CH-;R1和R2各自是氫，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基;R3是氫，低級(jí)烷基，環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、低級(jí)烷基羰基、芳羰基、取代或未取代的氨基甲?；蛳率交?(CH2)n-R4其中R4是氫、羥基、取代或未取代氨基、芳基、雜芳基、羥基羰基或低級(jí)烷氧羰基;和n是0-3整數(shù)。
式Ⅰ中典型的化合物包括是在式Ⅰ中含硫的雜環(huán)用下式表示的那些化合物
其中D是＝N-或、＝CH-。
優(yōu)選式Ⅰ的化合物包括在式Ⅰ中含硫雜環(huán)用下式表示的那些化合物。
從上面式明顯可以看出化合物1可以立體結(jié)構(gòu)(E)-和(Z)-類二者存在。類似地，這個(gè)說(shuō)明書(shū)中所述的化合物Ⅰ應(yīng)該包括(E)-和(Z)-二者異構(gòu)體，除非另有說(shuō)明。
本發(fā)明目的，正如這里揭示和權(quán)利要求中保護(hù)的，下列術(shù)語(yǔ)定義如下。
術(shù)語(yǔ)“紙級(jí)烷基”是直鏈或支鏈C1-C8烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、新己基、異己基、仲己基、叔己基、庚基和辛基。優(yōu)選低級(jí)烷基是直鏈或支鏈C1-C4烷基，最優(yōu)選低級(jí)烷基是甲基或乙基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”是直鏈或支鏈1-6個(gè)碳原子烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、新己氧基、異己氧基、仲己氧基和叔己氧基。優(yōu)選低級(jí)烷氧基是C1-C3烷氧基，最優(yōu)選烷氧基是甲氧基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。特別優(yōu)選C3-C5環(huán)烷基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是取代或未取代的苯基或萘基。芳基可以從選自一個(gè)或二個(gè)以上鹵素，低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基和硝基的取代基所取代。芳基的例子包括苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基，3，4-二氯苯基，3，4-二甲氧苯基，3，4-二硝基苯基、1-萘基和2-萘基。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷氧基”是用芳基取代上面所定義的烷氧基所形成的基團(tuán)。芳基烷氧基包括芐氧基、4-氯芐氧基、4-甲氧基芐氧基、3，4-二氯芐氧基、3，4-二甲氧基芐氧基、4-硝基芐氧基、2-苯基乙氧基、2-(4-氯苯基)乙氧基、2-(4-甲氧基苯基)乙氧基，1-萘基甲氧基和2-萘基甲氧基。最優(yōu)選芳基烷氧基是芐氧基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是含1-4雜原子的環(huán)基。例子包括吡啶基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基，三唑基和四唑基。本發(fā)明目的優(yōu)選的是吡啶基，噻唑基、噁唑基和咪唑基，最優(yōu)選的是吡啶基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷氧基”是雜芳基取代上面定義的烷氧基所生成的基團(tuán)。例子包括2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、2-咪唑基甲氧基、4-咪唑基甲氧基、2-噻唑基甲氧基和4-噻唑基甲氧基。
“低級(jí)烷基羰基”的例子包括乙?；?，丙?；?、丁酰基、戊酰基、己?；⒏；托刘；?br> “芳基羰基”例子包括苯甲?；?、4-氯苯甲?；?、4-甲氧基苯甲?；?、4-硝基苯甲?；?、3，4-二氯苯甲?；?，4-二甲氧基苯甲?；?，4-二硝基苯甲?；?-萘?；?-萘?；?。
術(shù)語(yǔ)“取代的或未取代的氨基甲酰基”是在氮原子用一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基、羥基、環(huán)烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、芳基羰基、環(huán)烷氧和芳烷氧基取代基作為取代基的氨基甲酰基。優(yōu)選取代基是低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和羥基。取代的氨基甲酰基的例子包括N-甲基氨基甲?；琋，N-二甲基氨基甲?；?、N-羥基氨基甲?；?、N-甲基-N-羥基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?，N-乙基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-乙基-N-羥基-氨基甲?；?、N-丙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲?；蚇-丙基-N-羥基氨基甲?；?。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是氟、氯、溴和碘。
“低級(jí)烷氧羰基”的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基和叔一丁氧基羰基。
術(shù)語(yǔ)“取代氨基”是單或二取代氨基，取代基選自上面定義的低級(jí)烷基和芳烷基。
本發(fā)明化合物與下面試驗(yàn)實(shí)施例所述作為對(duì)照化合物使用的E5110和1-對(duì)氯苯甲酰-5-甲氧-2-甲基吲哚醋酸(消炎痛)相比較，已經(jīng)表明在體外抑制產(chǎn)生PGE2，LTB4和IL-1有良好活性。另外，在體內(nèi)業(yè)已證明式Ⅰ化合物抑制只有一點(diǎn)胃粘膜損傷的水腫，證明它們是良好的非類固醇抗炎劑。
本發(fā)明的亞芐基衍生物是新的，例如用下面1-4所述方法可以制備，然而，本發(fā)明決不限于這些制備方法而且，包括用任何另外已知方法制得所有的式Ⅰ化合物。
(1)
其中，A、B、D、R1、R2和R3定義如上，R5是氫或羥基保護(hù)基。
例如，按照下面反應(yīng)方案，可以制備起始原料之一，含硫化合物4。
其中R3定義如上。
3-氯丙基磺酰氯11與胺2反應(yīng)，得氨磺酰中間體31。
如果必要，反應(yīng)在堿(A)存在下，在一種溶劑中進(jìn)行，溶劑選自乙醚、氯仿、二氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯等，這些溶劑中也可以含水。胺(R3NH2)可以是氫氯化物。
必要情況下所用的堿(A)包括堿金屬的堿，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等，及有機(jī)堿，如吡啶，4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、二異丁基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)，1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)等。當(dāng)用堿金屬堿時(shí)，必要時(shí)優(yōu)選加入相轉(zhuǎn)移催化劑。優(yōu)選相轉(zhuǎn)移催化劑的例子是季銨鹽，如N-芐基三甲銨鹽、四丁基銨鹽等。
氨磺酰中間體3’轉(zhuǎn)成含硫化合物4’的反應(yīng)，可在堿(B)存在下，在選自上面所述的那些溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選無(wú)水溶劑，如二甲亞砜、二甲基甲酰胺等。除了上面所述的那些化合物外，氫化鈉和氫化鋰可以作堿B用。
另外，含硫化合物4’可馬上從化合物1′而不用分離磺酰胺中間體3’來(lái)制備。在這種情況下，將化合物1’與胺2在合適溶劑在2當(dāng)量堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。該溶劑和堿可以選自上面列舉的那些化合物外，特別優(yōu)選用氫化鈉作堿和二甲基甲酰胺作溶劑。
另外，所要的含硫化合物4’也可從商業(yè)上可得到的r-磺內(nèi)酯5’得到。(見(jiàn)參考實(shí)施例)。即化合物5’與胺(R3NH2)反應(yīng)，所得產(chǎn)品用脫水劑處理。進(jìn)行反應(yīng)可以不用溶劑，如果必要，反應(yīng)也可以在上面所述的溶劑中進(jìn)行?？捎玫拿撍畡?shí)例包括常用的那些化合物，如三氯氧化磷、亞硫酰氯、五氯化磷、五氧化二磷等，其中優(yōu)選三氯氧化磷。
化合物6中的R5的代表氫或羥基保護(hù)基，羥基保護(hù)基包括甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基和叔一丁基二甲基甲硅烷基，優(yōu)選，R5是羥基保護(hù)基，特別是甲氧基甲基。
在前面所得的化合物6和4之間的醛醇反應(yīng)是在堿(C)存在下于合適溶劑中進(jìn)行。堿(C)的例子包括有機(jī)鋰鹽，如正丁基鋰，仲丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰、二異丙基氨化鋰、二乙基氨化鋰、六甲基二硅氮烷鋰(lithium hexamethyldisilazane)等，堿金屬堿，如氫化鈉、叔丁醇鉀等，特別優(yōu)選二異丙基氨化鋰或六甲基二硅氮烷鋰。
反應(yīng)溶劑的例子包括醚溶劑，如二乙醚，四氫呋喃、二甲氧乙烷、二乙氧乙烷等、或烴類溶劑，如正己烷、環(huán)己烷等。如果需要，反應(yīng)優(yōu)選在作為鋰金屬配位體的試劑存在下進(jìn)行，如四甲基亞乙基胺、六甲基磷酰胺等。
進(jìn)行反應(yīng)的溫度范圍從-80℃到+50℃，其中，優(yōu)選低溫范圍。
在酸存在下，使醛醇加成化合物7轉(zhuǎn)成化合物8和9的混合物。酸的例子包括有機(jī)酸，如三氟乙酸，對(duì)-甲苯磺酸、樟腦磺酸等，無(wú)機(jī)酸如硫酸、鹽酸等。另外，常用的脫水劑，如亞硫酰氯、甲烷磺酰氯、氯化鋁、三氯氧化磷、五氯化磷等可以用。優(yōu)選地反應(yīng)在加熱下于芳烴如苯、甲苯、二甲苯等，鹵代烴如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等，或醚溶劑，如四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等存在下進(jìn)行。
上面式中的堿(C)定義如上。Y是N-保護(hù)基團(tuán)，如叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧芐基、4-硝基芐基等。醛醇的反應(yīng)條件類似于上面反應(yīng)方案1所述的那些條件。在醛醇加成化合物7轉(zhuǎn)成化合物10a和10b混合物中所用的脫水劑和去保護(hù)劑，包括對(duì)一甲苯磺酸和三氟乙酸、氯化鋁、四氯化鈦等。這些反應(yīng)溶劑，溫度等條件類似于反應(yīng)方案1中所述的那些條件。(E)和(Z)異構(gòu)體的混合物去保護(hù)，得式Ⅰ化合物10a和10b，其中D是＝N-和R3是H。
在這個(gè)反應(yīng)中，所要的取代基R3加到本發(fā)明式1化合物中，其中D是＝N-，R3是H，得各種各樣衍生物。當(dāng)R3-X是烷基化試劑時(shí)，所用的堿(D)包括堿金屬堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鋰等，或有機(jī)堿，如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺等。烷基化作用優(yōu)選用氫氧化鈉或碳酸鉀在合適季銨鹽作相轉(zhuǎn)移催化劑存在下反應(yīng)。
在R3X是?；瘎┣闆r下，作為堿(D)，優(yōu)選用有機(jī)堿，如吡啶，4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺等。
當(dāng)R3X是氨基甲?；瘎┗蛲檠趸驶瘎r(shí)，作為堿(D)，優(yōu)選使用有機(jī)鋰堿，如正丁基鋰、六甲基二硅氮烷鋰、二異丙基氨化鋰。本發(fā)明不限于這些堿的使用，但上面所述的有機(jī)堿，如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺等，或堿金屬堿也是有利的。
其中D是＝N-，R3是OH的式Ⅰ化合物11a和11b是通過(guò)用去保護(hù)劑進(jìn)行化合物8和9去一芐基化而得到的。去保護(hù)通過(guò)鈀碳或氧化鈀氫化，或通過(guò)用路易斯酸，如氯化鋁、四氯化鈦等，如果必要與茴香醚、2，6-二-叔丁基苯酚等來(lái)進(jìn)行。
除了鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等外，硝基甲烷、苯、甲苯、二甲苯等也可以用作反應(yīng)溶劑。
上面所列(1)、(2)、(3)和(4)的方法，通常用于本發(fā)明化合物1的制備，該方法在下面實(shí)施例1-35加以說(shuō)明。
制備本發(fā)明化合物1也可用新的下式化合物與氯代碳酸乙酯在常規(guī)脫水劑，如三乙胺存在下反應(yīng)開(kāi)環(huán)得下式化合物8。
脫水劑的例子包括氯代甲酸乙酯，三乙胺、三氯氧化磷、亞硫酰氯、DCC(二環(huán)己基碳化二亞胺)等。通過(guò)選用合適起始化合物和反應(yīng)條件，這個(gè)方法通常也用于本發(fā)明式Ⅰ化合物的制備。
作抗炎劑的本發(fā)明式Ⅰ化合物可以口服或腸胃外施藥。在口服施藥時(shí)，本發(fā)明化合物以常用制劑施藥，固體形式，如片、粉、顆粒、膠囊等;溶液;油狀懸浮劑;液體制劑，如糖漿、劑等。在腸胃外施藥時(shí)，本發(fā)明化合物制成水溶液或油狀懸浮劑注射或外用。在制劑制備中，常規(guī)賦形劑、粘接劑、潤(rùn)滑劑、水性溶劑、油溶劑、乳化劑、懸浮劑等可以用，而另外添加劑，如防腐劑，穩(wěn)定劑等也可以包括在內(nèi)。
雖然，本發(fā)明化合物合適日劑量取決于施藥方式、年齡、病人體重和病的程度，治療病的種類，在成年病人時(shí)，通常10-500mg之間，優(yōu)選50-100mg口服劑量，而1-250mg，優(yōu)選5-10mg腸胃外施用，分1-5次服用。
下面實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)其的限制。
實(shí)施例中所用縮寫(xiě)字如下說(shuō)明LDA＝二異丙基氨化鋰;MOM＝甲氧基甲基;P-TsOH＝對(duì)-甲苯磺酸;THF＝四氫呋喃;DMF＝N，N-二甲基甲酰胺;HMPA＝六甲基磷酰胺;LiHMDS＝六甲基二硅氮烷基鋰;DBU＝1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯;和DIBAL＝二異丁基鋁氫化物。
制備1(R3＝Et)N-乙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4a)在冰冷卻下邊攪拌將乙胺(70%水溶液，4.4g，68.3mmol)在15分鐘內(nèi)滴入到3-氯丙基磺酰氯1(6.1g，34.5mmol)的乙醚(25ml)溶液中。室溫，把所得混合物攪拌1小時(shí)，真空濃縮。把苯(100ml)加到殘留物中，真空蒸餾掉溶劑。把乙醚(150ml)加到殘留物中，過(guò)濾除去不溶物質(zhì)。真空蒸餾過(guò)濾物除去乙醚，得無(wú)色晶狀(m，p＝30-32℃)的6.96g(產(chǎn)量，約100%)N-乙基-3-氯代丙基磺酰胺粗品(中間體3a)。在冰冷卻下，向這個(gè)中間體3a(6.96g，34.5mmol)的THF(50ml)的溶液中15分鐘內(nèi)攪拌著緩慢加入氫化鈉(60%在油中，1.52g，38.0mmol)，室溫又?jǐn)嚢璺磻?yīng)混合物30分鐘。加乙醚(50ml)之后，過(guò)濾混合物以除去不溶物，真空蒸餾過(guò)濾液以除去溶劑，得淺黃色油狀物4.93g(96%)目的化合物4a。
IR(CHCl3)cm-13018，2976，2868，1452，1306，1220，1179，1129，1015。
NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.4Hz，CH3)，2.28-2.42(2H，m，CH2)，3.10(2H，q，J＝7.4Hz，CH2)，3.15(2H，t，J＝7.6Hz，CH2)，3.22-3.29(2H，m，CH2)。
制備2(R3＝Me)N-甲基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4b)把3-氯丙基磺酰氯1(6.8g，94.9mmol)、甲胺鹽酸化物(13.5g，200mmol)和碳酸鉀(27.6g，200mmol)依次加到乙酸乙酯(500ml)中。加N-芐基三甲基銨氯化物(約200mg)之后，室溫?cái)嚢杷没旌衔?小時(shí)，于無(wú)水硫酸鈉上干燥。通過(guò)少量硅膠過(guò)濾混合物，真空濃縮濾液，得淺黃色油狀物12g(74%)粗品N-甲基-3-氯代丙基磺酰胺(中間體3b)。
把DBU(10.79ml，72.12mM)加到上面中間體3b(11.79g，68.69mmol)的苯(300ml)溶液中，室溫，攪拌所得混合物24小時(shí)，通過(guò)少量硅膠過(guò)濾，濾液經(jīng)真空蒸餾除去溶劑，得無(wú)色固體(m.p＝36-40℃)7.0g(75%)目的化合物4b。
IR(CHCl3)cm-13016，1451，1307，1218，1187，1127。
NMR(CDCl3)δ2.27-2.42(2H，m，CH2)2.69(3H，s，CH3)，3.11-3.20(2H，m，CH2)，3.22(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)。
制備3(R3＝CH2CH(CH3)2)N-異丁基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4C)
把3-氯丙基磺酰氯1(7.08g，40mmol)，異丁胺(7.3g，100mmol)和碳酸氫鈉(3.36g，40mmol)依次加到乙酸乙酯(200ml)和水(20ml)的混合物中。向混合物加N-芐基三甲基銨氯化物(約100mg)。室溫?cái)嚢杷没旌衔?小時(shí)，用類似于制備2所述的方法處理，得8.19g(96%)無(wú)色結(jié)晶(m.p＝68-69℃)的粗品N-異丁基-3-氯丙基磺酰胺(中間體3C)。
把DBU(3.3ml，22mmol)加到所述中間體3c(4.27g，20mmol)的苯(60ml)溶液中，用類似制備2所述的方法，處理反應(yīng)混合物，得無(wú)色油狀3.37g(95%)目的化合物4c。
IR(CHCl3)cm-13016，2956，1465，1304，1226，1131，1024。
NMR(CDCl3)δ0.95(6H，d，J＝6.6Hz，(CH3)2)，1.75-1.96(1H，m，CH2)，2.27-2.42(2H，m，CH2)，2.80(2H，d，J＝7.4Hz，CH2)，3.10-3.19(2H，m，CH2)，3.24(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)。
制備4(R3＝環(huán)丙基)N-環(huán)丙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4d)把3-氯丙基磺酰氯1(7.08g，40mmol)，環(huán)丙胺(6.0g，105mmol)和碳酸氫鈉(3.7g，44mmol)加到乙醚(200ml)和水(10ml)的混合物中。用類似制備3所述的方法，處理所得混合物，得8.0g(約100%)粗品N-環(huán)丙基-3-氯丙基磺酰胺(中間體3d)，為晶狀(m.p＝48-49.5℃)。
在苯中(30ml)，把上述中間體3d(1.98g，10mmol)與DBU(1.65ml，11mmol)反應(yīng)，反應(yīng)混合物用類似制備2的所述方法反應(yīng)，得1.40g(87%)淺黃色油狀目的化合物4d。
IR(CHCl3)cm-13016，1309，1221，1140，1026。
NMR(CDCl3)δ0.60-0.85(4H，m，環(huán)丙基1)，2.20-2.40(3H，mCH2+CH)，3.15-3.25(2H，m，CH2)，3.32(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)。
制備5(R3＝-CH2CH2CH3)N-正丙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4e)把3-氯丙基磺酰氯1(7.08g，40mmol)，環(huán)丙胺(5.90g，100mmol)、碳酸鉀(5.52g，40mmol)和少量氯化N-芐基三甲基銨(約100mg)于乙醚(200ml)和水(20ml)的混合物中攪拌3小時(shí)。用類似制備2所述的方法處理反應(yīng)混合物，得8.0g(約100%)粗品N-正丙基-3-氯丙基磺酰胺(中間體3e)，晶狀(m.p＝47.5-48℃)。
用類似制備2所述的方法，把上述中間體3e(2.0g，10mmol)于苯(30ml)中與DUB(1.65ml，11mmol)反應(yīng)，得1.41g(86%)目的化合物4e，從淺黃色到無(wú)色油狀物。
IR(CHCl3)cm-13018，2962，2868，1304，1224，1130，1019。
NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7Hz，CH3)，1.52-1.72(2H，m，CH2)，2.28-2.42(2H，m，CH2)，2.94-3.04(2H，m，CH2)，3.10-3.20(2H，m，CH2)，3.25(2H，t，J＝6.7Hz，CH2)。
制備6(R3＝OCH3)N-甲氧基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4f)用制備5所述的類似方法，把3-氯丙基磺酰氯1(7.08g，40mmol)，O-甲基羥胺氫氯化物(3.76g，40mmol)和碳酸鉀(5.80g，42mmol)進(jìn)行反應(yīng)，得7.02(94%)粗品N-甲氧基-3-氯丙基磺酰胺(中間體3f)，無(wú)色到淺黃色油狀物。
用制備1所述的類似方法，把中間體3f(6.25g，33.3mmol)與氫化鈉(60%于油中，1.47g，36.7mmol)反應(yīng)，得無(wú)色油狀3.70g(73%)目的化合物4f。
IR(CHCl3)cm-13022，1355，1249，1222，1165，1138，1035，1011。
NMR(CDCl3)δ2.37-2.50(2H，m，CH2)，3.20-3.14(2H，m，CH2)，3.50(2H，t，J＝7.0Hz，CH2)，3.81(2H，s，OCH3)。
制備7(R3＝OCH2C6H5)N-芐氧基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4g)室溫，把3-氯丙基磺酰氯1(30.28g，0.17mol)，O-芐基羥胺氫氯化物(27.3g，0.17mol)、碳酸鉀(50g，0.36mol)和硫酸四丁銨(約500mg)，于乙醚和水(1∶1)(100ml)混合物中互相進(jìn)行反應(yīng)24小時(shí)，用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物。提取物經(jīng)硅膠柱色譜純化，從用乙酸乙酯/正己烷混合物(1∶4)洗脫餾分得到18.4g(41%)淺黃色油狀品N-芐氧基-3-氯丙基磺酰胺(中間體3g)把氫化鈉(60%于油中，2.94g，73.4mmol)加到上面中間體3g(18.4g，69.9mmol)的THF(150ml)溶液中，用制備1所述的類似方法進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱色譜純化。從用乙酸乙酯/正己烷(1∶5)混合物洗脫餾分得到10.75g(68%)無(wú)色晶體的目的化合物4g。m.p＝52-54℃。
IR(CHCl3)cm-13022，2956，1453，1354，1165，1140，1081，1000。
NMR(CDCl3)δ2.30-2.48(2H，m，CH2)，3.04-3.14(2H，m，CH2)，3.45(2H，t，J＝6.9Hz，CH2)，5.00(2H，s，OCH2)，7.30-7.45(5H，m，C6H5)。
制備8(R3＝4-甲氧基芐基)N-(4-甲氧芐基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4h)用制備3所述的類似方法，在乙酸乙酯(400ml)和水(40ml)的混合物中，把3-氯丙基磺酰氯1(17.7g，0.1mol)、對(duì)-甲氧基芐胺(15.0g，0.11mol)和碳酸氫鈉(8.4g，0.1mol)進(jìn)行反應(yīng)，得19.1g(69%)無(wú)色結(jié)晶粗品N-(4-甲氧基芐基)-3-氯丙基磺酰胺(中間體3h)(m.p＝78-80℃)。
在苯中(150ml)，把上面中間體3g(11.11g，40mmol)與DBU(6.6ml，40mmol)反應(yīng)。用制備2所述的類似方法處理所得混合物，得8.89g(92%)晶狀目的化合物4h(m.p＝48-51℃)。
IR(CHCl3)cm-13016，1612，1511，1304，1245，1136，1034。
NMR(CDCl3)δ2.20-2.38(2H，m，CH2)，3.09(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)，3.14-3.24(2H，m，CH2)，3.81(3H，s，OCH3)，4.12(2H，s，CH2)，6.84-6.94(2H，m，CH2)，7.22-7.32(4H，m，芳族-H)制備9(R3＝3，4-二甲氧基芐基)N-(3，4-二甲氧基芐基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4i)用制備2所述的類似方法，處理3-氯丙基磺酰氯1(8.85g，50mmol)、3，4-二甲氧基芐胺(9.0ml，60mmol)和碳酸鉀(4.13g，30mmol)，得14.5g(94%)粗品N-(3，4-二甲氧基芐基)-3-氯丙基磺酰胺(中間體3i)。用制備1所述的類似方法處理中間體3i，得目的化合物4i(收率69%)。
IR(CHCl3)cm-13018，1516，1307，1262，1225，1155，1138，1027。
NMR(CDCl3)δ2.22-2.38(2H，m，CH2)，3.11(2H，t，J＝6.7Hz，CH2)，3.16-3.25(2H，m，CH2)，3.88(3H，s，OCH3)，3.89(3H，s，OCH3)，4.12(2H，s，CH2)，6.79-6.91(3H，m，芳族-H)。
制備10(R3＝C6H5)N-苯基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4j)在-20到-30℃，把3-氯丙基磺酰氯1(1.456g，8.23mmol)在約5分鐘內(nèi)滴入到苯胺(0.5ml，8.23mmol)的吡啶(5ml)溶液加完后，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物45分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘留物經(jīng)硅膠柱色譜。從用乙酸乙酯/正己烷(1∶2)混合物洗脫餾分得黃色油狀1.683g(88%)N-苯基-3-氯丙基磺酰胺(中間體3j)，用制備1所述的類似方法處理得淺黃色固體化合物4j(收率57%)。
IR(CHCl3)cm-13020，1598，1495，1315，1139。
NMR(CDCl3)δ2.46-2.60(2H，m，CH2)，3.34-3.42(2H，m，CH2)，3.78(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，7.10-7.40(5H，m，C6H5)。
制備11(R3＝4-氯苯基)N-(4-氯苯基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4k)按照制備10的類似方法，把3-氯丙基磺酰氯與4-氯苯胺于吡啶中反應(yīng)，得N-(4-氯苯基)-3-氯丙基磺酰胺(中間體3k)(收率93%)。用制備2所述的類似方法。用DBU處理中間體3k，得無(wú)色晶體目的化合物4k(收率68%)(m.p＝110.5-111.5℃)。
IR(CHCl3)cm-13010，2960，1595，1493，1300，1267，1131。
NMR(CDCl3)δ2.47-2.61(2H，m，CH2)，3.35-3.43(2H，m，CH2)，3.76(2H，t，J＝6.4Hz，CH2)，7.16-7.36(4H，m，芳香-H)。
制備12(R3＝2-吡啶基)N-(2-吡啶基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4l)用制備10所述的類似方法，把3-氯丙基磺酰氯與2-氨基吡啶進(jìn)行反應(yīng)，得淺黃色固體N-(2-吡啶基)-3-氯丙基磺酰胺(中間體31)(收率54%)。在冰冷卻下，把氫化鈉(60%于油中，401mg，10mmol)加到這個(gè)中間體31(2.138g，9.11mmol)的DMF(30ml)溶液中。在85℃，攪拌所得混合物30分鐘，真空蒸餾除去溶劑，殘留物于硅膠柱進(jìn)行色譜純化。從經(jīng)乙酸乙酯/正己烷(1∶1)洗脫的餾份得1.806(100%)黃色固體目的化合物41。
IR(CHCl3)cm-13022，1592，1473，1434，1139。
NMR(CDCl3)δ2.47-2.60(2H，m，CH2)，3.43(2H，t，J＝7.5Hz，CH2)，4.05(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，6.88-7.02(1H，m，CH)，7.26-7.35(1H，m，CH)7.58-7.70(1H，m，CH)8.33(1H，d，J＝4.4Hz，CH)。
制備13(R3＝3-吡啶基)N-(3-吡啶基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4m)
按照制備10的類似方法，把3-氯丙基磺酰氯(17.28g，41.1mmol)與3-氨基吡啶(4.6g，49.3mmol)在吡啶(15ml)中反應(yīng)，得4.50g(46%)無(wú)色固體粗品N-(3-吡啶基)-3-氯丙基磺酰胺(中間體3m)。
用制備12所述的類似方法，在DMF(5ml)中，用氫化鈉(60%于油中，43.5mg，1.09mmol)處理中間體3m(232mg，0.988mmol)，得190mg(97%)無(wú)色固體目的化合物4m。
IR(CHCl3)cm-13022，2960，1590，1484，1482，1319，1142。
NMR(CDCl3)δ2.53-2.67(2H，m，CH2)，3.38-3.45(2H，m，CH2)，3.83(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，7.28-7.36(1H，m，CH)，7.73-7.79(1H，m，CH)，8.41(1H，d，J＝4.6Hz，CH)8.46(1H，d，J＝2.4Hz，CH)。
制備14(R3＝4-吡啶基)N-(4-吡啶基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4n)在冰冷卻下，攪拌著把氫化鈉(60%于油中2.17g，54.3mmol)在約5分鐘內(nèi)慢慢加到3-氯丙基磺酰氯1(3ml，24.7mmol)和4-氨基吡啶(2.32g，24.7mmol)的DMF(25ml)的溶液中。50℃，再攪拌又30分鐘后，反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠柱色譜。從用二氯甲烷/甲醇(10∶1)混合物洗脫的餾份得1.294(27%)黃色固體目的化合物4n。
IR(CHCl3)cm-13024，2956，1597，1504，1320，1143.
NMR(CDCl3)δ2.53-2.67(2H，m，CH2)，3.43(2H，t，J＝7.6Hz，CH2)，3.81(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，7.08(2H，d，J＝5.4Hz，CH)，8.49(2H，d，J＝5.4Hz，CH).
實(shí)施例1(R3＝Et)(E)-2-乙基-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8a)和它的(Z)-異構(gòu)體(9a)。
攪拌著于20分鐘內(nèi)，把在冰水浴中的正-丁基鋰的己烷(1.6M，69.5ml，111mmol)滴加到二異丙胺(15.5ml，110.6mmol)中。加完之后，再攪15分鐘，反應(yīng)混合物冷到-78℃，接著加THF(100ml)。攪拌下于15分鐘內(nèi)，把N-乙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4a(15g，100.5mmol)、3，5-二-叔-丁基-4-甲氧基甲氧基苯甲醛6(25g，90.5mol)(和HMPA(30ml)的THF(70ml)溶液，滴入反應(yīng)混合物中。在相同溫度，反應(yīng)混合物又?jǐn)嚢?0分鐘，溫?zé)岬绞覝?，傾入冷的2N-Hcl(100ml)中，用乙酸乙酯(2×250ml)提取，乙酸乙酯相用稀碳酸氫鈉水溶液(300ml)和飽和鹽水(300ml)洗滌，于無(wú)水硫酸鈉上干燥，真空蒸餾除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用正乙烷/乙酸乙酯(4∶1到1∶1)洗脫，得21.3g(55%)醛醇加成化合物7a，呈無(wú)色固體。
把對(duì)一甲苯磺酸水合物(2.49g，13mmol)加到加成化合物7a(8.5g，19.9mmol)的甲苯(150ml)溶液中。所得混合物加熱回流30分鐘，傾入碳酸氫鈉的稀水溶液中(150ml)中，用乙酸乙酯(150ml×2)提取。用水(150ml)和飽和鹽水(150ml)洗有機(jī)相，于無(wú)水硫酸鈉上干燥，真空蒸餾除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜，從用正己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫的餾分依次得目的化合物9a(376mg，7%)和8a(2.59g，36%)化合物8am.p＝135-137℃IR(KBr)cm-13610，3440，2970，2880，1645，1597，1430，1290，1173，1151，1139。
NMR(CDCl3)δ1.29(2H，t，J＝7.2Hz，CH3)，1.45(18H，s，2×But)，3.07-3.19(4H，m，CH2)，3.28(2H，q，J＝7.2Hz，CH2)，5.50(1H，s，OH)，7.24-7.26(3H，m，2×芳族-H，CH)。
元素分析(C20H31NO3S)計(jì)算值C，65.71;H，8.55;N，3.83;S，8.77實(shí)測(cè)值C，65.65;H，8.43;N，3.85;S，8.78。
化合物9am.p.＝137-138℃。
IR(KBr)cm-13560，2975，1637，1600，1431，1289，1275，1168，1150，1111。
NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)，1.45(18H，s，2×But)，3.00(2H，dt，J.2.0，6.0Hz，CH2)，3.15(2H，q，J＝7.2Hz，CH2)，3.25(2H，t，J＝6.0Hz，CH2)，5.47(1H，s，OH)，6.73(1H，t，J＝2.0Hz，CH)，7.52(2H，s，2×芳族-H)。
元素分析(C20H31NO3S)計(jì)算值C，65.71;H，8.55;N，3.83;S，8.77實(shí)測(cè)值C，65.68;H，8.43;N，3.61;S，8.66實(shí)施例2(R3＝CH3)(E)-2-甲基-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8b)和它(Z)-異構(gòu)體(9b)。
用實(shí)施例1所述的類似方法，醛醇反應(yīng)是用化合物6(3.34g，12mmol)和N-甲基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4b(1.35g，10mmol)進(jìn)行，得1.65g(40%)加成化合物7b。把對(duì)一甲苯磺酸水合物(160mg)加到加成化合物7b(1.60g，3.87mmol)的甲苯(30ml)溶液中，所得混合物加熱回流30分鐘。反應(yīng)產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱色譜，從經(jīng)正-己烷/乙酸乙酯(3∶7)混合物洗脫的餾分，得到目的化合物8b(580mg，43%)和9b(200mg，15%)。
化合物8bm.p＝168-170℃。
IR(CHCl3)cm-13620，2956，1435，1292，1218，1149。
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，2.76(3H，s，NCH3)，3.07-3.18(2H，m，CH2)，3.20-3.32(2H，m，CH2)，5.51(1H，s，OH)，7.23-7.29(3H，m，2×芳族-H，CH)。
元素分析(C19H29NO3S)計(jì)算值C，64.92;H，8.32;N，3.98;S，9.12實(shí)測(cè)值C，64.62;H，8.31;N，3.95;S，9.14。
化合物9bm.p.＝152-163℃。
IR(CHCl3)cm-13622，2956，1433，1293，1241，1160，1010。
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，2.75(3H，s，NCH3)，2.95-3.05(2H，m，CH2)，3.16-3.26(2H，m，CH2)，5.49(1H，s，OH)，6.75(1H，t，J＝2.2Hz，CH)，7.58(2H，s，2×芳族-H)。
無(wú)素分析(C19H29NO3S)計(jì)算值C，64.92;H，8.32;N，3.98;S，9.12實(shí)測(cè)值C，64.61;H，8.29;N，3.95;S，9.07。
實(shí)施例3(R3＝CH2CH(CH3)2)(E)-2-異丁基-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8c)用實(shí)施例1所述的類似方法，醛醇反應(yīng)是用化合物6(2.78g，19mmol)和N-異丁基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4c(1.95g，11mmol)進(jìn)行，得3.67g(81%)加成化合物7c。
用實(shí)施例1的類似方法，用對(duì)一甲苯磺酸水合物(360mg)處理在甲苯(50ml)中的這個(gè)加成化合物7c(3.60g，7.9mmol)。產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱色譜純化，從用正己烷-乙酸乙酯(1∶3)混合物洗脫的餾分得目的化合物8c(1.30g，42%)。
m.p＝167-170℃。
IR(CHCl3)cm-13620，2956，1646，1435，1289，1240，1148，1081。
NMR(CDCl3)δ0.97(6H，d，J＝6.4Hz，(CH3)2)，1.45(18H，s，2×But)，1.81-2.02(1H，m，CH)，2.87(2H，d，J＝7.4Hz，CH2)，3.06-3.18(2H，m，CH2)，3.22-3.33(2H，m，CH2)，5.50(1H，s，OH)，7.23-7.27(3H，m，2×芳族-H，CH)。
無(wú)素分析(C22H35NO3S)計(jì)算值C，67.14;H，8.96;N，3.56;S，8.15實(shí)測(cè)值C，66.85;H，8.99;N，3.58;S，8.11。
實(shí)施例4(R3＝環(huán)丙基)(E)-2-環(huán)丙基-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8d)按照實(shí)施例1所述的類似方法，醛醇反應(yīng)是用化合物6(2.67g，9.6mmol)和N-環(huán)丙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4d(1.29g，8.0mmol)進(jìn)行，得3.09g(88%)加成化合物7d。加成化合物7d(3.0g，7mmol)的甲苯(50ml)與對(duì)一甲苯磺酸水合物(300mg)一起處理。用實(shí)施例3類似方法純化反應(yīng)產(chǎn)品，得到1.03g(40%)目的化合物8d。
m.p＝202-204℃。
IR(CHCl3)cm-13620，2956，1434，1297，1237，1145。
NMR(CDCl3)δ0.68-0.90(4H，m，2×CH2)，1.44(18H，s2×But)，2.28-2.40(1H，m，CH)，3.08(2H，dt，J＝2.6，6.7Hz，CH2)，3.36(2H，t，J＝6.7Hz，CH2)，5.51(1H，s，OH)，7.20-7.25(3H，m，2×芳族-H，CH)。
無(wú)素分析(C21H31NO3S)計(jì)算值C，66.81;H，8.28;N，3.71;S，8.49實(shí)測(cè)值C，66.67;H，8.29;N，3.71;S，8.38。
實(shí)施例5(R3＝CH2CH2CH3)(E)-2-正丙基-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8e)和它的(Z)-異構(gòu)體(9e)按照實(shí)施例1的類似方法，醛醇反應(yīng)是用化合物6(2.78g，10mmol)和N-正-丙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4e(1.35g，8.27mmol)進(jìn)行，得1.5g(41%)加成化合物7e。用實(shí)施例1所述的類似方法，用對(duì)一甲苯磺酸水合物(400mg)處理加成化合物7e。反應(yīng)產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱色譜，從用正己烷-乙酸乙酯(1∶4)洗脫的餾分得目的化合物8e(810mg，26%)和9e(120mg，3.8%)。
化合物8em.p＝181-183℃。
IR(CHCl3)cm-13616，2954，1435，1298，1146。
NMR(CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7.4Hz，CH3)，1.45(18H，s2×But)，1.57-1.78(2H，m，CH2)，2.98-3.20(4H，m，2×CH2)，3.22-3.34(2H，m，CH2)，5.50(1H，s，OH)，7.23-7.27(3H，m，2×芳族-H，CH)。
無(wú)素分析(C21H33NO3S)計(jì)算值C，66.45;H，8.76;N，3.69;S，8.45實(shí)測(cè)值C，66.25;H，8.74;N，3.70;S，8.33。
化合物 9em.p＝123-124.5℃。
IR(CHCl3)cm-13622，2958，1433，1289，1164。
NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7.4Hz，CH3)，1.45(18H，s2×But)，1.55-1.72(2H，m，CH2)，2.95-3.08(4H，m，2×CH2)，3.20-3.29(2H，m，CH2)，5.47(1H，s，OH)，6.74(1H，t，J＝2.1Hz，CH)，7.57(2H，s，2×芳族-H)。
實(shí)施例6(R3＝OCH3)(E)-2-甲氧基-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8f)和它的(Z)-異構(gòu)體(9f)按照實(shí)施例1所述的類似方法，醛醇反應(yīng)是用化合物6(5.56g，20mmol)和N-甲氧基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4f(3.32g，22mmol)進(jìn)行，得6.89g(80%)加成化合物7f。用實(shí)施例1所述的類似方法，用對(duì)一甲苯磺酸水合物(1g)處理在甲苯(100ml)加成化合物7f(6.89g，16mmol)。反應(yīng)產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱色譜純化，從用正-己烷-乙酸乙酯(6∶1)洗脫的餾分得目的化合物8f(2.40g，41%)和9f(500mg，8.5%)。
化合物8fm.p＝166-168℃。
IR(CHCl3)cm-13616，2952，1639，1436，1340，1240，1158，1002。
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s2×But)，3.11(2H，dt，J＝2.8，7.0Hz，CH2)，3.66(2H，t，J＝7Hz，CH2)，3.81(3H，s，OCH3)，5.55(1H，s，OH)，7.25-7.35(3H，m，2×芳族-H，CH)。
無(wú)素分析(C19H29NO4S)計(jì)算值C，62.10;H，7.95;N，3.81;S，8.72實(shí)測(cè)值C，61.90;H，7.88;N，3.91;S，8.67。
化合物 9fm.p＝173-176℃。
IR(CHCl3)cm-13616，2950，1431，1341，1240，1155，1010。
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s2×But)，3.12(2H，dt，J＝2.2，6.8Hz，CH2)，3.61(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)，3.61(3H，s，OCH3)，5.49(1H，s，OH)，7.01(1H，t，J＝2.2Hz，CH2)，7.49(2H，s，2×芳族-H)。
無(wú)素分析(C19H29NO4S×0.4H2O)計(jì)算值C，60.90;H，8.02;N，3.74;S，8.56實(shí)測(cè)值C，61.08;H，7.76;N，3.75;S，8.61。
實(shí)施例7(R3＝OCH2C6H5)(E)-2-芐氧基-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8g)按照實(shí)施例1所述的類似方法，醛醇反應(yīng)是用化合物6(15g，54mmol)和N-芐氧基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4g(10.23g，45mmol)進(jìn)行，得15.51g(68%)加成化合物7g。用實(shí)施例1所述的類似方法，用對(duì)一甲苯磺酸水合物(1g)處理加成化合物7g(10.21g，20.2mmol)的甲苯(150ml)，用少量硅膠過(guò)濾反應(yīng)產(chǎn)品，真空濃縮濾液，得5.32g(59%)目的化合物8g(m.p＝134-135℃)。
IR(CHCl3)cm-13620，2956，1639，1436，1339，1241，1159。
NMR(CDCl3)δ1.44(18H，s2×But)，3.09(2H，dt，J＝2.6，6.8Hz，CH2)，3.58(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)，5.02(2H，s，OCH2)，5.53(1H，s，OH)，7.25-7.45(8H，m，7×芳族-H，CH)。
無(wú)素分析(C25H33NO4S)計(jì)算值C，67.69;H，7.50;N，3.16;S，7.23實(shí)測(cè)值C，67.52;H，7.59;N，3.18;S，7.16。
實(shí)施例8(R3＝4-甲氧基芐基)(E)-2-(4-甲氧基芐基)-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8h)和它的(Z)-異構(gòu)體(9h)
按照實(shí)施例1所述的類似方法，醛醇反應(yīng)是用化合物6(9g，32mmol)和N-(4-甲氧基芐基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4h(7.24g，30mmol)進(jìn)行，得13.61g(84%)加成化合物7h。用實(shí)施例1所述的類似方法，用對(duì)-甲苯磺酸水合物(1.3g)處理在甲苯(150ml)中加成化合物7h(12.6g，24.2mmol)，得到8.83g目的化合物8h和9h的混合物。
實(shí)施例9(R3＝3，4-二甲氧基芐基)(E)-2-(3，4-二甲氧基芐基)-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8i)和它的(Z)-異構(gòu)體(9i)按照實(shí)施例1所述的類似方法，醛醇反應(yīng)是用化合物6(5.6g，20mmol)和N-(3，4-二甲氧基芐基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4i(5.85g，21.6mmol)進(jìn)行，得9.25g(78%)加成化合物7i。用實(shí)施例1所述的類似方法，把加成化合物7i(4g，7.3mmol)經(jīng)脫水和去保護(hù)，得目的化合物8i和9i的混合物(2.5g)。
實(shí)施例10(R3＝C6H5)(E)-2-苯基-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8j)和其(Z)-異構(gòu)體(9j)按照實(shí)施例1所述的類似方法，醛醇反應(yīng)是用化合物6(2.47g，8.88mmol)和N-苯基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4j(2.19g，11.10mmol)進(jìn)行，得3.184g(75%)加成化合物7j。用對(duì)一甲苯磺酸水合物(750mg)處理在甲苯(100ml)中的加成化合物7j(3.184g，6.69mmol)，得目的化合物8j(667mg，24%)和9j(110mg，4%)
化合物8jm.p＝195-196℃。
IR(CHCl3)cm-13560，3520，1960，1636，1593，1492，1430，1295，1268，1105，1092。
NMR(CDCl3)δ1.47(18H，s2×But)，3.31(2H，dt，J＝2.6，6.6Hz，CH2)，3.80(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，5.54(1H，s，OH)7.17-7.26(2H，m，芳族-H，CH)7.29(2H，s，2×芳族-H)，7.38-7.42(4H，m，4×芳族-H)。
無(wú)素分析(C24H31NO3S×0.1H2O)計(jì)算值C，69.39;H，7.61;N，3.37;S，7.72實(shí)測(cè)值C，69.27;H，7.60;N，3.39;S，7.61。
化合物9jm.p＝172-174℃。
IR(KBr)cm-13540，2960，1629，1598，1503，1435，1305，1255，1140，1118。
NMR(CDCl3)δ1.44(18H，s2×But)，3.17(2H，dt，J＝2.6，6.2Hz，CH2)，3.77(2H，t，J＝6.2Hz，CH2)，5.49(1H，s，OH)，6.84(1H，t，J＝2.0Hz，CH)，7.18-7.40(5H，m，5×芳族-H)7.59(2H，s，2×芳族-H)。
無(wú)素分析(C24H31NO3S×0.1H2O)計(jì)算值C，69.39;H，7.61;N，3.37;S，7.72實(shí)測(cè)值C，69.28;H，7.56;N，3.39;S，7.69。
實(shí)施例11(R3＝4-氯苯基)(E)-2-(4-氯苯基)-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8k)和其(Z)-異構(gòu)體(9k)按照實(shí)施例1所述的類似方法，醛醇反應(yīng)是用化合物6(2.25g，8.09mmol)，和N-(4-氯苯基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4k(2.34g，10.1mmol)進(jìn)行，得2.54g(62%)加成化合物7k。用對(duì)一甲苯磺酸水合物(250mg)處理在甲苯(70ml)中的加成化合物7k(2.53g，4.96mmol)，得目的化合物8k(859mg，39%)和9K(263mg，12%)。
化合物 8km.p.＝245-246℃.
IR(KBr)cm-13560，2960，1644，1592，1491，1430，1280，1105，1090.
NMR(CDCl3)δ1.46(18H，s，2×But)，3.30(2H，dt，J＝2.6，6.6Hz，CH2)，3.76(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，5.55(1H，s，OH)，7.28(2H，s，2×芳族-H)，7.26-7.40(5H，m，4×芳族-H，CH).
元素分析 (C24H30NO3SCl)計(jì)算值C，64.34;H，6.75;N，3.13;S，7.16;Cl，7.91實(shí)測(cè)值C，64.59;H，6.78;N，3.28;S，7.17;Cl，7.87.
化合物 9km.p.＝207-209℃.
IR(KBr)cm-13540，2955，1635，1595，1494，1432，1300，1270，1130.
NMR(CDCl3)δ1.44(18H，s，2×But)，3.17(2H，dt，J＝2.0，6.4Hz，CH2)，3.73(2H，t，J＝6.4Hz，CH2)，5.51(1H，s，OH)，6.86(1H，t，J＝2.0Hz，CH)，7.34(4H，s，4 芳族-H)，7.57(2H，s，2 芳族-H)。
元素分析 (C24H30NO3SCl)計(jì)算值C，64.34;H，6.75;N，3.13;S，7.16;Cl，7.91實(shí)測(cè)值C，64.14;H，6.80;N，3.23;S，7.06，Cl，7.95.
實(shí)施例12(R3＝2-吡啶基)(E)-2-(2-吡啶基)-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8l)和其(Z)-異構(gòu)體(9l)按照實(shí)施例1所述的類似方法，醛醇反應(yīng)是用化合物6(208mg，0.75mmol)，和N-(2-吡啶基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4l(149g，0.75mmol)進(jìn)行，得233mg(65%)加成化合物7l。用對(duì)-甲苯磺酸水合物(60mg)處理在甲苯(5ml)中的加成化合物7l(231mg，0.485mmol)，得目的化合物8l(96mg，48%)和9l(19mg，9%)。
化合物8lm.p.＝177-179℃.
IR(KBr)cm-13570，2960，1646，1600，1587，1472，1431，1300，1105，1085.
NMR(CDCl3)δ1.47(18H，s，2×But)，3.31(2H，dt，J＝2.4，6.8Hz，CH2)，4.08(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)，5.55(1H，s，OH)，6.99-7.05(1H，m，CH)，7.28(2H，s，2×芳族-H)，7.38(1H，t，J＝2.4Hz，Py-H)，7.55-7.74(2H，m，2×Py-H)，8.33-8.36(1H，m，Py-H).
元素分析 (C23H30N2O3S)計(jì)算值C，66.63;H，7.29;N，6.76;S，7.73實(shí)測(cè)值C，66.31;H，7.30;N，6.72;S，7.66.
化合物 9lm.p.＝198-199℃.
IR(KBr)cm-13550，2960，1626，1594，1570，1470，1429，1312，1302，1272，1140，1115.
NMR(CDCl3)δ1.46(18H，s，2×But)，3.16(2H，dt，J＝2.0，6.6Hz，CH2)，4.06(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，5.51(1H，s，OH)，6.87(1H，t，J＝2.0Hz，CH)，6.96-7.04(1H，m，Py-H)，7.58(2H，s，2×芳族-H)，7.54-7.73(2H，m，2×Py-H)，8.32-8.37(1H，m，Py-H).
元素分析 (C23H30N2O3S)計(jì)算值C，66.63;H，7.29;N，6.76;S，7.73實(shí)測(cè)值C，66.40;H，7.23;N，6.71;S，7.53.
實(shí)施例13(R3＝3-吡啶基)(E)-2-(3-吡啶基)-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8m)按照實(shí)施例1所述的類似方法，醛醇反應(yīng)是用化合物6(1.474g，5.30mmol)，和N-(3-吡啶基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4m(1.051g，5.30mmol)進(jìn)行，得1.522g(60%)加成化合物7m。用對(duì)一甲苯磺酸水合物(400mg)處理在甲苯(40ml)中的加成化合物7m(1.522g，3.19mmol)，得358mg(27%)目的化合物8m。
M.p.＝207-209℃.
IR(KBr)cm-13625，3040，2960，1640，1590，1480，1431，1305，1152.
NMR(CDCl3)δ1.47(18H，s，2×But)，3.36(2H，dt，J＝2.4，6.4Hz，CH2)，3.84(2H，t，J＝6.4Hz，CH2)，5.59(1H，s，OH)，7.29(2H，s，2×芳族-H)，7.29-7.40(2H，m，CH，Py-H)，7.84-7.93(1H，m，Py-H)，8.37-8.64(2H，m，2×Py-H).
Eleme元素分析nalysis(C23H30N2O3S)計(jì)算值C，66.63;H，7.29;N，6.76;S，7.73實(shí)測(cè)值C，66.31;H，7.27;N，6.69;S，7.47.
實(shí)施例14(R3＝4-吡啶基)(E)-2-(4-吡啶基)-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8n)按照實(shí)施例1所述的類似方法，醛醇反應(yīng)是用化合物6(2.59g，9.36mmol)和N-(4-吡啶基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4n(2.05g，10.4mmol)進(jìn)行，得2.721g(61%)加成化合物7n。用對(duì)一甲苯磺酸水合物(433mg)處理在甲苯(80ml)中的加成化合物7n(1.65g，3.46mmol)，得658mg(46%)目的化合物8n。
M.p.＝213-214.5℃.
IR(KBr)cm-13400，2955，1643，1591，1502，1437，1316，1153.
NMR(CDCl3)δ1.47(18H，s，2×But)，3.37(2H，dt，J＝2.2，6.8Hz，CH2)，3.82(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)，5.61(1H，s，OH)，7.21-7.25(4H，m，2×芳族-H，2×Py-H)，7.42(1H，t，J＝2.2Hz，CH)，8.50-8.58(2H，m，2×Py-H).
元素分析 (C23H30N2O3S)計(jì)算值C，66.63;H，7.29;N，6.76;S，7.73實(shí)測(cè)值C，66.46;H，7.18;N，6.66;S，7.49.
實(shí)施例15 (R3＝H)(Y＝CO2C(CH3)3)(E)-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(10a)
按照實(shí)施例1所述的類似方法，醛醇反應(yīng)是用化合物6和N-(叔-丁氧基羰基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物40進(jìn)行的，而N-(叔-丁氧基羰基)-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物是按照反應(yīng)方案1的方法，從起始原料3-氯丙基磺酰氯和碳酸叔丁酯制得，得粗加成化合物70。把對(duì)一甲苯磺酸水合物加到在甲苯中的粗加成化合物70的溶液中，所得混合物加熱回流45分鐘，然后經(jīng)硅膠柱色譜，從用正己烷/乙酸乙酯(2∶1)混合物洗脫的餾份中，得目的化合物10a(收率8.5%)。
M.p.＝233-234℃.
IR(CHCl3)cm-13618，2952，1435，1366，1311，1240，1155，1070.
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，3.18(2H，dt，J＝2.6，6.8Hz，CH2)，3.42-3.60(2H，m，CH2)，4.05-4.25(1H，寬，NH)，5.52(1H，s，OH)，7.22-7.27(3H，m，2×芳族-H，CH).
Eleme元素分析 (C18H27NO3S×0.35H2O)計(jì)算值C，62.89;H，8.12;N，4.07;S，9.38實(shí)測(cè)值C，63.10;H，7.90;N，4.17;S，9.11.
實(shí)施例16(R3＝H)(Y＝4-甲氧基芐基)(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(10b)向按照實(shí)施例8所述的相似方法獲得的醛醇反應(yīng)的加成化合物7h(13.16g，25.3mmol)的甲苯(150ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸水合物(1.3g)。將所得的混合物加熱回流30分鐘并通過(guò)少量硅膠過(guò)濾。濾液蒸餾以除去溶劑得到粗品(E)和(Z)-2-(4-甲氧芐基)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物8h和9h的混合物(8.83g)。向混合物的二氯甲烷(150ml)溶液中加入四氯化鈦(4.1ml)。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘然后在硅膠上進(jìn)行柱色譜。從用正己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫到的組分中得到化合物10a(3.35g，41%)和10b(120mg，1.5%)?；衔?0a的理化數(shù)據(jù)與實(shí)施例15中得到的真正樣品的相符。
化合物10b＝m.p.161-164℃IR(CHCl3)cm-13620，2954，1432，1371，1312，1241，1157.
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，3.11(2H，dt，J＝2.1，6.7Hz，CH2)，3.39-3.51(2H，m，CH2)，4.26-4.40(1H，寬，NH)，5.49(1H，s，OH)，6.80(1H，t，J＝2.1Hz，CH)，7.55(2H，s，2×芳族-H).
元素分析 (C18H27NO3S)計(jì)算值C，63.72;H，8.08;N，4.13;S，9.45實(shí)測(cè)值C，63.64;H，8.14;N，4.06;S，9.36.
實(shí)施例17(R3＝H)(Y＝3，4-二甲氧芐基)向?qū)嵤├?得到的醛醇反應(yīng)的加成化合物7i(4.0g，7.3mmol)的二甲苯(50ml)溶液中加入等摩爾量的2，6-二叔丁基苯酚，茴香醚和對(duì)甲苯磺酸水合物。將所得混合物加熱回流45分鐘在硅膠上進(jìn)行柱色譜得到化合物10a(580mg，24%)和10b(85mg，3.5%)?；衔?0a和10b的理化數(shù)據(jù)分別與實(shí)施例15和16中得到的真正樣品的相符。
實(shí)施例18(R3＝CH2CO2C2H5)(E)-2-乙氧羰基甲基-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8p)將(E)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物10a(500mg，1.48mmol)，碘乙酸乙酯(240μl，2mmol)，2N氫氧化鈉水溶液(1.5ml，3mmol)和少量N-芐基三甲基氯化銨依次加入氯仿(20ml)和水(10ml)的混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后按常規(guī)方式處理。將產(chǎn)物在硅膠上用柱色譜法純化得到300mg(49%)目的化合物8p。
IR(CHCl3)cm-13620，2956，1747，1435，1298，1229，1160.
NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)，1.45(18H，s，2×But)，3.19(2H，dt，J＝2.6，6.6Hz，CH2)，3.51(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，3.87(2H，s，CH2CO)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz，CH2)，5.52(1H，s，OH)，7.22-7.30(3H，m，2×芳族-H，CH).
實(shí)施例19(R3＝CH2COOH)(E)-2-羧甲基-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8q)將按實(shí)施例18所述相似方法得到的化合物8q(610mg，1.44mmol)和2N-氫氧化鈉水溶液(1.5ml)加到THF(10ml)和甲醇(4ml)混合物中。將所得混合物在0℃攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯(50ml)后，將反應(yīng)混合物用1N鹽酸水溶液(20ml)和飽和鹽水(20ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑得到445mg(78%)目的化合物8q(m.p.＝175-178℃)。
IR(CHCl3)cm-13620，2954，1735，1435，1297，1240，1149.
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，3.20(2H，dt，J＝2.6，6.6Hz，CH2)，3.51(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，3.95(2H，s，CH2CO)，5.54(1H，s，OH)，7.25(2H，s，2×芳族-H).
Eleme元素分析 (C20H29NO5S)計(jì)算值C，60.46;H，7.41;N，3.53;S，8.07實(shí)測(cè)值C，60.34;H，7.40;N，3.56;S，8.04.
實(shí)施例20(R3＝CH2CH2OH)(E)-2-(2-羥乙基)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8r)將化合物10a(675mg，2mmol)，2-碘乙醇(624μl，8mmol)，2N-氫氧化鈉水溶液(2ml)和少量N-芐基三甲基氯化銨加到二氯甲烷(20ml)和水(10ml)的混合物中。將所得混合物加熱回流3天并常規(guī)方法處理，將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜。從正己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脫到的組分中得到190mg(25%)目的化合物8r(m.p.＝156-157℃)。
IR(CHCl3)cm-13620，2950，1434，1290，1240，1151，1066.
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，3.16(2H，dt，J＝2.4，6.5Hz，CH2)，3.30(2H，m，CH2)，3.41(2H，t，J＝6.5Hz，CH2)，3.87(2H，t，J＝5.2Hz)，5.53(1H，s，OH)，7.23-7.29(3H，m，2×芳族atic-H，CH).
元素分析 (C20H31NO4S)計(jì)算值C，62.96;H，8.19;N，3.67;S，8.40實(shí)測(cè)值C，62.72;H，8.27;N，3.69;S，8.21.
實(shí)施例21(R3＝CH2CH2N(CH3)2)(E)-2(2-二甲氨基)乙基)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8s)將化合物10a(843mg，2.5mmol)，N，N-二甲基-2-溴乙基胺(750mg，5mmol)，2N-氫氧化鈉水溶液(3ml，6mmol)和少量N-芐基三甲基氯化銨加到氯仿(30ml)和水(10ml)的混合物中。將所得混合物在冰冷卻下攪拌2小時(shí)。將氯仿層用水洗滌(20ml×2)并用無(wú)水硫酸鈉干燥。將溶液真空蒸餾除去氯仿得到950mg(93%)目的化合物，為結(jié)晶物(m.p.＝160-165℃)。
IR(CHCl3)cm-13620，2956，1435，1290，1148.
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，2.29(6H，s，N(CH3)2)，2.60(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，3.12(2H，dt，J＝2.2，6.6Hz，CH2)，3.20(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，3.38(2H，t，J＝6.6Hz，CH2)，5.51(1H，s，OH)，7.21-7.28(3H，m，2×芳族-H，CH).
元素分析 (C22H36N2O3S×0.2CH2Cl2)計(jì)算值C，62.65;H，8.62;N，6.58;S，7.53;Cl，3.33實(shí)測(cè)值C，62.32;H，8.60;N，6.71;S，7.56;Cl，3.24.
實(shí)施例22 (R3＝COCH3)
(E)-2-乙?；?5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8t)在冰冷卻下向化合物10a(585mg，1.74mmol)的吡啶(10ml)和少量4，-N，N-二甲氨基吡啶溶液中滴加乙酸酐(6ml)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)并真空濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中并將溶液通過(guò)少量硅膠過(guò)濾。將濾液真空濃縮得到360mg(55%)目的化合物，為結(jié)晶狀物(m.p.＝177-179℃)。
IR(CHCl3)cm-13618，2958，1695，1435，1379，1297，1153，1117.
NMR(CDCl3)δ1.46(18H，s，2×But)，2.53(3H，s，COCH3)，3.20(2H，dt，J＝2.2，7.0Hz，CH2)，3.86(2H，t，J＝7.0Hz，CH2)，5.60(1H，s，OH)，7.52(2H，s，2×芳族-H)，7.39(1H，t，J＝2.2Hz，CH).
元素分析 (C20H29NO4S)計(jì)算值C，63.30;H，7.70;N，3.69;S，8.45實(shí)測(cè)值C，63.27;H，7.83;N，3.64;S，8.22.
實(shí)施例23(R3＝N-甲基-N-甲氧基)(E)-2-(N-甲基-N-甲氧基)氨基甲酰基-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8u)將化合物10a(450mg，1.33mmol)和N-甲基-N-甲氧基-O-苯基氨基甲酸酯(300mg，1.66mmol)溶解在THF(10ml)和HMPA(10ml)混合物中。在攪拌下向溶液中滴加六甲基二硅氮烷鋰(LiHMDS)的THF溶液(1M，3.2ml)并冷卻至-40℃。反應(yīng)溶液熱至室溫后，將其倒入1N鹽酸水溶液(20ml)中。然后將混合物用乙酸乙酯(30ml)萃取。將乙酸乙酯層用水(30ml)和飽和鹽水(30ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜。從正己烷/乙酸乙酯(7∶3)混合物洗脫到的組分得到目的化合物8u(230mg，41%)。
IR(CHCl3)cm-13620，2958，1673，1435，1388，1330，1240，1207，1155，1092.
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，3.21(2H，dt，J＝2.2，6.8Hz，CH2)，3.31(3H，s，NCH3)，3.78(3H，s，OCH3)，3.89(2H，t，J＝6.8Hz)，5.54(1H，s，OH)，7.23(2H，s，2×芳族-H)，7.31(1H，t，J＝2.2Hz，CH).
實(shí)施例24(R3＝N-芐氧基-N-甲氧甲基)(E)-2(N-芐氧基-N-甲氧甲基)氨基甲?；?5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8v)按實(shí)施例23所述相似方法用LiHMDS的THF溶液(1M，4.0ml)處理在THF(90ml)和HMPA(300ml)混合物中的化合物10a(424mg，1.26mmol)和N-芐氧基-N-甲氧甲基-O-苯基氨基甲酸酯(722mg，2.52mmol)。將反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜。從正己烷/乙酸乙酯(3∶1)混合物洗脫到的組分中得到目的化合物8v(600mg，90%)。
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，3.18(2H，dt，J＝2.0，6.8Hz，CH2)，3.45(3H，s，OCH3)，3.79(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)，4.94(2H，s，OCH2)，5.02(2H，s，OCH2)，5.54(1H，s，OH)，7.22(2H，s，2×aromatic-H)，7.30(1H，t，J＝2.0Hz，CH)，7.30-7.55(5H，m，5×芳族-H).
實(shí)施例25(R3＝CONHOH)(E)-2(羥基氨基甲?；?-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8w)
在冰冷卻下向從實(shí)施例24得到的化合物8v(600mg，1.13mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入四氯化鈦(500μl，4.56mmol)并將所得混合物攪拌1.5小時(shí)。加入2N鹽酸水溶液(10ml)后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘然后用二氯甲烷(20ml)萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水(20ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜，從正己烷/乙酸乙酯(1∶1)混合物洗脫到的組分中得到目的化合物8w(150mg，33%)。
IR(CHCl3)cm-13618，2956，1707，1434，1320，1151，1100.
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，3.23(2H，dt，J＝2.2，7.0Hz，CH2)，3.94(2H，t，J＝7.0Hz，CH2)，5.61(1H，s，OH)，6.85-6.95(1H，寬，OH)，7.24(2H，s，2×芳族-H)，7.30(1H，t，J＝2.2Hz，CH)，8.61(1H，s，NH).
實(shí)施例26(E)-2-羥基-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(11a)及其(Z)-異構(gòu)體(11b)
按照實(shí)施例1，用化合物6a和N-芐氧基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物進(jìn)行醛醇反應(yīng)。將由醛醇反應(yīng)得到的加成化合物用對(duì)甲苯磺酸水合物處理得到粗品2-芐氧基-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物。在攪拌及冰冷卻下向粗二氧化物(4.44g，10mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中滴加四氯化鈦(4.4ml，40mmol)。在相同溫度下再攪拌2小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸水溶液(50ml)。分出二氯甲烷層用水(50ml)和飽和鹽水(50ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜。從正己烷/乙酸乙酯(3∶1)混合物洗脫到的組分中依次得到目的化合物11b(178mg，5%)和11a(1.6g，45%)。
化合物11am.p.＝177-182℃(分介)IR(KBr)cm-13560，3430，1425，1330，1240，1155，1130，1115.
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，3.18(2H，dt，J＝2.6，6.8Hz，CH2)，3.89(2H，t，J＝6.8Hz，CH2)，5.56(1H，s，OH)，6.18-6.30(1H，寬，OH)，7.26-7.35(3H，m，2×芳族-H，CH).
元素分析 (C18H27NO4S)計(jì)算值C，61.16;H，7.70;N，3.96;S，9.07實(shí)測(cè)值C，60.86;H，7.68;N，3.93;S，8.90.
化合物 11bm.p.＝190-198℃(分介)IR(CHCl3)cm-13622，3540，3020，2954，1632，1431，1340，1241，1157.
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，3.17(2H，dt，J＝2.2，6.8Hz，CH2)，3.62(2H，m，CH2)，5.51(1H，s，OH)，6.22(1H，s，OH)7.04(1H，t，J＝2.2Hz，CH)，7.49(2H，s，2×芳族-H).
元素分析 (C18H27NO4S)計(jì)算值C，60.16;H，7.70;N，3.96;S，9.07實(shí)測(cè)值C，60.67;H，7.58;N，3.96;S，8.87.
實(shí)施例27(E)-2-異丙基-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8x)
按照實(shí)施例1的相似方法，用N-異丙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4P)(3.65g，22.4mmol)和3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯甲醛(6a)(5.28g，19.0mmol)進(jìn)行醛醇反應(yīng)得到6.27g(74.7%)加成化合物(7p)，為一白色粉末。向加成化合物7p(6.27g)的甲苯(120ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸水合物(600mg)。將混合物加熱回流30分鐘，冷卻，用水(100ml)洗滌兩次，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑。將結(jié)晶殘余物用甲醇重結(jié)晶得到2.16g(30%)目的化合物，為無(wú)色晶體。
化合物8xm.p.＝148-150℃.
IR(KBr)cm-13550，2960，1645，1600，1432，1273，1173.
NMR(CDCl3)δ1.29(6H，d，J＝6.6Hz，2×CH3)，1.45(18H，s，2×But)，3.07-3.14(2H，m，CH2)，3.29-3.35(2H，m，CH2)，3.94(1H，sept，CH)，5.48(1H，s，OH)，7.22(1H，t，J＝2.8Hz，CH)，7.23(2H，s，Ar-H).
元素分析 (C21H33NO3S)計(jì)算值C，66.45;H，8.76;N，3.69;S，8.45實(shí)測(cè)值C，66.37;H，9.01;N，3.67;S，8.28.
實(shí)施例28(E)-2-乙基-5-(3，5-二甲基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8y)
按照實(shí)施例1的相似方法，用N-乙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4a)(2.5g，16.8mmol)和3，5-二甲基-4-甲氧甲氧基苯甲醛(6b)(2.92g，15mmol)進(jìn)行醛醇反應(yīng)得到4.01g(77.8%)加成化合物(7q)，為一白色粉末。向醛醇加成化合物7q(3.75g，10.9mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸水合物(200mg)。將混合物加熱回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，用水(100ml)洗滌兩次，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑。將結(jié)晶殘余物用甲醇重結(jié)晶得到1.63g(53%)目的化合物，為無(wú)色晶體。
化合物 8ym.p.＝167-168℃.
IR(Nujol)cm-13399，1641，1593，1489，1461，1272，1217，1170，1145，1128.
NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.4Hz，CH3)，2.26(6H，s，2×CH3)，3.05-3.36(6H，m，2×CH2，NCH2)，5.00(1H，寬，OH)，7.04(2H，s，Ar-H)，7.15(1H，t，J＝2.8Hz，CH).
元素分析 (C14H19NO3S)計(jì)算值C，59.76;H，6.81;N，4.98;S，11.39實(shí)測(cè)值C，59.56;H，6.85;N，4.99;S，11.38.
實(shí)施例29
(E)-2-乙基-5-(3，5-二異丙基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8z)
按照實(shí)施例1的相似方法，使用N-乙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4a)(4.9g，32.8mmol)和3，5-二異丙基-4-甲氧甲氧基苯甲醛(6c)(7.51g，30mmol)進(jìn)行醛醇反應(yīng)得到6.07g(50.6%)加成化合物(7r)，為白色粉末。向醛醇加成化合物7r(5.0g，20mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸水合物(200mg)。將混合物加熱回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，用水(100ml)洗滌兩次，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑。將結(jié)晶殘余物用甲醇重結(jié)晶得到3.24g(48%)目的化合物8Z，為無(wú)色晶體。
化合物 8zm.p.＝167-168℃.
IR(液體石蠟)cm-13413，1644，1600，1472，1276，1194，1153 1115.
NMR(CDCl3)δ1.27(12H，d，J＝6.6Hz，2×CH(CH3)2)，3.06-3.36(8H，m，3×CH2，2×CH)，5.13(1H，s，OH)，7.12(2H，s，Ar-H)，7.24(1H，t，J＝2.8Hz，CH).
元素分析 (C18H27NO3S)計(jì)算值C，64.06;H，8.07;N，4.15;S，9.50實(shí)測(cè)值C，64.03;H，8.02;N，4.11;S，9.46.
實(shí)施例30(E)-2-乙基-5-(3，5-二甲氧基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8Ⅰa)
按照實(shí)施例1的相似方法，用N-乙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4a)(5.22g，35mmol)和3，5-二甲氧基-4-甲氧甲氧基苯甲醛(6d)(6.77g，30mmol)進(jìn)行醛醇反應(yīng)得到8.42g(74.8%)加成化合物7s，為白色粉末。向醛醇加成化合物7s(4.28g，11.4mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸水合物(200mg)。將混合物加熱回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，用水(100ml)洗兩次，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑，將所得結(jié)晶殘余物用甲醇重結(jié)晶得到1.64g(46%)目的化合物8Ⅰa，為無(wú)色針狀晶體。
化合物 8Ⅰam.p.＝164-166℃.
IR(Nujol)cm-13434，1643，1607，1593，1517，1454，1321，1273，1251，1219，1172，1149，1109.
NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.4Hz，CH3)，3.10-3.37(6H，m，3×CH2)，3.92(6H，s，2×OCH3)，5.76(1H，s，OH)，6.65(2H，s，Ar-H)，7.20(1H，t，J＝2.8Hz，CH).
元素分析 (C14H19NO5S)計(jì)算值C，53.66;H，6.11;N，4.47;S，10.23實(shí)測(cè)值C，53.45;H，6.06;N，4.44;S，10.33.
實(shí)施例31(E)-2-乙基-5-(3-甲氧基-4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8Ⅰb)
按照實(shí)施例1的相似方法，用N-乙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4a(5.00g，33.5mmol)和3-甲氧基-4-甲氧甲氧基苯甲醛(6e)(5.88g，30mmol)進(jìn)行醛醇反應(yīng)得到4.35g(42%)加成化合物7t，為白色粉末。向醛醇加成化合物7t(4.30g，12.4mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸水合物(200mg)。將混合物加熱回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，用水(200ml)洗滌兩次，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜。將正己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫的成分分離并用二氯甲烷/二異丙基醚的混合物重結(jié)晶得到2.7g(31.8%)目的化合物，為無(wú)色晶體。
化合物 8Ⅰbm.p.＝146-148℃.
IR(液體石蠟)cm-13404，2924，1646，1611，1594，1516，1462，1270，1149，1130.
NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.4Hz，CH3)，3.08-3.18(2H，m，CH2)，3.17(2H，q，J＝7.4Hz，2×CH2)，3.26-3.34(2H，m，CH2)，3.92(3H，s，OCH3)，5.88(1H，s，OH)，6.86-7.02(3H，m，Ar-H)，7.21(1H，t，J＝2.8Hz，CH).
元素分析 (C13H17NO4S)計(jì)算值C，55.11;H，6.05;N，4.94;S，11.32實(shí)測(cè)值C，54.75;H，6.11;N，4.99;S，11.23.
實(shí)施例32(E)-2-乙基-5-(4-羥基)亞芐基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8Ⅰc)
按照實(shí)施例1的相似方法，用N-乙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物4a(3.28g，22mmol)和4-甲氧甲氧基苯甲醛(6f)(3.32g，20mmol)進(jìn)行醛醇反應(yīng)得到4.10g(65%)加成化合物7u，為白色粉末。向醛醇加成化合物7u(4.00g，12.7mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸水合物(200mg)。將混合物加熱回流30分鐘。將反應(yīng)混合物用水(200ml)洗滌兩次，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜。將正己烷/乙酸乙酯(3∶2)洗脫的組分分離并用二氯甲烷和二異丙基醚混合物重結(jié)晶得到1.0g(31.1%)目的化合物，為無(wú)色晶體。
化合物 8Ⅰcm.p.＝135-138℃.
IR(液體石蠟)cm-13346，2914，1646，1605，1584，1513，1453，1376，1282，1223，1136.
NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)，3.04-3.12(2H，m，CH2)，3.17(2H，q，J＝7.2Hz，CH2)，3.27-3.33(2H，m，CH2)，5.59(1H，s，OH)，6.85-6.90(2H，m，Ar-H)，7.19(1H，t，J＝2.8Hz，CH)，7.24-7.30(4H，m，Ar-H).
元素分析 (C12H15NO3S)計(jì)算值C，56.90;H，5.97;N，5.53;S，12.66實(shí)測(cè)值C，56.74;H，5.98;N，5.52;S，12.41.
實(shí)施例33(E)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-環(huán)丁砜
按照實(shí)施例1的相似方法，用環(huán)丁砜4q(2.4g，20mmol)和3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯甲醛6a(5.57g，20mmol)進(jìn)行醛醇反應(yīng)得到5.58g(70%)加成化合物7v，為白色粉末。向醛醇加成化合物7v(4.00g，10.0mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸水合物(200mg)。將混合物加熱回流30分鐘。將反應(yīng)混合物用水(200ml)洗滌兩次，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜。收集正己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫的組分，真空濃縮并用正己烷∶乙醚混合物重結(jié)晶得到1.346g(40%)目的化合物，為無(wú)色晶體。
化合物 8Ⅰdm.p.＝152-154℃.
IR(液體石蠟)cm-13608，2914，1638，1597，1461，1376，1285，1214，1133.
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，2.31(2H，q，J＝7Hz，CH2)，3.00-3.07(4H，m，2×CH2)，5.51(1H，s，OH)，7.22(1H，t，J＝2.6Hz，CH)，7.26(2H，s，Ar-H).
元素分析 (C19H28O3S)計(jì)算值C，67.82;H，8.38;S，9.53實(shí)測(cè)值C，67.90;H，8.38;S，9.34.
實(shí)施例34(E)-6-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-2-甲基-4，5-二氫-6H-1，3，2-噻噁嗪-1，1-二氧化物(8Ⅰe)
按照實(shí)施例1的相似方法，用N-甲基-1，3，2-噻噁嗪-1，1-二氧化物4r(575g，3.80mmol)和3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯甲醛6a(846g，304mmol)進(jìn)行醛醇反應(yīng)得到1.458g加成化合物7w，為白色粉末。向醛醇加成化合物7w(1.458g)的甲苯(50ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸水合物(150mg)。將混合物加熱回流30分鐘。將反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜并從正己烷/乙酸乙酯(6∶1)混合物洗脫的組分中得到目的化合物(511mg，43%)，為無(wú)色晶體。
化合物 8Ⅰem.p.＝215-216.5℃.
IR(KBr)cm-13599，3438，2960，1637，1599，1437，1326，1298，1153.
NMR(CDCl3)δ1.44(18H.s，2×But)，3.00(3H，s，CH3)，3.26-3.32(2H，m，CH2)，4.12-4.17(2H，m，CH2)，5.49(1H，s，OH)，7.15(2H，s，Ar-H)，7.55(1H，寬，CH).
元素分析 (C19H29NO4S)計(jì)算值C，62.10;H，7.95;N，3.81;S，8.72實(shí)測(cè)值C，62.03;H，7.91;N，3.92;S，8.51.
實(shí)施例35(E)-6-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-2-甲氧基-3，4，5，6-四氫-1，2-噻嗪-1，1-二氧化物(8Ⅰf)
按照實(shí)施例1的相似方法，用N-甲氧基-3，4，5，6-四氫-1，2-噻嗪-1，1-二氧化物4s(2.73mg，16.5mmol)和3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯甲醛6a(5.0g，18mmol)進(jìn)行醛醇反應(yīng)得到7.3g加成化合物7x。向醛醇加成化合物7x(2.1g，4.73mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸水合物(200mg)并將混合物加熱回流30分鐘。將反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜并從正己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫的組分中得到目的化合物(750mg，42%)，為褐色粉末。
IR(CHCl3)cm-13618，2950，1630，1435，1340，1238，1161.
NMR(CDCl3)δ1.45(18H，s，2×But)，1.80-1.95(2H，m，CH2)，3.04(2H，t，J＝6.0Hz，CH2)，3.77-3.83(2H，m，CH2)，3.80(3H，s，OCH3)，5.46(1H，s，OH)，7.20(2H，s，Ar-H)，7.46(1H，s，CH).
實(shí)施例36(E)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-2-乙基-1，2-異噻唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(8Ⅰg)(1)(3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯甲?；?-N-乙基-N-二苯基甲基甲磺酰胺(14)
按常規(guī)方式，將甲磺酰氯與二苯基甲基胺在三乙胺存在下進(jìn)行反應(yīng)，然后在碳酸鉀存在下將所得產(chǎn)物用碘乙烷處理可合成化合物(12)。按常規(guī)方式將3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲酸轉(zhuǎn)化為酰氯并將酰氯與N，O-二甲基羥胺反應(yīng)，隨后將苯酚的羥基甲氧甲基化來(lái)制備化合物(13)。
將化合物(12)(16.82g，58mmol)的THF(200ml)溶液冷至-50℃。向該溶液中緩慢滴加二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰的THF溶液(1.0M)(64ml，64mmol)并將混合物在-50℃攪拌30分鐘。隨后，將化合物(13)(17.7g，52.2mmol)的THF(100ml)溶液緩慢滴加到混合物中。將反應(yīng)溶液熱至室溫后，向其中加入飽和氯化銨水溶液(500ml)。將所得混合物用乙酸乙酯(400ml)萃取。取出有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(500ml)和飽和鹽水(500ml)洗滌用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑。將殘留物用硅膠柱色譜純化，用正己烷/乙酸乙酯(9∶1至7∶1)洗脫得到27.2g(92%)化合物14，為無(wú)色油。
IR(CHCl3)cm-12960，1673，1339，1188.
NMR(CDCl3)δ0.83(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)，1.45(18H，s，2×tBu)，3.56(2H，q，J＝7.0Hz，CH2)，3.65(3H，s，CH3)，4.37(2H，s，CH2)，6.42(1H，s，CH)，7.31-7.38(10H，m，10×芳族-H)，7.89(2H，s，2×芳族-H).
(2) 3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯甲?；?-3-(N-乙基-N-二苯基甲基氨磺酰基)丙酸叔丁酯(15)
將(3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯甲?；?-N-乙基-N-二苯基甲基甲磺酰胺(14)(27.0g，47.7mmol)，溴乙酸叔丁酯(9.25ml，57.3mmol)和碳酸鉀(9.89g，71.6mmol)的DMF(300ml)懸浮液在室溫下攪拌18小時(shí)。向懸浮液中加入水(600ml)并用乙酸乙酯(800ml)萃取反應(yīng)混合物，分出有機(jī)層，用水(300ml)和飽和鹽水(500ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑。當(dāng)用正己烷充分洗滌后，將所得淺黃色固體真空濃縮得到26.75g(82%)化合物15，為無(wú)色粉末(m.p.104-105℃)。
IR(KBr)cm-13435，1735，1677，1340，1164，1147.
NMR(CDCl3)δ0.77(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)，1.21(9H，s，tBu)，1.44(18H，s，2×tBu)，2.83(1H，dd，J＝3.2，16.8Hz，CH2×1/2)，3.29-3.51(3H，m，CH2+CH2×1/2)，3.65(3H，s，CH3)，4.90(2H，s，CH2)，5.28(1H，dd，J＝3.2，10.4Hz，CH)，6.39(1H，s，CH)，7.31-7.34(10H，m，10×芳族-H)，7.96(2H，s，2×芳族-H).
元素分析 (C39H53NO7S)計(jì)算值 C，68.90;H，7.86;N，2.06;S，4.72實(shí)測(cè)值-C，68.80;H，7.93;N，2.16;S，4.55.
(3) 4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯基)-4-羥基-3-(N-乙基-N-二苯基甲基氨磺?；?丁酸叔丁酯(16)
在冰冷卻下向3-(3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯甲酰基)-3-(N-乙基-N-二苯基甲基氨磺?；?丙酸叔丁酯(15)(22.6g，33.2mmol)在MeOH(180ml)和CH2Cl2(180ml)混合物中的溶液中分批加入硼氫化鈉(1.89g，49.9mmol)。將所得混合物熱至室溫并攪拌45分鐘。然后向混合物中依次加入丙酮(5ml)和飽和氯化銨水溶液(400ml)并將反應(yīng)溶液用二氯甲烷(400ml)萃取。分出有機(jī)層，用水(400ml)和飽和鹽水(400ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑。當(dāng)用正己烷充分洗滌后，所得淺粉色固體得到21.8g(96%)化合物(16)為無(wú)色粉末。
IR(KBr)cm-13499，2970，1737，1600，1319，1151.
NMR(CDCl3)δ0.84(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)，1.21(9H，s，tBu)，1.41(18H，s，2×tBu)，2.22(1H，dd，J＝6.6，17.6Hz，CH2×1/2)，2.48(1H，dd，J＝4.2，17.6Hz，CH2×1/2)，3.37-3.58(2H，m，CH2)，3.62(3H，s，CH3)，3.92-4.07(1H，m，CH)，4.14(1H，d，J＝2.2Hz，OH)，4.86(2H，s，CH2)，4.97(1H，dd，J＝2.2，9.2Hz，CH)，6.47(1H，s，CH)，7.19(2H，s，2×芳族-H)，7.32-7.34(10H，m，10×芳族-H).
元素分析 (C39H55NO7S·0.7H2O)計(jì)算值 C，67.44;H，8.18;N，2.02;S，4.62實(shí)測(cè)值 C，67.50;H，8.06;N，2.15;S，4.51.
(4) 4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯基)-4-羥基-3-(N-乙基氨磺?；?丁酸叔丁酯(17)
在氫氣及室溫下，將4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯基)-4-羥基-3-(N-乙基-N-二苯基甲基氨磺?；?丁酸叔丁酯(16)(20.8g。30.5mmol)和氫氧化鈀-碳(3.05g)在THF(100ml)和甲醇(200ml)混合物中的懸浮液攪拌5小時(shí)。通過(guò)硅藻土濾除催化劑并將濾液濃縮。將殘余物用乙醚-正己烷重結(jié)晶得到13.69g(87%)化合物(17)(m.p＝96-97℃)。
IR(KBr)cm-13441，3298，2966，1736，1635，1367，1152.
NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t，J＝7.4Hz，CH3)，1.36(9H，s，tBu)，1.44(18H，s，2×tBu)，2.31(1H，dd，J＝5.6，17.6Hz，CH2×1/2)，2.80(1H，dd，J＝6.6，17.6Hz，CH2×1/2)，3.00-3.27(2H，m，CH2)，3.40(1H，d，J＝4.8Hz，OH)，3.64(3H，s，CH3)，3.97(1H，ddd，J＝5.6，6.6，8.2Hz，CH)，4.19-4.25(1H，m，NH)，4.89(2H，s，CH2)，4.95(1H，dd，J＝4.8，8.2Hz，CH)，7.27(2H，s，2×芳族-H).
元素分析 (C26H45NO7S)計(jì)算值 C，60.56;H，8.80;N，2.72;S，6.22實(shí)測(cè)值 C，60.37;H，8.72;N，2.69;S，6.17.
(5) 5-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-(N-乙基氨磺?；?-γ-丁內(nèi)酯(18)
在冰冷卻下向4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基苯基)-4-羥基-3-(N-乙基氨磺?；?丁酸叔丁酯(17)(1.10g，2.13mmol)的氯仿(30ml)溶液中一批加入碘三甲基甲硅烷(TMSI)(0.91ml，6.39mmol)并將所得溶液在相同溫度下攪拌30分鐘。加入5%硫代硫酸鈉水溶液(70ml)后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(60ml)萃取兩次。將合并的有機(jī)層用飽和鹽水(70ml)洗滌(×2)，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜純化，用正己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫得到481mg(57%)化合物(18)，為無(wú)色固體。M.P.＝129-131℃。
IR(CHCl3)cm-13626，3374，3288，2960，1785，1436，1331.
NMR(CDCl3)δ1.08(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)，1.44(18H，s，2×tBu)，2.90-3.22(2H，m，CH2)，3.07(2H，d，J＝7.6Hz，CH2)，3.94(1H，dt，J＝5.0，7.6Hz，CH)，4.25(1H，broad t，J＝6.0Hz，NH)，5.38(1H，s，OH)，5.72(1H，d，J＝5.0Hz，CH)，7.12(2H，s，2×芳族-H).
元素分析 (C20H31NO5S)計(jì)算值 C，60.43;H，7.86;N，3.52;S，8.07實(shí)測(cè)值 C，60.32;H，7.84;N，3.55;S，7.85.
(6) (E)-4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-3-(N-乙基氨磺?；?-3-丁烯酸(19)
向5-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-4-(N-乙基氨磺酰基)-γ-丁內(nèi)酯(18)(1.516g，3.81mmol)的苯(50ml)溶液中加入DBU(1.14mmol，7.62mmol)并將混合物在相同條件下攪拌30分鐘，隨后加入1N HCl(60ml)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(70ml)萃取。分出有機(jī)層，用水(60ml)和飽和鹽水(60ml)洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。將溶液真空蒸餾除去溶劑得到1.52g(定量)化合物19，為無(wú)色固體。M.P＝169-172℃。
IR(KBr)cm-13604，3267，2958，1719，1631，1596，1430，1326，1158.
NMR(CD3OD)δ1.15(3H，t，J＝7.4Hz，CH3)，1.43(18H，s，2×tBu)，2.99(2H，q，J＝7.4Hz，CH2)，3.63(2H，s，CH2)，7.29(2H，s，2×芳族-H)，7.58(1H，s，CH).
元素分析 (C20H31NO5S)計(jì)算值 C，60.43;H，7.86;N，3.52;S，8.07實(shí)測(cè)值 C，60.36;H，7.95;N，3.54;S，7.87.
(7) (E)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-2-乙基-1，2-異噻唑烷-3-酮-1，1-二氧化物(8Ⅰg)
在攪拌及用水冷卻下向(E)-N-乙氨基磺酰基-4-(3，5-二叔丁基-4-羥基)苯基-3-丁烯酸19(1.52g，3.81mmol)和三乙胺(0.737ml，1.5當(dāng)量)的二氯甲烷(60ml)溶液中滴加氯碳酸乙酯(0.437ml，1.2當(dāng)量)并將混合物再攪拌50分鐘。加入水(60ml)后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(50ml)萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水(70ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鹽干燥并真空蒸餾除去溶劑。將所得粗晶體用乙醚洗滌得到1.30g(89.9%)目的化合物，為無(wú)色晶體。
化合物 8Ⅰgm.p.＝188-190℃.
IR(KBr)cm-13559，2960，11715，1641，1598，1434，1317，1159.
NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t，CH3)，1.46(18H，s，2×But)，3.74(2H，q，J＝7.2Hz，CH2)，3.80(2H，d，J＝2.4Hz，CH2)，5.64(1H，s，OH)，7.23(2H，s，Ar-H)，7.45(1H，t，J＝2.4Hz，CH).
元素分析 (C20H29NO4S)計(jì)算值C，63.30;H，7.70;N，3.69;S，8.45實(shí)測(cè)值C，63.07;H，7.71;N，3.72;S，8.30.
實(shí)施例37(E)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-2-乙基-3-羥基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(8Ⅰh)
在攪拌下向化合物8Ⅰg(870mg，2.29mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中滴加二異丁基氫化鋁(DIBAL)的己烷溶液(1.0M，4.22ml)并冷卻至-40℃以下。5分鐘后，將飽和氯化銨(30ml)加入反應(yīng)混合物中，并將所得淤漿用硅藻土過(guò)濾向?yàn)V液中加入飽和氯化銨)水溶液(70ml)并將混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。將有機(jī)層用飽和鹽水(100ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑。將所得粗晶體用正己烷/乙醚混合物重結(jié)晶得到762mg(87.2%)目的化合物，為無(wú)色晶體。
化合物 8Ⅰhm.p.＝138-141℃.
IR(KBr)cm-13610，3427，2968，1653，1595，1432，1261，1214，1147.
NMR(d6-丙酮)δ1.27(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)，1.48(18H，s，2×But)，3.01-3.12(1H，m，CH)，3.27(2H，q，J＝7.0Hz，CH2)，3.57(1H，m，CH)，5.21-5.24(1H，m，CH(OH))，5.35(1H，broad，OH)，7.18(1H，t，J＝2.4Hz，CH)，7.37(2H，s，Ar-H).
Eleme元素分析 (C20H31NO4S)計(jì)算值C，62.96;H，8.19;N，3.67;S，8.40實(shí)測(cè)值C，63.05;H，8.26;N，3.67;S，8.33.
實(shí)施例38(E)-5-(3，5-二叔丁基-4-羥基)亞芐基-2-乙基-二氫-5H-1，2-異噻唑-1，1-二氧化物(8Ⅰi)
向化合物8Ⅰh(342mg，0.896mmol)的THF(30ml)溶液中加入2N鹽酸(1滴)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)并加入飽和碳酸氫鈉水溶液(35ml)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(30ml)萃取，并將有機(jī)層用飽和鹽水(35ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑。將所得粗品體用正己烷乙醚混合物重結(jié)晶得到296mg(90.8%)目的化合物，為橙色晶體。
化合物 8Ⅰim.p.＝135-137℃.
IR(KBr)cm-13608，3472，2961，1593，1560，1435，1392，1300，1212，1153.
NMR(CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)，1.43(18H，s，2×But)，3.52(2H，q，J＝7.2Hz，CH2)，5.50(1H，s，OH)，6.22(1H，dd，J＝0.8，6.2Hz，CH)，6.54(1H，dd，J＝1.8，6.2Hz，CH)，6.84(1H，寬，CH)，7.30(2H，s，Ar-H).
元素分析 (C20H29NO3S)計(jì)算值C，66.08;H，8.04;N，3.85;S，8.82實(shí)測(cè)值C，66.53;H，8.08;N，3.82;S，8.68.
參考實(shí)施例1(R3＝CH2CH2CH3)N-正丙基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4e)在攪拌及冰冷卻下向γ-磺內(nèi)酯(12.2g，0.1mol)中加入正丙胺(5.9g，0.1mmol)。在反應(yīng)進(jìn)行過(guò)程中，固化內(nèi)容物。向固體產(chǎn)物中加入磷酰氯(10ml)。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，然后真空蒸餾除去殘留的磷酰氯。向殘余物中加入乙醚(100ml)后，濾除不溶物。將乙醚層用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空蒸餾除去溶劑得到目的化合物4e(15.2g，93%)，為無(wú)色油。該產(chǎn)物與制備例5中得到的真正樣品相符。
參考實(shí)施例2(R3＝CH2CH(CH3)2)N-異丁基-1，2-異噻唑烷-1，1-二氧化物(4c)按照參考實(shí)施例1的相似方法，將γ-磺內(nèi)酯(12.2g，0.1mol)異丁胺(7.3g，0.1mol)和磷酰氯(10ml)進(jìn)行反應(yīng)得到目的化合物4c(15.9g，93%)。該產(chǎn)物與制備例3中得到的真正樣品相符。
上面實(shí)施例中所制備的本發(fā)明式Ⅰ化合物可通過(guò)體外及體內(nèi)試驗(yàn)評(píng)價(jià)其作為抗炎藥物的用途。下列試驗(yàn)實(shí)施例中的一個(gè)對(duì)照化合物E-5110是N-甲氧基-3-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-2-吡咯烷酮，它在日本專利公開(kāi)(KOKAI)257967/1986中有所描述。
試驗(yàn)1對(duì)鼠滑液膜細(xì)胞中PGE2產(chǎn)生的抑制活性收集LEW/CrJ雄性鼠(300-350g重)的滑液膜組織并在恒定條件下傳代培養(yǎng)至細(xì)胞數(shù)達(dá)到足夠進(jìn)行試驗(yàn)。將培養(yǎng)的細(xì)胞以4-103細(xì)胞/160μl/孔的濃度放入96-孔盤(pán)中并在CO2培養(yǎng)器中培養(yǎng)72小時(shí)。在每個(gè)孔中加入同時(shí)含有不同濃度受試藥物和人IL-1β(20μl)的溶液(20μl)(最終濃度30U/ml)并將反應(yīng)在CO2培養(yǎng)器中進(jìn)行15小時(shí)。將上清液在-80℃下保藏至測(cè)定PGE2。在將保藏的樣品融化后使用125I-PGE2通過(guò)RIA測(cè)定PGE2。結(jié)果列于下表1中。
試驗(yàn)2對(duì)鼠腹腔細(xì)胞中LTB4產(chǎn)生的抑制活性給Jci-SD雄性鼠(300-350g重)腹膜內(nèi)注射含0.1%牛血清白蛋白(BSA)和25U/ml肝素的Hanks溶液(10ml)。收集腹水并在4℃及1500rpm下離心5分鐘。將細(xì)胞部分(沉淀)懸浮在含0.1%BSA的Hanks溶液中并將細(xì)胞密度調(diào)至1×106個(gè)細(xì)胞/ml。將調(diào)整過(guò)的懸浮液(800μl;8×105個(gè)細(xì)胞)轉(zhuǎn)移到聚丙烯管中并在37℃培養(yǎng)10分鐘。加入含不同濃度受試藥物的溶液(100μl)后，將試管再培養(yǎng)10分鐘，之后加入Ca-離子載體A23187(100μl;最終濃度，1μm)。將反應(yīng)進(jìn)行15分鐘，然后通過(guò)冰冷卻使其停止。將懸浮液在4℃及3000rpm下離心5分鐘以收集上清液，將其保存在-80℃至測(cè)定時(shí)為止。在將保存的樣品融化后使用3H-LTB4通過(guò)RIA測(cè)定LTB4。結(jié)果列于下表1中。
試驗(yàn)3對(duì)THP-1細(xì)胞中LPS激活下IL-1產(chǎn)生的抑制活性將THP-1細(xì)胞分散在RPMI1640中。向24孔盤(pán)的每一孔中加800μl分散體(5×106個(gè)細(xì)胞/ml)，100μl含各種濃度受試藥物的溶液和100μlLPS(最終濃度10μg/ml)并開(kāi)始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在37℃下放置24小時(shí)。收集上清液并在3000rpm下離心10分鐘。用125I-IL-1β通過(guò)RIA測(cè)定上清液中的IL-1。結(jié)果列于下表1中。
表1 體外試驗(yàn)結(jié)果
試驗(yàn)4對(duì)角叉菜膠引起鼠水腫的抑制活性按Winter氏方法(Winter，C.A.等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，Vol.11154(1962))的改進(jìn)方法進(jìn)行試驗(yàn)。也就是，將禁食24小時(shí)的LEW/CrJ雄性鼠(6周齡，140-170g重)分成若干組，每組含7到8只鼠。給藥1小時(shí)后，每只動(dòng)物在右后腿足底皮下注射0.1ml1%λ-角叉菜膠(PICININ-A，Zushikag-aku)溶液以引起水腫。右后腿的體積用體積測(cè)定儀器通過(guò)注射前及注射后5個(gè)小時(shí)內(nèi)每一小時(shí)水置換方法來(lái)測(cè)定。藥物的效果通過(guò)計(jì)算按Dunnett-t試驗(yàn)而測(cè)得的給藥組相對(duì)于給載體組的水腫抑制率來(lái)評(píng)價(jià)。藥物的抗水腫效果可用ED50(mg/kg)來(lái)表達(dá)，它是以給角叉菜膠后3或4小時(shí)的抑制率為基礎(chǔ)通過(guò)回歸分析而獲得。結(jié)果列于下表2中。
試驗(yàn)5鼠胃粘膜損傷形成的抑制作用根據(jù)受試藥物的劑量將LEW/CrJ雄性鼠(6周齡，140-160g重)分成若干組，每組6只。試驗(yàn)前已禁食24小時(shí)的動(dòng)物給藥，6小時(shí)后將動(dòng)物用乙醚麻醉并放血?dú)⑺馈Ｈ〕鑫覆⒐嗳肷睇}水(約6ml)。隨后，將胃浸在15%福爾馬林溶液中共約15分鐘并沿著胃大彎將其切開(kāi)。用體視顯微鏡觀察胃損傷狀況，測(cè)定顯示胃損傷的鼠的數(shù)目和出血斑的大小。損傷的程度用損傷指數(shù)(mm)來(lái)表示，損傷指數(shù)是給藥組的每一組出血斑大小的累積值。藥效的強(qiáng)度用UD50(mg/kg)來(lái)表示，它是根據(jù)施用給定劑量藥物的組中顯示損傷的鼠的數(shù)目通過(guò)概率方法來(lái)計(jì)算。結(jié)果列于下表2中。
表2 體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果水腫化合物 (鼠角叉菜膠)No. R3(ED50)8a Et 1.7對(duì)照 E-5110 3化合物 消炎痛 0.8化合物 No. R3劑量 No. 鼠胃粘膜損傷形成的抑制作用(po) 患者 UD50損傷指數(shù)mg/kg 損傷發(fā)生的數(shù)mg/kg (mm)8a Et 3 7 0 >400 0.00±0.0010 7 1 0.04±0.0430 7 0 0.00±0.00100 7 1 0.17±0.17400 7 1 0.03±0.03對(duì)照 E-5110 0.3 6 0 1 0±0化合物 1 6 4 0.58±0.323 6 6 4.52±1.3110 12 12 4.0±1.1430 12 12 6.47±1.77100 12 12 11.6±2.44消炎痛 1 6 0 3 0±0n 3 6 3 1.83±0.9510 24 24 8.15±1.530 24 24 19.5±2.1
從試驗(yàn)結(jié)果明顯地看出，本發(fā)明化合物具有抑制PGE2，LTB4，IL-1等產(chǎn)生的活性，同時(shí)對(duì)胃粘膜無(wú)不良付作用，因此可用作用于治療炎癥的醫(yī)療制劑的活性成分。
醫(yī)療制劑粒劑化合物8a 20mg乳糖 250mg玉米淀粉 115mg羥丙基纖維素 115mg將上面物質(zhì)用常規(guī)潤(rùn)濕方法制成顆粒以得到粒劑。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的化合物
其中A是-CH2-或-CH2CH2-；B是一個(gè)鍵或-CH2-，-CHOH-、-CO-、-O-，或A和B可以在一起形成-CH=CH；D是=N-或=CH-；R1和R2各自是氫、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；R3是氫、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、低級(jí)烷羰基、芳羰基、取代或未取代的氨基甲酰基，或下式基團(tuán)-(CH2)n-R4其中R4是氫、羥基、取代或未取代的氨基、芳基、雜芳基、羥基羰基或低級(jí)烷氧羰基；n是0-3整數(shù)。
2.按照權(quán)利要求1要求保護(hù)的化合物，其中R1和R2各自是叔-丁基。
3.按照權(quán)利要求1或2要求保護(hù)的化合物，其中A是-CH2-;B是-CH2-和D是＝N-。
4.按照權(quán)利要求1，2或3要求保護(hù)的化合物，其中R3是低級(jí)烷基或環(huán)烷基。
5.一種抗炎劑，其中含權(quán)利要求1所要求保護(hù)的化合物作活性成分。
全文摘要
用式I表示的具有抗炎活性的亞芐基衍生物其中A是-CH
文檔編號(hào)C07D291/06GK1092414SQ9312070
公開(kāi)日1994年9月21日 申請(qǐng)日期1993年10月28日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月28日
發(fā)明者松本佐市, 釣達(dá)男, 稻垣雅尚, 城山博邦 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社