專利名稱：?；?芳甲基)六氮雜異武茲烷的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)涉及?；?芳甲基)六氮雜異武茲烷(wurtzitane)的方法。更具體地，本發(fā)明涉及通過(guò)在酰化劑存在下的還原性脫芳甲基化而?；?芳甲基)六氮雜異武茲烷(以后經(jīng)常簡(jiǎn)稱為“WB6”)的方法，該方法包括(a)WB6和(b)多相還原催化劑在(c)?；瘎┖?d)還原劑存在下，在(e)對(duì)于WB6(a)的溶劑中接觸，從而進(jìn)行WB6(a)的還原性脫芳甲基化/?；磻?yīng)，其中在沒(méi)有任何?；瘎?c)和還原劑(d)存在時(shí)，WB6(a)和多相催化劑(b)之間沒(méi)有接觸。通過(guò)本發(fā)明的方法，在通過(guò)酰化從WB6生產(chǎn)四?；s異武茲烷衍生物(它可以作為用于改善普通爆炸性能的六硝基六氮雜異武茲烷的前體)時(shí)，在作為原料的WB6的酰化反應(yīng)的初始步很可能發(fā)生的六氮雜異武茲烷骨架的分解可以有效地被抑制，因此，所需的四?；s異武茲烷衍生物可以以高產(chǎn)率穩(wěn)定地生產(chǎn)。因此，本發(fā)明的方法具有經(jīng)濟(jì)價(jià)值。而且，與常規(guī)方法相比，本發(fā)明方法在反應(yīng)期間，還原催化劑的催化活性降低可被有效地抑制，這也是有利的。
現(xiàn)有技術(shù)作為生產(chǎn)四?；?芳甲基)六氮雜異武茲烷(以后經(jīng)常簡(jiǎn)稱為“WA4B2”)的常規(guī)方法，其中六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(即WB6)在?；瘎┐嬖谙逻M(jìn)行還原性脫芳甲基化，從而獲得WA4B2的方法是已知的(參見(jiàn)“Tetrahedron”vol.51，No.16，4711-4722(1995)，國(guó)際專利申請(qǐng)WO96/23792和WO 97/20785和美國(guó)專利US 5693794)。
而且，其中WA4B2進(jìn)行還原性脫芳甲基化，從而獲得四?；s異武茲烷(以后經(jīng)常簡(jiǎn)稱為“WA4H2”)的方法也是已知的(參見(jiàn)上述WO96/23792)。
在這些專利和非專利文獻(xiàn)中，WA4B2的生產(chǎn)通過(guò)這樣的方法進(jìn)行其中用于反應(yīng)的原料(即WB6)和其它物質(zhì)(包括酰化劑，溶劑，催化劑等等)在相對(duì)低溫(即5至25℃)下被裝入反應(yīng)器中獲得混合物，然后將作為還原劑的氫氣通入反應(yīng)器中，同時(shí)使所得的混合物保持在上述相對(duì)低溫，接著攪拌，從而進(jìn)行反應(yīng)(放熱反應(yīng))，其中反應(yīng)體系的溫度由在反應(yīng)中產(chǎn)生的熱量而升高至所需的水平(即，40至70℃)。在此方法中，WB6在?；瘎┐嬖谙逻M(jìn)行還原性脫芳甲基化，使WB6的?；椒€(wěn)地進(jìn)行，同時(shí)防止WB6的骨架分解。在此方法中，因?yàn)橛糜诜磻?yīng)的原料和其它物質(zhì)在相對(duì)低溫下被裝入反應(yīng)器中，所以WB6骨架的熱分解可被抑制。但是，即使通過(guò)此方法，WB6骨架的熱分解也不能被令人滿意地抑制。另外，此方法伴隨著不利的副反應(yīng)，如還原性副反應(yīng)，其中作為WB6?；慕Y(jié)果，連接在六氮雜異異武茲烷骨架上的?；晦D(zhuǎn)化為烷基。因此，在此方法中，所需的產(chǎn)物不能以令人滿意的高產(chǎn)率獲得。
在上述現(xiàn)有技術(shù)中，反應(yīng)在相對(duì)低溫(即5至25℃)開(kāi)始。但是，除此技術(shù)之外，也可以在原料和反應(yīng)試劑混合物的溫度被升高至預(yù)定水平(即，40至70℃)之后再開(kāi)始反應(yīng)。作為在原料/其它用于反應(yīng)的物質(zhì)混合物的溫度被升高至預(yù)定水平之后再開(kāi)始反應(yīng)的例子，可以提到其中原料(即WB6)和其它反應(yīng)物(包括?；瘎?，溶劑，催化劑等等)混合物的溫度在沒(méi)有氫氣作為還原劑被加入混合物中的情況下被升高至預(yù)定溫度，然后，將氫氣加入混合物中，從而進(jìn)行反應(yīng)。但是，此方法的缺點(diǎn)是其中明顯地發(fā)生WB6的骨架分解，也就是說(shuō)，伴隨上述現(xiàn)有技術(shù)的問(wèn)題不能得到解決。
另外，上述現(xiàn)有技術(shù)也存在其中用于反應(yīng)中的多相含有催化劑(包括，例如，鉑族稀有金屬)的催化活性容易被降低的問(wèn)題。一般說(shuō)來(lái)，為了重復(fù)使用催化劑，需要將失活的催化劑再活化。但是，為了再活化失活的催化劑，需要進(jìn)行再活化處理，這需要麻煩的操作和很高的成本。因此，從經(jīng)濟(jì)出發(fā)，催化劑的重復(fù)使用是不實(shí)際的。而且，上述催化劑活性降低的問(wèn)題引起很難通過(guò)商業(yè)上有利的連續(xù)工藝實(shí)施反應(yīng)的缺點(diǎn)。因此，在反應(yīng)期間需要防止多相還原催化劑的活性降低。
如上所述，包括使WB6在酰化劑存在下進(jìn)行還原性脫芳甲基化的常規(guī)方法存在這樣的問(wèn)題難于以高產(chǎn)率穩(wěn)定地生產(chǎn)四?；s異武茲烷衍生物，同時(shí)確實(shí)能防止六氮雜異武茲烷骨架分解。而且，常規(guī)方法也存在在反應(yīng)期間催化活性容易降低的問(wèn)題。因此，很難以商業(yè)上有利的連續(xù)方式進(jìn)行反應(yīng)。
發(fā)明提要在這種情況下，本發(fā)明人為了解決伴隨現(xiàn)有技術(shù)的上述問(wèn)題，進(jìn)行了深入的研究。結(jié)果，出人意料地發(fā)現(xiàn)，在用于獲得含有至少一種四?；s異武茲烷衍生物的反應(yīng)混合物的方法中，包括(a)六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(WB6)和(b)多相還原催化劑在(c)?；瘎┖?d)還原劑存在下，在(e)對(duì)于WB6(a)的溶劑中互相接觸，從而進(jìn)行WB6(a)的還原性脫芳甲基化/酰化反應(yīng)，當(dāng)在沒(méi)有任何?；瘎?c)和還原劑(d)存在時(shí)，WB6(a)和多相催化劑(b)之間避免了接觸，不僅可以防止六氮雜異武茲烷骨架的分解(在WB6?；磻?yīng)的初始步容易發(fā)生)，而且也可以防止在反應(yīng)期間還原催化劑活性的降低，因而可以以高產(chǎn)率穩(wěn)定地生產(chǎn)所需的四?；s異武茲烷衍生物。本發(fā)明以上述新發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)。
因此，本發(fā)明的第一個(gè)目標(biāo)是提供?；?芳甲基)六氮雜異武茲烷(WB6)的方法，該方法可以用于穩(wěn)定地以高產(chǎn)率生產(chǎn)四?；s異武茲烷衍生物，同時(shí)防止WB6的六氮雜異武茲烷骨架的分解(在WB6酰化反應(yīng)的初始步容易發(fā)生)，而且也可以防止在反應(yīng)期間還原催化劑活性的降低。
本發(fā)明的前述目標(biāo)和其他目標(biāo)，特征和優(yōu)點(diǎn)由下面結(jié)合附圖和權(quán)利要求的詳細(xì)描述而顯而易見(jiàn)。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明在附圖中附

圖1是在參考實(shí)施例3中獲得的粗六芐基六氮雜異武茲烷的掃描電鏡(SEM)顯微照相(X 200)，其中進(jìn)行了洗滌處理；
附圖2是通過(guò)使在參考實(shí)施例3中所得的粗六芐基六氮雜異武茲烷進(jìn)行重結(jié)晶而在參考實(shí)施例4中得到的六芐基六氮雜異武茲烷晶體的SEM顯微照相(X 200)；附圖3是通過(guò)使在參考實(shí)施例3中所得的粗六芐基六氮雜異武茲烷進(jìn)行重結(jié)晶而在參考實(shí)施例8中得到的六芐基六氮雜異武茲烷晶體的SEM顯微照相(X 200)；附圖4是在參考實(shí)施例9中獲得的六芐基六氮雜異武茲烷晶體的SEM顯微照相(X 200)，其中進(jìn)行了洗滌處理。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，提供了通過(guò)在?；瘎┐嬖谙碌倪€原性脫芳甲基化而?；?芳甲基)六氮雜異武茲烷的方法，六(芳甲基)六氮雜異武茲烷由下式(1)表示W(wǎng)B6(1)其中各個(gè)B獨(dú)立地表示C7-C21芳甲基，而W表示由式(2)表示的六價(jià)六氮雜異武茲烷殘基
該方法包括(a)六(芳甲基)六氮雜異武茲烷和(b)多相還原催化劑在(c)?；瘎┖?d)還原劑存在下，在(e)對(duì)于六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(a)的溶劑中互相接觸，從而進(jìn)行六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(a)的還原性脫芳甲基化/?；磻?yīng)，得到還原至少一種四?；s異武茲烷衍生物的反應(yīng)混合物，其中在沒(méi)有任何?；瘎?c)和還原劑(d)存在的狀態(tài)下，六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(a)和多相催化劑(b)之間不互相接觸。
為了便于理解本發(fā)明，將本發(fā)明的基本特征和各種優(yōu)選方案列舉如下。
1.通過(guò)在?；瘎┐嬖谙碌倪€原性脫芳甲基化而?；?芳甲基)六氮雜異武茲烷的方法，六(芳甲基)六氮雜異武茲烷由下式(1)表示W(wǎng)B6(1)其中各個(gè)B獨(dú)立地表示C7-C21芳甲基，而W表示由式(2)表示的六價(jià)六氮雜異武茲烷殘基
該方法包括(a)六(芳甲基)六氮雜異武茲烷和(b)多相還原催化劑在(c)?；瘎┖?d)還原劑存在下，在(e)對(duì)于六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(a)的溶劑中互相接觸，從而進(jìn)行六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(a)的還原性脫芳甲基化/?；磻?yīng)，得到還原至少一種四酰基六氮雜異武茲烷衍生物的反應(yīng)混合物，其中在沒(méi)有任何?；瘎?c)和還原劑(d)存在的狀態(tài)下，六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(a)和多相催化劑(b)之間不互相接觸。
2.根據(jù)上述1的方法，其中六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(a)的還原性脫芳甲基化/?；磻?yīng)在40至160℃進(jìn)行。
3.根據(jù)上述1或2的方法，其中溶劑(e)是含酰胺基的溶劑。
4.根據(jù)上述1至3任意一項(xiàng)的方法，其中六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(a)和溶劑(e)以(a)在(e)中的溶液形式提供，而多相還原催化劑(b)和還原劑(d)以(b)和(d)的混合物形式提供，其中(a)在(e)中的溶液在?；瘎?c)存在下與(b)和(d)的混合物接觸。
5.根據(jù)上述1至3任意一項(xiàng)的方法，其中六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(a)和溶劑(e)以(a)在(e)中的溶液形式提供，而多相還原催化劑(b)，?；瘎?c)和還原劑(d)以(b)，(c)和(d)的混合物形式提供，(b)，(c)和(d)的混合物通過(guò)將多相還原催化劑(b)和還原劑(d)混合，接著往其中加入?；瘎?c)而制備，并且其中(a)在(e)中的溶液與(b)，(c)和(d)的混合物接觸。
6.根據(jù)上述1至5任意一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)混合物含有至少一種由下式(3)表示的四?；s異武茲烷衍生物WA4BnH(2-n)(3)其中n是0至2的整數(shù)，各個(gè)A獨(dú)立地表示C1-C10?；琀表示氫原子，而B(niǎo)和W如上定義。
本發(fā)明方法的特征在于WB6的還原性脫芳甲基化是在?；瘎┐嬖谙拢ㄟ^(guò)WB6和多相還原催化劑在其中WB6和多相還原催化劑之間的接觸只有在?；瘎┖瓦€原劑都存在時(shí)才發(fā)生的條件下互相接觸。由于該特征，在WB6的酰化反應(yīng)期間容易發(fā)生的WB6骨架分解可以非常有效地被抑制。
已經(jīng)知道，當(dāng)WB6在?；瘎┐嬖谙逻M(jìn)行還原性脫芳甲基化時(shí)，形成結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定并且容易發(fā)生六氮雜異武茲烷骨架分解的含仲氨基的六氮雜異武茲烷衍生物(如WB5H，WB4H2和WB3H3)。另一方面，也已經(jīng)知道，當(dāng)WB6在?；瘎┐嬖谙逻M(jìn)行還原性脫芳甲基化時(shí)，上述不穩(wěn)定的含仲氨基的六氮雜異武茲烷衍生物在其形成后立即被?；纬煞€(wěn)定，酰化的六氮雜異武茲烷衍生物，因而六氮雜異武茲烷骨架的分解可被抑制。(參見(jiàn)國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)WO 96/23792)。但是，相當(dāng)出人意料的是，通過(guò)WB6在?；瘎┐嬖谙逻M(jìn)行還原性脫芳甲基化，并且在沒(méi)有?；瘎┖瓦€原劑存在時(shí)，避免WB6和多相還原催化劑之間的接觸，與常規(guī)方法的情況相比，WB6骨架的分解可以被有效地抑制。
另外，通過(guò)本發(fā)明的方法，與常規(guī)方法的情況相比，反應(yīng)期間催化劑活性的降低可以被有效地抑制。由于這一作用，本發(fā)明的方法具有所用于反應(yīng)中的多相還原催化劑可以不需進(jìn)行用于再活化催化劑的麻煩處理而重復(fù)使用催化劑。在本發(fā)明中，如果需要，用于反應(yīng)中的催化劑可以簡(jiǎn)單地通過(guò)洗滌催化劑除去溶劑和黏附在催化劑上的其他成分而重復(fù)使用。(一般地，失活的多相還原催化劑的再活化通過(guò)商業(yè)上不利的操作進(jìn)行，不僅很麻煩，而且需要很高的成本。例如，在載體支載催化劑的情況下，當(dāng)這類載體支載催化劑失活時(shí)，其再活化通過(guò)，例如，麻煩和高成本的方法進(jìn)行，其中催化劑要進(jìn)行氧化處理，然后，處理過(guò)的催化劑被溶于溶劑中，接著將催化劑固定化在載體上。)而且，由于上述催化劑活性降低的抑制作用，本發(fā)明的方法可以由商業(yè)上有利的連續(xù)方式實(shí)施。
下面，本發(fā)明將被更詳細(xì)地描述。
關(guān)于式(1)表示的WB6的合成方法，沒(méi)有特別限制。但是，優(yōu)選的是用于本發(fā)明中的WB6通過(guò)使芳甲基胺和乙二醛在酸催化劑存在下脫氫-縮合環(huán)化而合成。關(guān)于WB6的純度，優(yōu)選的是WB6是具有95％或更高純度的高純度產(chǎn)物。這類高純度產(chǎn)物的使用對(duì)于改進(jìn)還原性脫芳甲基化/?；姆磻?yīng)速率是有利的。
在本發(fā)明的方法中，式(1)表示的WB6(a)一般以WB6(a)與溶劑(e)的重量比0.0001至0.4，優(yōu)選0.001至0.3，更優(yōu)選0.01至0.15使用。
優(yōu)選的是，當(dāng)WB6被裝入反應(yīng)器中時(shí)，WB6為溶于溶劑(e)中的形式。但是，WB6不需要完全溶于溶劑中，WB6能夠以漿狀物的形式存在于溶劑中，其中只有部分WB6被溶于溶劑中。優(yōu)選的是使用其中WB6完全溶于溶劑中的溶液。
關(guān)于用于本發(fā)明方法中的反應(yīng)溶劑(e)，沒(méi)有特別限制，只要該溶劑對(duì)反應(yīng)沒(méi)有負(fù)作用。特別地，含酰胺基的有機(jī)溶劑對(duì)于改善反應(yīng)速率和四?；s異武茲烷衍生物的產(chǎn)率是優(yōu)選的。含酰胺基的有機(jī)溶劑例子包括N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，N-甲基-2-吡咯烷酮等等。在這些溶劑中，N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺是優(yōu)選的。上述溶劑可以單獨(dú)使用或結(jié)合使用。
在本發(fā)明方法中，作為還原劑(d)，氫氣通常被應(yīng)用。
還原劑(d)通常以還原劑與WB6的芳甲基的摩爾比為0.67至10000，優(yōu)選地0.67至1000，更優(yōu)選地2至50的量使用。當(dāng)氫氣被用作還原劑(d)時(shí)，反應(yīng)壓力通常在氫氣分壓為0.001至100kgf/cm2，優(yōu)選0.01至30kgf/cm2，更優(yōu)選0.01至10kgf/cm2，最優(yōu)選2至5kgf/cm2的范圍。當(dāng)氫氣被用作還原劑(d)時(shí)，即使當(dāng)反應(yīng)壓力(氫氣分壓)為10kgf/cm2或更低時(shí)，反應(yīng)也可以令人滿意地進(jìn)行。但是，當(dāng)使用具有其中在反應(yīng)器中的氫氣擴(kuò)散速率和氫氣溶解到反應(yīng)溶液中的速率變低的結(jié)構(gòu)的反應(yīng)裝置時(shí)(例如，當(dāng)使用高壓釜時(shí))，應(yīng)使用高氫氣壓(最高約50kgf/cm2)，使氫氣擴(kuò)散速率和氫氣溶解速率保持在高水平。除氫氣之外，諸如氮?dú)?，氬氣和氦氣的惰性氣體也可以存在于反應(yīng)體系中。
關(guān)于用于本發(fā)明方法中的多相還原催化劑(b)，沒(méi)有特別限制，只要可以促進(jìn)WB6的還原性脫芳甲基化，并在溶劑(e)中保持多相狀態(tài)。作為多相還原催化劑(b)，含有屬于鉑族的金屬或含有其衍生物的催化劑通常被使用。多相還原催化劑優(yōu)選的例子包括Pd化合物(如Pd(OAc)2，PdCl2，Pd(NO3)2，PdO，Pd(OH)2，Pd3Pb和Pd3Te)，Pd合金和金屬Pd；和Ru化合物(如RuCl3)，Ru合金和金屬Ru。其中，Pd合金和金屬Pd更優(yōu)選。在上述催化劑中，根據(jù)所用溶劑的類型，一些催化劑在反應(yīng)期間變成多相。關(guān)于這類催化劑，優(yōu)選的是在使用前，使催化劑成為不易溶于所用的溶劑中的形式，也就是說(shuō)，將催化劑支載在載體上后，將催化劑進(jìn)行還原處理。載體的例子包括活性炭，二氧化硅，氧化鋁，二氧化硅-氧化鋁，沸石，活性粘土，氧化鋯，氧化鈦。這些載體中，活性炭是特別有利的，因?yàn)樗诜磻?yīng)體系中對(duì)從?；瘎┭苌聂人峋哂泻艿偷姆磻?yīng)活性，對(duì)于其他化學(xué)物質(zhì)也具有相當(dāng)?shù)偷姆磻?yīng)活性。另外，為了改善催化活性，優(yōu)選的是在被用于還原性脫芳甲基化反應(yīng)之前，將催化劑進(jìn)行還原處理。作為用于進(jìn)行還原處理的還原劑，氫氣，肼或甲醛是優(yōu)選的。當(dāng)使用支載于載體上的催化劑時(shí)，載體表面應(yīng)進(jìn)行處理，通過(guò)甲硅烷基化，?；仁勾嬖谟谳d體表面的酸性位點(diǎn)失活，通過(guò)活化處理(如在硝酸中攪拌)使存在于載體表面的酸性位點(diǎn)活化，或通過(guò)吸附堿性物質(zhì)(例如氫氧化鈉)使載體表面的酸性位點(diǎn)被中和。關(guān)于修飾載體表面酸性位點(diǎn)的各種處理，既可以在將催化劑支載在載體之前，也可以在其后進(jìn)行。
優(yōu)選的是多相還原催化劑(b)以通過(guò)將催化劑分散于液體，如分散介質(zhì)中所得的漿狀物形式使用。用于制備催化劑(b)的漿狀物的分散介質(zhì)沒(méi)有特別限制，但優(yōu)選地使用與溶劑(e)相同的溶劑。
關(guān)于用于本發(fā)明方法中的酰化劑(c)，沒(méi)有特別限制，只要能夠?qū)⒅侔被；纬蒒-?；I。一般說(shuō)來(lái)，?；瘎┤玺人狒缫宜狒?，丙酸酐，甲酸酐，乳酸酐和乙酸和甲酸的混合酸酐被使用。這些羧酸酐可以單獨(dú)使用或結(jié)合使用。另外，羧酸羧酸酐可以與N-羥基丁二酰亞胺和/或酰基咪唑的羧酸酯結(jié)合使用。N-羥基丁二酰亞胺的羧酸酯的例子包括N-乙酰氧基丁二酰亞胺，N-丙酰氧基丁二酰亞胺和N-(2-苯基乙酰氧基)丁二酰亞胺；?；溥虻睦影ㄒ阴；溥蚝捅；溥?。這些酰化劑中，優(yōu)選地單獨(dú)使用羧酸酐，最優(yōu)選的羧酸酐是乙酸酐。而且，當(dāng)所用的?；瘎┦且后w(如乙酸酐，丙酸酐，乙酸/甲酸混合物的酸酐)時(shí)，這類?；瘎┮部梢员挥米魅軇?。
?；瘎?c)通常以?；瘎┡cWB6(a)的芳甲基摩爾比為0.67至50，優(yōu)選地0.67至5，更優(yōu)選地0.67至2的量被使用。
在本發(fā)明方法中WB6的還原性脫芳甲基化/?；姆磻?yīng)溫度通常在40至160℃，優(yōu)選40至100℃，更優(yōu)選40至80℃，還更優(yōu)選50至80℃，最優(yōu)選50至70℃進(jìn)行。當(dāng)此反應(yīng)在相對(duì)低溫，即40℃至低于80℃的溫度進(jìn)行時(shí)，WB6的轉(zhuǎn)化率較低，但WB6骨架的熱分解可以被抑制。因此，優(yōu)選地在相對(duì)低溫(40℃至低于80℃)進(jìn)行還原性脫芳甲基化/?；．?dāng)反應(yīng)在相對(duì)高溫，即80至160℃進(jìn)行時(shí)，即使在WB6的脫芳甲基化/?；陂g的WB6骨架的化學(xué)分解由本發(fā)明的方法抑制，但WB6骨架的熱分解被促進(jìn)，因此，需要增加WB6的轉(zhuǎn)化率。在這種情況下，其優(yōu)點(diǎn)是WB6的溶解性在高溫增加，因而可以使反應(yīng)在較高的WB6濃度下進(jìn)行；但是，從抑制WB6熱分解的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選的是避免使反應(yīng)在80至160℃的高溫進(jìn)行。在本發(fā)明方法中還原性脫芳甲基化/?；姆磻?yīng)壓力一般在氫氣分壓為0.001至100kgf/cm2，優(yōu)選0.01至30kgf/cm2，更優(yōu)選0.01至10kgf/cm2，最優(yōu)選2至5kgf/cm2的范圍。在本發(fā)明方法中還原性脫芳甲基化/?；姆磻?yīng)時(shí)間沒(méi)有特別限制，只要能夠得到所需的四?；s異武茲烷衍生物。但是，一般地，反應(yīng)時(shí)間為10小時(shí)或更少是令人滿意的。
作為在還原性脫芳甲基化/?；磻?yīng)中增加WB6轉(zhuǎn)化率的方法，可以提到，例如，其中還原劑和/或催化劑的量被增加的方法，和其中反應(yīng)溫度被升高的方法。在本發(fā)明的方法中，最優(yōu)選的是反應(yīng)速率通過(guò)增加或減少催化劑的量來(lái)調(diào)節(jié)。根據(jù)其催化活性，催化劑的量有很大變化，但一般為催化劑與所用的WB6的重量比為0.0001至1.0，優(yōu)選地為0.01至0.8，更優(yōu)選地為0.1至0.4。
如果需要，酸型促進(jìn)劑可被用作反應(yīng)促進(jìn)劑。酸型促進(jìn)劑的例子包括有機(jī)酸，如羧酸和苯酚，和含溴酸型促進(jìn)劑。這些促進(jìn)劑中，有機(jī)酸具有很低的引起WB6骨架分解的能力，但其對(duì)于還原性脫芳甲基化/?；磻?yīng)的促進(jìn)效果也不好。另一方面，含溴酸型促進(jìn)劑對(duì)于還原性脫芳甲基化/?；磻?yīng)具有較高的促進(jìn)作用，和較低的引起WB6骨架分解的能力。因此，含溴酸型促進(jìn)劑比有機(jī)酸優(yōu)選。含溴酸型促進(jìn)劑的例子包括HBr和在氫化反應(yīng)條件下產(chǎn)生HBr的物質(zhì)。更具體地，“在氫化反應(yīng)條件下產(chǎn)生HBr的物質(zhì)”是當(dāng)被裝入反應(yīng)器中時(shí)以非質(zhì)子形式存在，而在通過(guò)在還原氣氛(氫氣氛)中多相還原催化劑的氫化產(chǎn)生HBr的物質(zhì)。在氫化反應(yīng)條件下產(chǎn)生HBr的物質(zhì)的例子包括溴代苯，溴化芐，乙?；搴弯?Br2)。因?yàn)楹逅嵝痛龠M(jìn)劑具有引起WB6分解的能力，所以從抑制WB6骨架分解的觀點(diǎn)出發(fā)，這也是本發(fā)明的目標(biāo)，優(yōu)選地不用含溴酸型促進(jìn)劑。
為了抑制WB6的骨架分解，重要的是盡快將WB6(它對(duì)熱和酸不穩(wěn)定)轉(zhuǎn)化為?；牧s異武茲烷化合物(它對(duì)熱和酸是穩(wěn)定的)。當(dāng)在WB6骨架中的兩個(gè)氮原子已經(jīng)被?；瘯r(shí)，產(chǎn)生的?；牧s異武茲烷衍生物與WB6的穩(wěn)定性相比，對(duì)熱和酸具有非常高的穩(wěn)定性。為了同時(shí)增加WB6的還原性脫芳甲基化反應(yīng)速率和WB6的?；俾剩瑑?yōu)選的是在相對(duì)高溫進(jìn)行反應(yīng)。為了促進(jìn)在本發(fā)明方法中所用的?；瘎┑姆磻?yīng)，優(yōu)選地選擇40℃或更高的反應(yīng)溫度。但是，因?yàn)樵诟哂?60℃的溫度下WB6骨架分解變大，所以優(yōu)選地選擇40至160℃范圍的反應(yīng)溫度。在本發(fā)明方法中，當(dāng)WB6與多相還原催化劑接觸時(shí)，優(yōu)選地調(diào)節(jié)反應(yīng)條件，使反應(yīng)溫度在40至160℃范圍，或在WB6與多相還原催化劑接觸后，立即使反應(yīng)溫度達(dá)到40至160℃范圍。
當(dāng)相對(duì)高的反應(yīng)溫度(40至160℃)被用于以高速率轉(zhuǎn)化WB6時(shí)，優(yōu)選地應(yīng)用含酰胺基的溶劑作為反應(yīng)溶劑。含酰胺基的有機(jī)溶劑是優(yōu)選的，因?yàn)樗侨鯄A性的，并可以中和由?；a(chǎn)生的副產(chǎn)物酸質(zhì)子。也就是說(shuō)，含酰胺基的有機(jī)溶劑可以使反應(yīng)體系保持在中性點(diǎn)左右，即使在高溫區(qū)也能抑制由酸質(zhì)子引起的WB6骨架分解。而且，含酰胺基的有機(jī)溶劑的堿性能促進(jìn)WB6的?；Ｆ湓蛉缦?。由WB6的還原性脫芳甲基化反應(yīng)產(chǎn)生的仲胺是穩(wěn)定的，仲胺容易引起六氮雜異武茲烷骨架的分解，除非該骨架立即通過(guò)仲胺的?；Ｗo(hù)。因?yàn)楹０坊娜軇?弱堿性)促進(jìn)仲胺的?；琖B6骨架分解可以由含酰胺基的溶劑抑制。
在本發(fā)明方法中，當(dāng)多相還原催化劑在開(kāi)始反應(yīng)之前已經(jīng)是還原態(tài)時(shí)，WB6的還原性脫芳甲基化/?；磻?yīng)的反應(yīng)速率變得更高。因此，最優(yōu)選的是使用已經(jīng)進(jìn)行過(guò)還原預(yù)處理的多相還原催化劑。作為用于多相還原催化劑的還原方法，其中多相還原催化劑與還原劑接觸的方法被應(yīng)用。對(duì)于在還原方法中所用的還原劑，沒(méi)有特別限制，只要它具有還原能力。還原劑的例子包括氫氣，甲酸，肼，醇，醛等等。這些還原劑中，氫氣是優(yōu)選的。其原因在于氫氣具有很高的還原能力，而且，在用氫氣還原后，不需要洗滌催化劑，還原催化劑可以直接被用于本發(fā)明的方法中。
作為六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(WB6)(a)和多相還原催化劑(b)在酰化劑(c)和還原劑(d)存在下，在溶劑(e)中互相接觸，同時(shí)滿足在本發(fā)明中定義的條件(也就是說(shuō)，在沒(méi)有任何酰化劑(c)和還原劑(d)存在時(shí)，WB6(a)和多相催化劑(b)之間沒(méi)有接觸)的方法的例子，下列方法(A)至(H)可被提到(A)其中六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(a)和溶劑(e)以(a)在(e)中的溶液形式提供，而多相還原催化劑(b)和還原劑(d)以(b)和(d)的混合物形式提供，其中(a)在(e)中的溶液在?；瘎?c)存在下與(b)和(d)的混合物接觸的方法；(B)其中六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(a)和溶劑(e)以(a)在(e)中的溶液形式提供，而多相還原催化劑(b)，?；瘎?c)和還原劑(d)以(b)，(c)和(d)的混合物形式提供，(b)，(c)和(d)的混合物通過(guò)將多相還原催化劑(b)和還原劑(d)混合，接著往其中加入?；瘎?c)而制備，并且其中(a)在(e)中的溶液與(b)，(c)和(d)的混合物接觸的方法；(C)其中六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(a)，而多相還原催化劑(b)，?；瘎?c)，和還原劑(d)和溶劑(e)同時(shí)互相接觸的方法；(D)其中?；瘎?c)，還原劑(d)和溶劑(e)以(c)，(d)和(e)的混合物形式提供，六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(a)和多相還原催化劑(b)被分開(kāi)導(dǎo)入(c)，(d)和(e)的混合物中，使(a)和(b)在(c)，(d)和(e)的混合物存在下互相接觸的方法；(E)其中多相還原催化劑(b)，?；瘎?c)，還原劑(d)和溶劑(e)以(b)，(c)，(d)和(e)的混合物形式提供，六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(a)與(b)，(c)，(d)和(e)的混合物接觸的方法；(F)其中六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(a)，?；瘎?c)，還原劑(d)和溶劑(e)以(a)，(c)，(d)和(e)的混合物形式提供，多相還原催化劑(b)與(a)，(c)，(d)和(e)的混合物接觸的方法；(G)其中多相還原催化劑(b)，還原劑(d)和溶劑(e)以(b)，(d)和(e)的混合物形式提供，六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(a)和?；瘎?c)以(a)和(c)的混合物形式提供，其中(b)，(d)和(e)的混合物與(a)和(c)的混合物接觸的方法；和(H)其中六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(a)，還原劑(d)和溶劑(e)以(a)，(d)和(e)的混合物形式提供，多相還原催化劑(b)和酰化劑(c)以(b)和(c)的混合物形式提供，其中(a)，(d)和(e)的混合物與(b)和(c)的混合物接觸的方法。
這些方法中，(A)，(B)和(G)是優(yōu)選的。
在上述方法(A)至(H)中，上述接觸一般在反應(yīng)器中進(jìn)行。例如，在方法(A)中，(b)和(d)的混合物通過(guò)將還原劑(d)(以下述方式)引入含有多相還原催化劑(b)的反應(yīng)器中，然后將通過(guò)使六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(a)和?；瘎?c)溶于溶劑(e)中所得的溶液加入上述所得的(b)和(d)的混合物而得到。
對(duì)于上述方法(A)至(H)，優(yōu)選的是(a)，(b)，(c)，(d)和(e)混合物的溫度應(yīng)該在40至160℃，壓力為0.001至100kgf/cm2(氫氣分壓在(a)，(b)，(c)，(d)和(e)混合物的制備完成后滿足，或在上述混合物的制備完成后盡快(例如約10分鐘)滿足)。
通過(guò)本發(fā)明方法得到的反應(yīng)混合物包括至少一種四?；s異武茲烷衍生物，多相還原催化劑(b)，還原劑(d)和溶劑(e)。反應(yīng)混合物也可以含有少量酰化劑(c)。
在通過(guò)本發(fā)明方法所得的反應(yīng)混合物中所含的至少一種四?；s異武茲烷衍生物一般由下式(3)表示W(wǎng)A4BnH(2-n)(3)其中n是0至2的整數(shù)，各個(gè)A獨(dú)立地表示C1-C10?；?，H表示氫原子，而各個(gè)B和W如上定義。
式(3)表示的四?；s異武茲烷衍生物的例子包括四?；?芳甲基)六氮雜異武茲烷(WA4B2)，四?；技谆s異武茲烷(WA4BH)和四?；s異武茲烷(WA4H2)。WA4B2根據(jù)進(jìn)一步進(jìn)行還原性脫芳甲基化反應(yīng)，經(jīng)WA4BH轉(zhuǎn)化為WA4H2。
這3個(gè)四?；s異武茲烷衍生物中，WA4H2作為六硝基六氮雜異武茲烷的前體是特別有用的。對(duì)于硝化WA4H2的方法，可以參考例如，WO 96/23792。
而且，WA4B2可以根據(jù)常規(guī)方法(參見(jiàn)，例如，WO 97/20785)硝化而轉(zhuǎn)化為六硝基六氮雜異武茲烷。
關(guān)于上述三種四?；s異武茲烷衍生物的形成比例，所需的形成比例可以容易地通過(guò)適當(dāng)調(diào)節(jié)反應(yīng)速率和反應(yīng)時(shí)間而實(shí)現(xiàn)。反應(yīng)速率可以通過(guò)改變還原劑的量，反應(yīng)溫度和所用的催化劑的量和活性來(lái)調(diào)節(jié)。反應(yīng)速率可以通過(guò)改變催化劑的活性和量而最有效地調(diào)節(jié)。
反應(yīng)速率對(duì)WA4B2的還原性脫芳甲基化具有特別大的影響。當(dāng)反應(yīng)在其中反應(yīng)速率低的條件下進(jìn)行時(shí)，WA4B2的生產(chǎn)比例變高。當(dāng)反應(yīng)在其中反應(yīng)速率高的條件下進(jìn)行時(shí)，WA4H2的生產(chǎn)比例變高。而且，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)時(shí)，WA4H2的生產(chǎn)比例增加。
例如，當(dāng)反應(yīng)在反應(yīng)開(kāi)始1小時(shí)后，在反應(yīng)體系中WB6，WAB5，WA2B4和WA3B3的總重量變?yōu)橐栽诜磻?yīng)體系中所有六氮雜異武茲烷衍生物的總重量為基礎(chǔ)的10％或更少的條件下進(jìn)行(這類條件可以通過(guò)用，作為多相還原催化劑(b)，以WB6為基礎(chǔ)約20％重量的10％Pd-C來(lái)實(shí)現(xiàn))，在反應(yīng)開(kāi)始1小時(shí)后所得的WA4B2，WA4BH和WA4H2的產(chǎn)率變?yōu)榉謩e約60％，約15％和約10％。而且，當(dāng)反應(yīng)在上述條件下進(jìn)行4小時(shí)時(shí)，WA4B2，WA4BH和WA4H2的產(chǎn)率變?yōu)榉謩e約10％，約5％和約70％。
當(dāng)需要單獨(dú)得到作為至少一種式(3)表示的四酰基六氮雜異武茲烷衍生物的WA4H2時(shí)，反應(yīng)以高反應(yīng)速率進(jìn)行很長(zhǎng)時(shí)間。特別地，例如，當(dāng)反應(yīng)在反應(yīng)開(kāi)始1小時(shí)后，在反應(yīng)體系中WB6，WAB5，WA2B4和WA3B3的總重量變?yōu)橐栽诜磻?yīng)體系中所有六氮雜異武茲烷衍生物的總重量為基礎(chǔ)的10％或更少的條件下進(jìn)行(這類條件可以通過(guò)用，作為多相還原催化劑(b)，以WB6為基礎(chǔ)約20％重量的10％Pd-C來(lái)實(shí)現(xiàn))，WA4H2可以單獨(dú)作為至少一種式(3)表示的四?；s異武茲烷衍生物被得到。
另一方面，當(dāng)需要單獨(dú)得到作為至少一種式(3)表示的四?；s異武茲烷衍生物的WA4B2時(shí)，反應(yīng)以低反應(yīng)速率進(jìn)行，例如，通過(guò)用具有低催化活性的催化劑進(jìn)行。特別地，例如，當(dāng)反應(yīng)在6小時(shí)或更多時(shí)，在反應(yīng)體系中WB6，WAB5，WA2B4和WA3B3的總重量為以所有六氮雜異武茲烷衍生物的總重量為基礎(chǔ)的10％或更少的條件下進(jìn)行(這類條件可以通過(guò)用具有非常低催化活性的催化劑來(lái)實(shí)現(xiàn))，所產(chǎn)生的WA4B2的還原性脫芳甲基化幾乎不發(fā)生，因此WA4B2可以單獨(dú)作為至少一種式(3)表示的四?；s異武茲烷衍生物被得到。
產(chǎn)生的WA4H2可以如下從反應(yīng)混合物中分離。完成反應(yīng)后，將水(是WA4H2的良溶劑)加入產(chǎn)生的反應(yīng)混合物中，使WA4H2溶于水中，然后，從反應(yīng)混合物中分出多相還原催化劑(b)，得到液體混合物。然后，將所得的液體混合物進(jìn)行蒸餾以除去水，沉積出高純度的WA4H2晶體(以后，此工藝被稱為“蒸餾性晶體沉積工藝”)。
因此，在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選的是從反應(yīng)所得的反應(yīng)混合物(含有WA4H2)中分離出多相還原催化劑(b)，得到不含催化劑，但含有溶劑(e)，WA4H2和水的液體混合物，然后，將所得的液體混合物進(jìn)行蒸餾以除去水，沉積出四?；s異武茲烷(WA4H2)晶體(蒸餾性晶體沉積)。
蒸餾性晶體沉積工藝的最大特征在于高純度的WA4H2晶體可以簡(jiǎn)單地通過(guò)蒸餾從反應(yīng)混合物中除去具有比溶劑(如含酰胺基的溶劑)沸點(diǎn)更低的成分(如水和芳基甲烷)，以高產(chǎn)率得到。
進(jìn)行晶體沉積的WA4H2幾乎不溶于普通有機(jī)溶劑，但可以很容易地溶于質(zhì)子性高極性溶劑，如水和羧酸，與WA4H2之外的六氮雜異武茲烷衍生物和六氮雜異武茲烷的骨架分解產(chǎn)物不同，其中這些其他六氮雜異武茲烷衍生物和骨架分解產(chǎn)物在溶劑中以雜質(zhì)的形式得到。應(yīng)用WA4H2的這一性質(zhì)，可以通過(guò)蒸餾從水和普通有機(jī)溶劑的混合溶劑中除去用作所需WA4H2的良溶劑的水，沉積所需的WA4H2，通過(guò)將上述雜質(zhì)溶于普通有機(jī)溶劑(例如，含酰胺基的溶劑)，從混合溶劑中分離出沉積的晶體。這樣，可以得到高純度的WA4H2。
關(guān)于用于上述蒸餾性晶體沉積工藝中的液體混合物，WA4H2不需要完全溶于液體混合物中，WA4H2可以以部分不溶的形式(即以漿狀物的形式)存在。但是，優(yōu)選的是不含固體的液體混合物被用于上述蒸餾性晶體沉積工藝中。
關(guān)于用于上述蒸餾性晶體沉積工藝中，蒸餾WA4H2的良溶劑(水)(良溶劑相當(dāng)于下面實(shí)施例中的“第一溶劑”)的蒸餾壓力，大氣壓或減壓都可以使用。關(guān)于蒸餾溫度，沒(méi)有特別限制，只要良溶劑可以在蒸餾的特定壓力條件下被蒸餾出。為了在短的時(shí)間周期完成蒸餾，優(yōu)選的是在減壓下，在等于或高于在特定減壓下所測(cè)量的良溶劑的沸點(diǎn)溫度進(jìn)行蒸餾。而且，更優(yōu)選的是在減壓下，在等于或高于在特定減壓下所測(cè)量的良溶劑的沸點(diǎn)，等于或低于不良溶劑(相當(dāng)于在下面實(shí)施例中所述的“第二溶劑”)的沸點(diǎn)溫度進(jìn)行蒸餾，其中各個(gè)良溶劑和不良溶劑的沸點(diǎn)在特定減壓下測(cè)量。當(dāng)蒸餾在這種壓力和溫度條件下進(jìn)行時(shí)，可以在此純化工藝中將良溶劑和不良溶劑分開(kāi)，使得各個(gè)良溶劑和不良溶劑可以容易地重復(fù)使用。蒸餾在0.0000001至760mmHg的壓力范圍進(jìn)行。壓力越低，蒸餾所需的時(shí)間越短，進(jìn)行蒸餾所需的溫度越低，從而可以降低或抑制WA4H2的熱分解發(fā)生和溶劑(e)的水解(例如，含酰胺基的溶劑)。因此，優(yōu)選的是在200mmHg或更低的減壓下進(jìn)行蒸餾。
在本發(fā)明的方法中，當(dāng)應(yīng)用蒸餾性晶體沉積工藝時(shí)，在良溶劑被蒸餾除去時(shí)，一些不良溶劑也可以被蒸餾出來(lái)，約10％或更多存在于原始液體混合物中的不良溶劑未被除去。而且，從液體混合物中完全除去良溶劑是不必要的。事實(shí)上，根據(jù)良溶劑和不良溶劑的類型，很難以工業(yè)蒸餾規(guī)模從不良溶劑中完全除去良溶劑。因此，在蒸餾性晶體沉積工藝中，可以進(jìn)行蒸餾，直至殘留在產(chǎn)生的蒸餾殘余物中的良溶劑的量變?yōu)橐詺埩粼诓涣既軇┲械牧既軇┡c不良溶劑的重量比為0.2或更少。為了以高產(chǎn)率得到所需的化合物，優(yōu)選的是進(jìn)行蒸餾，直至殘留在產(chǎn)生的蒸餾殘余物中的良溶劑的量變?yōu)橐粤既軇┡c不良溶劑的重量比為0.02或更少。
在蒸餾性晶體沉積工藝后通過(guò)過(guò)濾分離WA4H2的方法在下面簡(jiǎn)要地解釋。
在蒸餾性晶體沉積工藝中得到的含有WA4H2作為主要固體成分和溶劑(e)(例如，含酰胺基的溶劑)作為主要液體成分的漿狀物通過(guò)能夠過(guò)濾漿狀物的物質(zhì)或裝置進(jìn)行過(guò)濾。
過(guò)濾方法的代表性例子包括其中過(guò)濾用濾紙，濾膜或燒結(jié)金屬進(jìn)行的方法。在這些過(guò)濾方法中，根據(jù)WA4H2的沉積晶體的顆粒直徑適當(dāng)選擇方法。具有不同孔徑的過(guò)濾器可以在多級(jí)過(guò)濾系統(tǒng)中結(jié)合使用。
從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)生的WA4B2可以例如如下進(jìn)行。當(dāng)含酰胺基的溶劑被用作溶劑(e)時(shí)，產(chǎn)生的WA4B2溶于反應(yīng)溶劑(e)中。因此，產(chǎn)生的WA4B2可以通過(guò)這樣的方法分離從反應(yīng)混合物中濾出多相還原催化劑，得到濾液，然后，所得的濾液進(jìn)行蒸餾以除去溶劑(e)，以固體形式得到WA4B2。另外，當(dāng)WA4B2以自動(dòng)沉積的高濃度存在于反應(yīng)混合物中時(shí)，WA4B2可以通過(guò)這樣的方法分離其中WA4B2的良溶劑被加入反應(yīng)混合物中，溶解其中沉積的WA4B2，從反應(yīng)混合物中濾出多相還原催化劑，接著通過(guò)蒸餾從產(chǎn)生的濾液中除去溶劑，以固體形式得到WA4B2。WA4B2的良溶劑的例子包括含酰胺基的溶劑，如N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑啉和N-甲基-2-吡咯烷酮；羧酸，如甲酸，乙酸和丙酸；胺類如三乙胺和乙基二甲基胺；和含鹵溶劑，如氯仿，二氯甲烷，四氯化碳和溴代苯。
在本發(fā)明的方法中，式(3)表示的四?；s異武茲烷衍生物之一，并且作為六硝基六氮雜異武茲烷的前體特別有利的四酰基六氮雜異武茲烷(WA4H2)可以在上述反應(yīng)條件下(溫度和壓力)進(jìn)行上述還原性脫芳甲基化/?；磻?yīng)，直至在反應(yīng)體系中形成的約100％的六氮雜異武茲烷衍生物被轉(zhuǎn)化為WA4H2，得到至少一種式(3)表示的四?；s異武茲烷衍生物。
但是，為了增加WA4H2的生產(chǎn)速率，優(yōu)選的是當(dāng)在反應(yīng)體系中WB6，WAB5，WA2B4和WA3B3的總重量變?yōu)橐栽诜磻?yīng)體系中所有六氮雜異武茲烷衍生物的總重量為基礎(chǔ)的10％或更少，優(yōu)選0％時(shí)，升高反應(yīng)溫度，使在反應(yīng)體系中形成的四?；s異武茲烷衍生物進(jìn)行還原性脫芳甲基化。也就是說(shuō)，在本發(fā)明中，通過(guò)如下方法可以實(shí)現(xiàn)WA4H2的高速生產(chǎn)在相對(duì)溫和的溫度(例如，40至低于80℃)進(jìn)行式(1)的WB6的還原性脫芳甲基化反應(yīng)，得到含有式(3)表示的四酰基六氮雜異武茲烷衍生物的反應(yīng)混合物，然后，升高反應(yīng)溫度(例如，80至160℃)，進(jìn)行四酰基六氮雜異武茲烷衍生物的還原性脫芳甲基化。以后為方便起見(jiàn)，在相對(duì)溫和的溫度下進(jìn)行的上述還原性脫芳甲基化/?；环Q為“第一步反應(yīng)”，而在較高溫度下進(jìn)行的還原性脫芳甲基化反應(yīng)被稱為“第二步反應(yīng)”。在上述方法中，因?yàn)橄率鲈?，?yōu)選的是在第二步反應(yīng)之前或反應(yīng)期間(優(yōu)選地，在第二步反應(yīng)開(kāi)始之前)，將水一次或多次加入反應(yīng)體系中。
也就是說(shuō)，在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選的是通過(guò)第一步反應(yīng)所得的反應(yīng)混合物(含有至少一種四?；s異武茲烷衍生物)被用于還原性脫芳甲基化反應(yīng)體系，而該還原性脫芳甲基化反應(yīng)體系被加熱至保持在80至160℃，同時(shí)保持存在于還原性脫芳甲基化反應(yīng)體系中的還原劑的量在化學(xué)計(jì)量水平或更高的量，優(yōu)選地明顯高于化學(xué)計(jì)量，用于還原至少一種四酰基六氮雜異武茲烷衍生物，其中在第二步反應(yīng)開(kāi)始之前或反應(yīng)期間，將水一次或多次加入反應(yīng)體系中，得到含有下式(4)表示的四?；s異武茲烷WA4H2(4)其中各個(gè)A，H和W如上定義。
用于實(shí)施包含第一步反應(yīng)和第二步反應(yīng)的本發(fā)明方法的上述優(yōu)選方式(以后，此優(yōu)選方式被簡(jiǎn)稱為“第一步/第二步反應(yīng)方式”)的特定方法的例子包括如下方法(1)至(5)(1)其中在第一步反應(yīng)后，用與第一步反應(yīng)相同的反應(yīng)器就地進(jìn)行第二步反應(yīng)的方法；(2)其中在第一步反應(yīng)后，第一步反應(yīng)所得的反應(yīng)混合物被轉(zhuǎn)移到與第一步反應(yīng)中所用的不同的反應(yīng)器中，第二步反應(yīng)在此不同反應(yīng)器中進(jìn)行(在方法(2)中，在第一步反應(yīng)中所得的反應(yīng)混合物中所含的多相還原催化劑可以通過(guò)過(guò)濾等從反應(yīng)混合物中分離和回收，并將新鮮的多相還原催化劑加入產(chǎn)生的混合物中)的方法；(3)其中第一步反應(yīng)或第二步反應(yīng)以連續(xù)的方式進(jìn)行的方法；(4)其中第一步反應(yīng)和第二步反應(yīng)各自以連續(xù)的方式進(jìn)行的方法，其中在第一步反應(yīng)中所得的反應(yīng)混合物在第二步反應(yīng)之前被貯存，所貯存的反應(yīng)混合物進(jìn)行第二步反應(yīng)；和(5)其中第一步反應(yīng)和第二步反應(yīng)各自以連續(xù)的方式進(jìn)行的方法，其中從用于第一步反應(yīng)的反應(yīng)器中連續(xù)排放的反應(yīng)混合物被連續(xù)轉(zhuǎn)移到與用于第一步反應(yīng)不同的反應(yīng)器中。
如下面詳細(xì)描述的，方法(1)的優(yōu)點(diǎn)是，即使在第一步反應(yīng)中形成的部分WA4H2產(chǎn)物沉積在多相還原催化劑上，但沉積在催化劑上的WA4H2產(chǎn)物是含在第二步反應(yīng)所得的反應(yīng)混合物中，從而防止了WA4H2的損失。在第二步反應(yīng)中，水被加入反應(yīng)體系中，因此，第一步反應(yīng)的反應(yīng)體系組成與第二步反應(yīng)的反應(yīng)體系不同。因此，在方法(1)中，為了用已經(jīng)用于第二步反應(yīng)的反應(yīng)器進(jìn)行第一步反應(yīng)，需要在進(jìn)行第一步反應(yīng)之前洗滌反應(yīng)器的內(nèi)側(cè)。另一方面，在方法(2)中，第一步反應(yīng)和第二步反應(yīng)用不同反應(yīng)器進(jìn)行。因此，方法(2)的優(yōu)點(diǎn)是，通過(guò)用分別只用于第一步反應(yīng)和只用于第二步反應(yīng)的兩個(gè)不同反應(yīng)器，反應(yīng)器的洗滌操作可以省略。在方法(3)至(5)的情況下(其中第一步反應(yīng)和第二步反應(yīng)之一或兩者以連續(xù)的方式進(jìn)行)，這些方法各自的優(yōu)點(diǎn)是，即使第一步反應(yīng)和/或第二步反應(yīng)用具有較小容量的反應(yīng)器進(jìn)行，也可以達(dá)到滿意的生產(chǎn)速率。但是，這些方法各自的缺點(diǎn)是所需產(chǎn)物的產(chǎn)率被降低。各自為間歇法(非連續(xù)法)的方法(1)和(2)不具有由連續(xù)法所帶來(lái)的上述優(yōu)點(diǎn)；但是，這些間歇法的優(yōu)點(diǎn)是與連續(xù)法相比，所需產(chǎn)物能夠以高產(chǎn)率獲得。
下面闡述本發(fā)明方法的上述優(yōu)選方式(第一步/第二步反應(yīng)方式)，以方法(1)(其中，在第一步反應(yīng)后，用與第一步反應(yīng)相同的反應(yīng)器就地進(jìn)行第二步反應(yīng)的方法)和其中至少有第一步反應(yīng)和第二步反應(yīng)之一以連續(xù)方式進(jìn)行的方法。
第一步/第二步反應(yīng)方式(即，其中在第一步反應(yīng)后，用與第一步反應(yīng)相同的反應(yīng)器就地進(jìn)行第二步反應(yīng)的方法)的方法(1)的一個(gè)特征在于用于第一步反應(yīng)中的多相還原催化劑也用作第二步反應(yīng)的多相還原催化劑。與其中在第一步反應(yīng)混合物中所含的催化劑被濾出，得到濾液，然后，往所得的濾液中加入新鮮的用于第二步反應(yīng)的多相還原催化劑的方法相比，此方法是非常有利的。也就是說(shuō)，在此方法中，當(dāng)含酰胺基的溶劑被用作溶劑(e)時(shí)，由于WA4H2在含酰胺基的溶劑中溶解度低，根據(jù)所用的反應(yīng)條件，在第一步反應(yīng)體系中形成的部分WA4H2產(chǎn)物沉積在多相還原催化劑上。即使在這種情況下，通過(guò)其中用于第一步反應(yīng)中的多相還原催化劑也用作第二步反應(yīng)的多相還原催化劑的方法(1)，沉積在催化劑上的WA4H2產(chǎn)物含在第二步反應(yīng)所得的反應(yīng)混合物中，從而防止了WA4H2的損失。
而且，第一步/第二步反應(yīng)方式的方法(1)的另一個(gè)特征在于，在第一步反應(yīng)的終點(diǎn)和第二步反應(yīng)的開(kāi)始之間的時(shí)間周期期間，和/或在第二步反應(yīng)期間，反應(yīng)體系中還原劑的量保持在足以還原通過(guò)第一步反應(yīng)所得的反應(yīng)混合物中所含的四酰基六氮雜異武茲烷衍生物的水平(例如，還原劑可以以在所用的反應(yīng)條件下(溫度和壓力)，還原劑在反應(yīng)體系中80％或高于飽和濃度的量存在)。第一步/第二步反應(yīng)方式可以有利地用于實(shí)現(xiàn)所需的WA4H2的高生產(chǎn)率。但是，在其中在第一步反應(yīng)的終點(diǎn)和第二步反應(yīng)的開(kāi)始之間的時(shí)間周期期間，和/或在第二步反應(yīng)期間，反應(yīng)體系中還原劑的量不足以還原通過(guò)第一步反應(yīng)所得的反應(yīng)混合物中所含的四?；s異武茲烷衍生物的情況下，存在降低催化劑的催化活性的危險(xiǎn)。因此，為了確保實(shí)現(xiàn)所需的WA4H2的高生產(chǎn)率，反應(yīng)體系中還原劑的量保持在足以還原通過(guò)第一步反應(yīng)所得的反應(yīng)混合物中所含的四?；s異武茲烷衍生物水平是重要的。如下面詳細(xì)描述的，在第二步反應(yīng)中，為了使產(chǎn)生的WA4H2容易從反應(yīng)體系中分離，將水加入反應(yīng)體系中(反應(yīng)混合物)。但是，往反應(yīng)體系中加入水會(huì)降低溶解在反應(yīng)體系中的還原劑(如氫氣)的量。因此，當(dāng)有加入水使溶解在反應(yīng)體系中的還原劑的量降低至低于第二步反應(yīng)(四?；s異武茲烷衍生物的還原性脫芳甲基化反應(yīng))的化學(xué)計(jì)量水平的危險(xiǎn)時(shí)，需要往反應(yīng)體系中增加補(bǔ)充還原劑(例如，將還原劑氫氣壓力增加至高于第一步反應(yīng)的壓力)，使溶于反應(yīng)體系中的還原劑的量保持在令人滿意的水平。
第一步/第二步反應(yīng)方式的方法(1)的另一個(gè)特征在于，在第一步反應(yīng)后，在第二步反應(yīng)之前或反應(yīng)期間(優(yōu)選地在第二步反應(yīng)開(kāi)始之前)的時(shí)間一次或多次將水加入反應(yīng)體系中。往反應(yīng)體系中加水的原因如下。WA4H2幾乎不溶于含酰胺基溶劑和其他普通有機(jī)溶劑；但是，它溶于水。在本發(fā)明中，利用WA4H2的上述特性，水被用于溶解其中的WA4H2，從而將WA4H2和催化劑分開(kāi)。關(guān)于往反應(yīng)體系中加入水的時(shí)間，沒(méi)有特別限制，只要在第一步反應(yīng)之后和從含有WA4H2的反應(yīng)混合物中分離多相還原催化劑之前進(jìn)行，如下所述。但是，為了防止WA4H2強(qiáng)烈吸附在多相還原催化劑上，優(yōu)選的是在第二步反應(yīng)開(kāi)始之前或同時(shí)將水加入反應(yīng)體系中。
加入反應(yīng)體系中的水量一般在水與用于第一步反應(yīng)中的溶劑(例如，含酰胺基的溶劑)的重量比為0.01至100，優(yōu)選地在0.1至10，更優(yōu)選地在0.2至5的范圍。
用于第二步反應(yīng)的還原劑的例子包括氫氣和肼。其中氫氣是優(yōu)選的。
當(dāng)氫氣在第二步反應(yīng)中被用作還原劑時(shí)，壓力(反應(yīng)壓力)一般在氫氣分壓為0.01至200kgf/cm2，優(yōu)選0.1至100kgf/cm2，更優(yōu)選1至50kgf/cm2，更優(yōu)選8至12kgf/cm2的范圍。在本發(fā)明中，氫氣可以與惰性氣體，如氮?dú)?，氬氣或氦氣結(jié)合使用。當(dāng)在第二步反應(yīng)中使用不是氫氣的還原劑(如肼)時(shí)，還原劑(不是氫氣)的量一般在還原劑與存在于反應(yīng)體系中的WA4B2和WA4BH的芳甲基的摩爾比為1至10000，優(yōu)選地在1至2000的范圍。
在第二步反應(yīng)中的反應(yīng)溫度一般在40至200℃，優(yōu)選地在60至160℃，更優(yōu)選的在80至160℃，最優(yōu)選地在80至130℃的范圍內(nèi)。
第二步反應(yīng)完成后，可以如下得到高純度WA4H2。首先，將多相還原催化劑(b)與第二步反應(yīng)混合物分開(kāi)，得到液體混合物。然后，將所得的液體混合物進(jìn)行上述蒸餾性晶體沉積，從而沉積高純度WA4H2。
因此，在本發(fā)明方法中，優(yōu)選的是將多相還原催化劑(b)與第一步/第二步反應(yīng)方式的第二步反應(yīng)所得的反應(yīng)混合物(含有WA4H2)分開(kāi)，得到不含催化劑的液體混合物(含有溶劑(e)，WA4H2和水)，然后，將所得的液體混合物進(jìn)行蒸餾以除去水，從而沉積WA4H2的晶體(蒸餾性晶體沉積)。
蒸餾性晶體沉積后，所沉積的WA4H2晶體可以通過(guò)與上述相同的方式過(guò)濾分離。
在本發(fā)明的方法中，最優(yōu)選的是重復(fù)使用在第二步反應(yīng)中所用的反應(yīng)溶劑(e)和水。
過(guò)濾分離多相還原催化劑(b)并通過(guò)蒸餾從反應(yīng)混合物中除去水后，反應(yīng)溶劑(e)可以通過(guò)將產(chǎn)生的液體混合物進(jìn)行蒸餾而分離和回收。下面，以其中含酰胺基的溶劑(優(yōu)選地被用于本發(fā)明)被用作溶劑(e)的情況作為例子，闡述反應(yīng)溶劑(e)的分離和回收。
通過(guò)過(guò)濾分離多相還原催化劑(b)并通過(guò)蒸餾除去水后所得的液體混合物不僅含有含酰胺基的溶劑，也含有從?；瘎┭苌母碑a(chǎn)物羧酸。因?yàn)楦碑a(chǎn)物羧酸引起WB6的骨架分解，所以當(dāng)要重復(fù)使用反應(yīng)溶劑(e)時(shí)，優(yōu)選的是盡可能除去副產(chǎn)物羧酸。在重復(fù)使用的溶劑中副產(chǎn)物羧酸的量?jī)?yōu)選地為羧酸與溶劑的重量比在0.000001至0.1，更優(yōu)選地為0.000001至0.05，最優(yōu)選地為0.000001至0.02范圍內(nèi)。
一些含酰胺基的溶劑與副產(chǎn)物羧酸形成最大沸點(diǎn)的共沸組合物。在這類溶劑的情況下，從溶劑中除去羧酸是非常困難的。但是，通過(guò)其中將另一種能夠與羧酸在低沸點(diǎn)形成共沸混合物的溶劑加入該溶劑中，并將形成的共沸混合物蒸餾的方法，可以將羧酸從這類溶劑中除去。有各種能夠與羧酸在低沸點(diǎn)形成共沸混合物的溶劑，任何這類溶劑都可以被用于本發(fā)明中。但是，優(yōu)選的是使用芳基甲烷，如甲苯或二甲苯，這是能夠形成低沸點(diǎn)共沸混合物的溶劑的代表性例子。而且，特別優(yōu)選的是循環(huán)并使用在第一步反應(yīng)和/或第二步反應(yīng)中，還原性脫芳甲基化作為副產(chǎn)物產(chǎn)生的芳基甲烷。關(guān)于進(jìn)行共沸蒸餾的時(shí)間和進(jìn)行共沸蒸餾的方法，沒(méi)有特別限制。例如，優(yōu)選的是通過(guò)其中副產(chǎn)物羧酸和芳基甲烷通過(guò)共沸蒸餾從下列混合物中除去的方法進(jìn)行共沸蒸餾(x)通過(guò)還原性脫芳甲基化/酰化(第一步反應(yīng))所得的反應(yīng)混合物；或(y)在第二步反應(yīng)后通過(guò)蒸餾除去水時(shí)的反應(yīng)混合物；和(z)沉積的WA4H2晶體已經(jīng)與反應(yīng)混合物分離后保留的反應(yīng)混合物部分。
而且，當(dāng)使用與羧酸形成最大沸點(diǎn)組合物的含酰胺基溶劑時(shí)，副產(chǎn)物羧酸的除去也可以通過(guò)其中羧酸與堿性物質(zhì)反應(yīng)，使副產(chǎn)物羧酸固定化在堿性物質(zhì)上，然后，從溶劑中除去固定化的羧酸的方法進(jìn)行。
固定化羧酸的方法的代表性例子包括(α)其中通過(guò)堿性物質(zhì)和羧酸之間的中和反應(yīng)形成羧酸鹽的方法；和(β)其中羧酸通過(guò)吸附在吸附劑，如能夠?qū)Ⅳ人彡庪x子吸附在其上的胺型陰離子交換樹(shù)脂上而固定化的方法。
關(guān)于方法(α)，對(duì)于用于通過(guò)中和反應(yīng)形成羧酸鹽的堿性物質(zhì)沒(méi)有特別限制；但是，優(yōu)選地使用堿性金屬化合物。關(guān)于用于方法(α)中的堿性金屬化合物，優(yōu)選地使用含有堿金屬或堿土金屬，如鈉，鉀，鋰，鎂或鈣的堿性金屬化合物。堿性金屬化合物優(yōu)選的例子包括堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鎂和氫氧化鈣；堿金屬或堿土金屬的氧化物，如氧化鎂和氧化鈣。這些堿性金屬化合物中，堿性鎂化合物(如氫氧化鎂和氧化鎂)是特別優(yōu)選的，因?yàn)檫@些化合物形成羧酸的鎂鹽，它對(duì)含酰胺基的溶劑具有很高的親和力。關(guān)于在羧酸鹽形成后回收含酰胺基的溶劑的方法，蒸餾是優(yōu)選的。當(dāng)含有羧酸鹽的溶劑進(jìn)行蒸餾時(shí)，因?yàn)樽鳛檫€保留的殘余物主要成分的羧酸鹽與含酰胺基的溶劑具有很高的親和力(羧酸鎂鹽對(duì)含酰胺基的溶劑尤其具有很高的親和力)，殘余物可以作為低粘性漿狀物形式排放。羧酸鹽的這種特性是非常有利的，因?yàn)楣腆w物質(zhì)對(duì)內(nèi)壁的粘附會(huì)改變熱源和被蒸餾的溶劑之間的熱轉(zhuǎn)換系數(shù)，因此不會(huì)發(fā)生蒸餾條件的不穩(wěn)定。
下面將闡述通過(guò)用堿性物質(zhì)的中和反應(yīng)而固定化羧酸的反應(yīng)條件。
關(guān)于堿性物質(zhì)的量，堿性物質(zhì)可以以存在于溶劑中的約80％的羧酸被中和的量，或高于上述的量使用。另外，堿性物質(zhì)的加入可以通過(guò)其中堿性物質(zhì)被滴加到溶劑中，同時(shí)測(cè)量產(chǎn)生的混合物的pH值，當(dāng)混合物的pH值變?yōu)?.5或更高時(shí)，停止加入的方法而進(jìn)行。在此情況下，特別優(yōu)選的是在pH值為7或更高時(shí)(即堿性pH)停止中和反應(yīng)，增加羧酸的中和率。
關(guān)于中和溫度，中和可以在20至160℃進(jìn)行。
通過(guò)方法(α)和(β)從液體混合物中除去副產(chǎn)物羧酸后，產(chǎn)生的混合物進(jìn)行蒸餾，得到可以被重復(fù)使用的含酰胺基的溶劑。所得的含酰胺基的溶劑不僅含有副產(chǎn)物羧酸，而且也含有在脫芳甲基化期間作為副產(chǎn)物形成的芳基甲烷和用于第二步反應(yīng)中的水。關(guān)于蒸餾回收的含酰胺基的溶劑，優(yōu)選的是溶劑的水含量為其與含酰胺基的溶劑的重量比在0.0001至0.1，更優(yōu)選0.0001至0.05，最優(yōu)選0.0001至0.03范圍。芳基甲烷在0.0000001至0.1，更優(yōu)選0.0000001至0.05，最優(yōu)選0.0000001至0.001的范圍內(nèi)。
用于第二步反應(yīng)中的水被從在蒸餾性晶體沉積中的反應(yīng)混合物中除去。從在蒸餾性晶體沉積中的反應(yīng)混合物中除去的水具有低純度，但這種低純度水就這樣可以被循環(huán)到第二步反應(yīng)體系中，而不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生任何副作用。但是，優(yōu)選的是通過(guò)其中低純度水(包含蒸餾水和副產(chǎn)物芳基甲烷)被分為兩相，然后將水(水相)分離的方法處理低純度水。
第一步/第二步反應(yīng)方式的方法(2)是其中在第一步反應(yīng)后，通過(guò)第一步反應(yīng)所得的反應(yīng)混合物被轉(zhuǎn)移到與第一步反應(yīng)所用的反應(yīng)器不同的反應(yīng)器中，第二步反應(yīng)在此不同反應(yīng)器中進(jìn)行(在方法(2)中，在第一步反應(yīng)中所得的反應(yīng)混合物中所含的多相還原催化劑可以通過(guò)過(guò)濾等從反應(yīng)混合物中分離和回收，并將新鮮的多相還原催化劑加入產(chǎn)生的混合物中)的方法。
在方法(2)中，優(yōu)選的是防止還原劑(如氫氣)從第一步反應(yīng)后的第一步反應(yīng)混合物中逃逸的現(xiàn)象發(fā)生，式(3)的四?；s異武茲烷衍生物在沒(méi)有還原劑存在時(shí)與多相還原催化劑接觸。為了達(dá)到此目的，優(yōu)選的是將還原劑連續(xù)加入反應(yīng)混合物中，直至第二步反應(yīng)開(kāi)始。當(dāng)在第一步反應(yīng)混合物中所含的多相還原催化劑從反應(yīng)混合物中分離并回收，并且將新鮮多相還原催化劑加入反應(yīng)混合物中時(shí)，很難將還原劑連續(xù)加入反應(yīng)混合物中。在這類情況下，優(yōu)選的是，在往反應(yīng)混合物中開(kāi)始加入還原劑后，將新鮮催化劑加入反應(yīng)混合物中以開(kāi)始反應(yīng)。
被加入在第一步反應(yīng)中所得的反應(yīng)混合物中的新鮮催化劑的量根據(jù)所用催化劑的催化活性而變化；但是，新鮮催化劑的量一般在其與溶劑的重量比為0.0001至0.5，優(yōu)選地為0.001至0.3，更優(yōu)選地為0.01至0.2的范圍內(nèi)。
第二步反應(yīng)后，蒸餾性晶體沉積可以用與方法(1)有關(guān)的上述相同方式進(jìn)行，得到WA4H2的高純度晶體。
而且，可以通過(guò)在基本上與方法(1)有關(guān)的上述相同方式的蒸餾性晶體沉積后過(guò)濾得到WA4H2。
另外，最優(yōu)選的是以基本上與方法(1)有關(guān)的上述相同的方式將用于第二步反應(yīng)的反應(yīng)溶劑(e)和水循環(huán)。
第一步/第二步反應(yīng)方式(即其中第一步反應(yīng)或第二步反應(yīng)以連續(xù)方式進(jìn)行的方法)的方法(3)是其中WB6的還原性脫芳甲基化/?；磻?yīng)用完全混合型反應(yīng)器以連續(xù)方式進(jìn)行。
首先，闡述其中第一步反應(yīng)以連續(xù)方式進(jìn)行的情況。
當(dāng)?shù)谝徊椒磻?yīng)以連續(xù)方式進(jìn)行時(shí)，優(yōu)選的是反應(yīng)混合物在反應(yīng)器中停留的時(shí)間在10小時(shí)內(nèi)。
而且，優(yōu)選的是用完全混合型反應(yīng)器的連續(xù)反應(yīng)以高速進(jìn)行，使存在于反應(yīng)體系中的WB6，WAB5，WA2B4和WA3B3的總重量變?yōu)橐栽诜磻?yīng)體系中所有六氮雜異武茲烷衍生物的總重量為基礎(chǔ)的10％或更少。
反應(yīng)速率可以通過(guò)改變還原劑的量，反應(yīng)溫度，所用催化劑的活性和量而控制。通過(guò)改變所用催化劑的量來(lái)控制反應(yīng)速率是特別有效的。所需的催化劑量受催化劑活性的影響。但是，一般地，上述高反應(yīng)速率可以通過(guò)用其與溶劑重量比為0.01至0.4，優(yōu)選0.02至0.2量的催化劑實(shí)現(xiàn)。
反應(yīng)速率也受到催化劑(b)與WB6(a)重量比的極大影響。例如，在其中催化劑(b)被首先裝入反應(yīng)器中，然后通過(guò)將WB6連續(xù)裝入反應(yīng)器而進(jìn)行反應(yīng)，可以通過(guò)以WB6(a)的裝料速度(K1(g/min))與存在于反應(yīng)器中的催化劑量(Q1(g))的比例為0.00001至0.5，優(yōu)選地為0.00005至0.1，更優(yōu)選地為0.0001至0.01的量裝入WB6而實(shí)現(xiàn)上述高反應(yīng)速率。
當(dāng)?shù)谝徊椒磻?yīng)以連續(xù)方式進(jìn)行時(shí)，優(yōu)選的是存在于反應(yīng)體系中的副產(chǎn)物羧酸(從?；瘎┭苌?的量為其與存在于反應(yīng)體系中的溶劑的重量比是0.1或更少。為了使存在于反應(yīng)體系中的副產(chǎn)物羧酸的量降低至其與存在于反應(yīng)體系中的溶劑的重量比少于0.1，WB6以使在反應(yīng)體系中的WB6的濃度變?yōu)橐訵B6與存在于反應(yīng)體系中的溶劑的重量比0.0001至0.2，優(yōu)選地0.001至0.15，更優(yōu)選地0.01至0.1的量使用。
在方法(3)中，當(dāng)反應(yīng)在將多相還原催化劑(b)限制在反應(yīng)器之內(nèi)進(jìn)行時(shí)，優(yōu)選的是WA4BnH(2-n)(n是1或2)被溶于溶劑(e)。WA4BnH(2-n)(n是1或2)在反應(yīng)溶劑中的溶解度受所用反應(yīng)溶劑的類型和反應(yīng)溫度的影響；但是，為了得到其中WA4BnH(2-n)(n是1或2)被溶于反應(yīng)溶劑(e)中的反應(yīng)混合物，反應(yīng)優(yōu)選地在使在反應(yīng)混合物中WA4BnH(2-n)(n是1或2)與反應(yīng)溶劑(e)的重量比變?yōu)?.001至0.2，更優(yōu)選地為0.01至0.1，最優(yōu)選地為0.02至0.07的條件下進(jìn)行。
當(dāng)化合物以過(guò)飽和狀態(tài)存在于含酰胺基溶劑中時(shí)，WA4BnH(2-n)(n是1或2)是相對(duì)穩(wěn)定的。因此，即使在含酰胺基的溶劑中形成大量的WA4BnH(2-n)(n是1或2)，也不容易發(fā)生化合物的沉積，化合物在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間周期仍然溶解在溶劑中。因此，通過(guò)用短的停留時(shí)間時(shí)，可以連續(xù)排放其中WA4BnH(2-n)(n是1或2)以過(guò)飽和狀態(tài)存在的反應(yīng)混合物，沒(méi)有化合物沉積在固定于反應(yīng)器內(nèi)的催化劑上。
而且，在第一步反應(yīng)中，通過(guò)WA4BnH(2-n)(n是1或2)的進(jìn)一步還原性脫芳甲基化，也形成少量WA4H2。與WA4BnH(2-n)(n是1或2)的情況類似，WA4H2在含酰胺基溶劑中以過(guò)飽和狀態(tài)也是相對(duì)穩(wěn)定的。因此，通過(guò)用短的停留時(shí)間時(shí)，可以連續(xù)排放其中WA4H2以過(guò)飽和狀態(tài)存在的反應(yīng)混合物，沒(méi)有化合物沉積在固定于反應(yīng)器內(nèi)的催化劑上。
另外，在進(jìn)行連續(xù)反應(yīng)時(shí)，多相還原催化劑(b)可以流過(guò)反應(yīng)器，而不是將催化劑限制在反應(yīng)器內(nèi)。特別是，例如，連續(xù)反應(yīng)可以通過(guò)其中溶液(通過(guò)將WB6(a)溶于含酰胺基有機(jī)溶劑(e)而得到的)，?；瘎?c)，多相還原催化劑(b)(可以是通過(guò)將催化劑(b)分散于含酰胺基溶劑(e)中而得到的漿狀物形式)，和還原劑(d)在本發(fā)明定義的條件下裝入反應(yīng)器中而進(jìn)行，從反應(yīng)器中以漿狀物形式排放含有多相還原催化劑的反應(yīng)混合物。在此方法中，即使在含酰胺基溶劑(e)中具有很低溶解度的WA4H2在第一步反應(yīng)大量形成，也可以使在第一步反應(yīng)中所得的反應(yīng)混合物(含有催化劑和WA4H2)進(jìn)行第二步反應(yīng)，其中將作為WA4H2良溶劑的水加入反應(yīng)混合物中，接著從反應(yīng)混合物中分離催化劑。
關(guān)于在方法(3)中以連續(xù)發(fā)生進(jìn)行第一步反應(yīng)的反應(yīng)器，優(yōu)選地使用常用于進(jìn)行連續(xù)反應(yīng)的多步反應(yīng)器。對(duì)于步數(shù)沒(méi)有特別限制，只要步數(shù)為2或更大。但是，步數(shù)越大，就越有利。
而且，在本發(fā)明中，第一步反應(yīng)可以通過(guò)重復(fù)如下工序而間歇地進(jìn)行在反應(yīng)器中預(yù)定時(shí)間周期的第一步反應(yīng)；從反應(yīng)器中排放預(yù)定量的第一步反應(yīng)所得的反應(yīng)混合物；將相當(dāng)于上述預(yù)定量的原料液體引入反應(yīng)器。當(dāng)反應(yīng)以這種發(fā)生進(jìn)行時(shí)，一次排放的反應(yīng)混合物的量為l/1000至反應(yīng)器中所有的反應(yīng)混合物。
當(dāng)WB6被間歇地裝入反應(yīng)器中時(shí)，在反應(yīng)器中催化劑的量(Q’1(g))，一次裝入反應(yīng)器中的WB6的量(P1(g))，將WB6裝入反應(yīng)器的間隔時(shí)間(t1(min))被選定，使得(P1/t1)/Q’1值一般在0.00001至0.5，優(yōu)選地為0.00005至0.1，更優(yōu)選地為0.0001至0.01的范圍內(nèi)。
在方法(3)中，第一步反應(yīng)可以用與方法(1)的第一步反應(yīng)所述基本上相同的方式，以連續(xù)方式進(jìn)行，只是具體的條件如上所述。
其次，闡述其中第二步反應(yīng)以連續(xù)方式進(jìn)行的情況。
當(dāng)?shù)诙椒磻?yīng)以連續(xù)方式進(jìn)行時(shí)，優(yōu)選的是WA4BnH(2-n)被溶于溶劑(e)中。WA4BnH(2-n)在反應(yīng)溶劑中的溶解度受所用反應(yīng)溶劑類型和反應(yīng)溫度的影響；但是，為了得到其中WA4BnH(2-n)(n是1或2)溶于反應(yīng)溶劑(e)的反應(yīng)混合物，反應(yīng)優(yōu)選地在使反應(yīng)混合物中WA4BnH(2-n)與反應(yīng)溶劑(e)的重量比變?yōu)?.001至0.1，優(yōu)選地0.005至0.07，更優(yōu)選0.007至0.05的條件下進(jìn)行。
WA4BnH(2-n)在反應(yīng)溶劑中以過(guò)飽和狀態(tài)是相對(duì)穩(wěn)定的。因此，即使在含酰胺基的溶劑中形成大量的WA4BnH(2-n)(n是1或2)，也不容易發(fā)生化合物的沉積，化合物在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間周期仍然溶解在溶劑中。因此，通過(guò)用短的停留時(shí)間時(shí)，可以連續(xù)排放其中WA4BnH(2-n)(n是1或2)以過(guò)飽和狀態(tài)存在的反應(yīng)混合物。
關(guān)于還原劑和可以用于以類型方式進(jìn)行第二步反應(yīng)的還原催化劑，可以使用與第一步反應(yīng)中所用的相同還原劑和還原催化劑。
在第二步反應(yīng)中，用于第一步反應(yīng)的催化劑可以就這樣使用；但是，如果需要，第二步反應(yīng)可以在將新鮮催化劑加入第二步反應(yīng)體系中的情況下進(jìn)行。所需的存在于反應(yīng)體系中的催化劑量隨催化劑的催化活性而變化但是，新鮮催化劑以使得反應(yīng)體系中的催化劑與溶劑的重量比變?yōu)?.0001至0.5，優(yōu)選地0.001至0.3，更優(yōu)選地0.01至0.2的量被加入反應(yīng)體系中。
關(guān)于方法(3)中以連續(xù)發(fā)生進(jìn)行第二步反應(yīng)的反應(yīng)器，優(yōu)選地使用常用于進(jìn)行連續(xù)反應(yīng)的多步反應(yīng)器。對(duì)于步數(shù)沒(méi)有特別限制，只要步數(shù)為2或更大。但是，步數(shù)越大，就越有利。
而且，在本發(fā)明中，第二步反應(yīng)可以通過(guò)重復(fù)如下工序而間歇地進(jìn)行在反應(yīng)器中預(yù)定時(shí)間周期的第二步反應(yīng)；從反應(yīng)器中排放預(yù)定量的第二步反應(yīng)所得的反應(yīng)混合物；將相當(dāng)于上述預(yù)定量的原料液體引入反應(yīng)器。當(dāng)反應(yīng)以這種發(fā)生進(jìn)行時(shí)，一次排放的反應(yīng)混合物的量為1/1000至反應(yīng)器中所有的反應(yīng)混合物。
第二步反應(yīng)后，蒸餾性晶體沉積可以用基本上與方法(1)所述的方式進(jìn)行，得到WA4H2的高純度晶體。
而且，WA4H2可以通過(guò)基本上與方法(1)所述的方式進(jìn)行蒸餾性晶體沉積后過(guò)濾得到。
另外，最優(yōu)選的是將用于第二步反應(yīng)的反應(yīng)溶劑(e)和水以與方法(1)所述的方式循環(huán)。
第一步/第二步反應(yīng)方式(即其中第一步反應(yīng)或第二步反應(yīng)各自以連續(xù)方式進(jìn)行的方法，其中第一步反應(yīng)所得的反應(yīng)混合物在第二步反應(yīng)進(jìn)行之前被貯存，所貯存的反應(yīng)混合物進(jìn)行第二步反應(yīng))的方法(4)是其中第一步反應(yīng)或第二步反應(yīng)各自以連續(xù)方式進(jìn)行以與上述方法(3)相似的連續(xù)方式進(jìn)行，其中第一步反應(yīng)所得的反應(yīng)混合物在第二步反應(yīng)進(jìn)行之前被貯存，所貯存的反應(yīng)混合物進(jìn)行第二步反應(yīng)的方法。此方法的優(yōu)點(diǎn)是所需的WA4H2可以有效地生產(chǎn)。
第二步反應(yīng)后，蒸餾性晶體沉積可以用基本上與方法(1)所述的方式進(jìn)行，得到WA4H2的高純度晶體。
而且，WA4H2可以通過(guò)基本上與方法(1)所述的方式進(jìn)行蒸餾性晶體沉積后過(guò)濾得到。
另外，最優(yōu)選的是將用于第二步反應(yīng)的反應(yīng)溶劑(e)和水以與方法(1)所述的方式循環(huán)。
第一步/第二步反應(yīng)方式(即其中第一步反應(yīng)或第二步反應(yīng)各自以連續(xù)方式進(jìn)行的方法，其中從用于第一步反應(yīng)的反應(yīng)器中連續(xù)排放的反應(yīng)混合物被連續(xù)轉(zhuǎn)移到與第一步反應(yīng)所用的不同反應(yīng)器中)的方法(5)是其中第一步反應(yīng)或第二步反應(yīng)各自以連續(xù)方式進(jìn)行以與上述方法(3)相似的連續(xù)方式進(jìn)行，其中從用于第一步反應(yīng)的反應(yīng)器中連續(xù)排放的反應(yīng)混合物被連續(xù)轉(zhuǎn)移到與第一步反應(yīng)所用的不同反應(yīng)器中的方法。此方法的優(yōu)點(diǎn)是即使與方法(4)相比，所需的WA4H2可以非常有效地生產(chǎn)。
第二步反應(yīng)后，蒸餾性晶體沉積可以用基本上與方法(1)所述的方式進(jìn)行，得到WA4H2的高純度晶體。
而且，WA4H2可以通過(guò)基本上與方法(1)所述的方式進(jìn)行蒸餾性晶體沉積后過(guò)濾得到。
另外，最優(yōu)選的是將用于第二步反應(yīng)的反應(yīng)溶劑(e)和水以與方法(1)所述的方式循環(huán)。
在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選的是使用具有95％或更高純度的WB6。使用這類高純度WB6的優(yōu)點(diǎn)不僅在于六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(即WB6)的還原性脫芳甲基化/?；乃俾士梢栽黾?，而且在于可以以高產(chǎn)率得到所需的四酰基六氮雜異武茲烷。
可以通過(guò)乙二醛和芳甲基胺的脫氫縮合來(lái)合成WB6。反應(yīng)在催化劑存在下于溶劑中進(jìn)行，所形成的WB6以晶體形式沉積在產(chǎn)生的反應(yīng)混合物內(nèi)。WB6的純度受還原性脫芳甲基化/?；俾实暮艽笥绊憽Ｒ虼?，穩(wěn)定地生產(chǎn)高純度的WB6的方法是以商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)四?；s異武茲烷衍生物的非常重要的技術(shù)。下面闡述用于得到高純度的WB6的方法，尤其是合成和結(jié)晶WB6的方法。
高純度WB6的晶體可以通過(guò)用芳甲基胺和乙二醛(即原料)以芳甲基胺與乙二醛的摩爾比變?yōu)?或更高的量生產(chǎn)。芳甲基胺與乙二醛的摩爾比優(yōu)選地在3至100，更優(yōu)選地在4至10的范圍內(nèi)。
用于合成WB6的反應(yīng)條件如下闡述。
關(guān)于用于合成WB6的溶劑，可以使用具有高極性的溶劑。高極性溶劑的例子包括腈類，酰胺類，胺類，醇類和水。這些溶劑可以單獨(dú)使用或結(jié)合使用。優(yōu)選的是使用至少一種選自由醇類，腈類和水組成的溶劑。特別優(yōu)選的是使用至少一種選自由腈類，如乙腈，丙腈和丁腈；酰胺類，如N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮；胺類，如芐基胺；醇類如甲醇，乙醇，丙醇和丁醇；和水組成的溶劑。更優(yōu)選的是乙腈和水的混合溶劑。而且，使用對(duì)WB6具有低溶解能力的溶劑的優(yōu)點(diǎn)在于合成的WB6的晶體沉積產(chǎn)率變高。
用于合成WB6的催化劑的例子包括Bronsted酸，銨鹽，烷基胺鹽，聚合物酸性固體和其鹽。Bronsted酸的例子包括羧酸，如甲酸，乙酸，丙酸和苯甲酸；無(wú)機(jī)酸，如硫酸和硝酸。其中，優(yōu)選的是甲酸，乙酸和丙酸。鹽的例子包括銨鹽，如甲酸銨，乙酸銨和丙酸銨；烷基胺鹽，如鹽酸芐胺，硫酸芐胺，鹽酸乙胺，鹽酸丙胺，鹽酸三乙胺，丙酸芐胺，乙酸芐胺，甲酸芐胺，乙酸苯胺，甲酸苯胺，乙酸乙胺，乙酸丙胺和乙酸三乙胺；和芳基胺鹽。
作為聚合物酸性固體和其鹽，可以使用酸-型或中性鹽-型陽(yáng)離子交換樹(shù)脂和中性鹽-型陰離子交換樹(shù)脂。優(yōu)選地使用酸-型弱酸性離子交換樹(shù)脂，中性鹽-型弱酸性離子交換樹(shù)脂，和中性鹽-型弱堿性離子交換樹(shù)脂。
以催化劑與乙二醛的摩爾比衡量，催化劑的濃度在0.001至10，優(yōu)選地在0.1至5的范圍內(nèi)。當(dāng)離子交換樹(shù)脂被用作催化劑時(shí)，催化劑的濃度以催化劑與乙二醛的摩爾比衡量，在0.1至1000，優(yōu)選地在0.1至20的范圍內(nèi)。
對(duì)于合成WB6的溫度沒(méi)有特別限制，只要溫度在溶劑的冰點(diǎn)至溶劑的沸點(diǎn)，但優(yōu)選地溫度為-10至60℃。
關(guān)于用于合成WB6的乙二醛，可以使用乙二醛水溶液或100％乙二醛。在乙二醛水溶液的情況下，使用具有相對(duì)于水溶液總重量10％或更高濃度的乙二醛水溶液。乙二醛溶液的乙二醛濃度在10至90％，更優(yōu)選地20至60％范圍內(nèi)。而且，當(dāng)乙二醛以水溶液形式使用時(shí)，排除水部分的乙二醛純度一般在80％或更高，優(yōu)選地90％或更高，和優(yōu)選地95％或更高。
以乙二醛與溶液的重量比衡量，在用于合成WB6的反應(yīng)溶液中，乙二醛的濃度在0.001至0.5，優(yōu)選地在0.005至0.4，更優(yōu)選地0.005至0.2的范圍內(nèi)。
WB6的合成包括如下步驟(I)至(III)(I)將乙二醛加入通過(guò)將芳甲基胺，催化劑和溶劑混合所得的溶液中，其中芳甲基胺與乙二醛的摩爾比適當(dāng)?shù)剡x擇在3或更高，產(chǎn)生WB6，它自動(dòng)結(jié)晶，得到WB6晶體；(II)從反應(yīng)混合物中分離沉積的WB6晶體；和(III)用含有機(jī)溶劑的溶劑洗滌WB6晶體。
在上述工藝中加入乙二醛可以在5分鐘至10小時(shí)的時(shí)間周期進(jìn)行。
關(guān)于在上述步驟(II)中分離WB6晶體的方法，可以應(yīng)用從液相分離固相的一般方法。這類方法的例子包括用濾膜抽濾和壓濾的方法，和離心的方法。
關(guān)于在上述工藝(III)中洗滌WB6晶體的溶劑，沒(méi)有特別限制，只要WB6在該溶劑中的溶解度為10g/l或更少，而且該溶劑不與WB6反應(yīng)。特別是可以使用與用于合成和結(jié)晶WB6相同的溶劑。但是，在這種情況下，WB6在這類溶劑中的溶解度通過(guò)在約-20℃的溫度進(jìn)行洗滌，可以降低至低于10g/l或更少。其中在室溫下WB6在這類溶劑中的溶解度為10g/l或更少的溶劑的例子包括腈類，如乙腈，丙腈和丁腈；醇類，如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，戊醇，己醇，庚醇和辛醇。而且，更優(yōu)選的是使用上述腈類和/或醇和水的混合溶劑作為洗滌WB6晶體的溶劑，因?yàn)檫@類混合溶劑具有杰出的洗滌效果，和WB6在這類混合溶劑中具有低溶解度。當(dāng)這類混合溶劑被用作洗滌WB6晶體的溶劑時(shí)，水在該混合溶劑中的含量一般以混合溶劑總重量為基礎(chǔ)是30％或更少，優(yōu)選地為5至20％。最優(yōu)選地是使用乙腈和水的混合溶劑作為洗滌WB6晶體的溶劑，其中水在該混合溶劑中的含量一般以混合溶劑總重量為基礎(chǔ)是5至20％。
使用過(guò)量芳甲基胺(即芳甲基胺與乙二醛的摩爾比是3或更高)的上述方法使得具有高達(dá)95％或更高純度的WB6的生產(chǎn)成為可能。
當(dāng)不用上述方法生產(chǎn)WB6時(shí)，最終WB6的純度相當(dāng)?shù)汀Q句話說(shuō)，當(dāng)使用基本上與上述方法相同的方法，只是芳甲基胺與乙二醛的摩爾比小于3時(shí)，最終WB6的純度相當(dāng)?shù)?。但是，在低純度WB6中所含的雜質(zhì)可以通過(guò)用有機(jī)溶劑的適當(dāng)純化方法除去，得到具有高純度的WB6。
用于純化WB6的一種常規(guī)方法在Journal of OrganicChemistry，Vol.55，1459-1466(1990)中描述。根據(jù)該文獻(xiàn)的方法，粗WB6(六芐基六氮雜異武茲烷)被懸浮于冷乙腈中，然后過(guò)濾收集WB6，接著洗滌。而且，洗滌過(guò)的WB6用乙腈重結(jié)晶。但是，在上述文獻(xiàn)中沒(méi)有找到關(guān)于WB6相對(duì)于溶劑的濃度和結(jié)晶溫度的說(shuō)明。也就是說(shuō)，在上述文獻(xiàn)中，沒(méi)有具體說(shuō)明除去在低純度WB6中所含雜質(zhì)的條件。
本發(fā)明人根據(jù)上述文獻(xiàn)的方法進(jìn)行了幾次WB6的重結(jié)晶。也就是說(shuō)，16.68g粗WB6用1升乙腈進(jìn)行重結(jié)晶，得到WB6晶體，此重結(jié)晶重復(fù)幾次。測(cè)定使得晶體的純度，證明由上述文獻(xiàn)的方法所得的WB6的純度在85至100％之間變化。
而且，各批通過(guò)上述文獻(xiàn)方法所得的WB6晶體獨(dú)立地在酰化劑(用鈀催化劑)存在下進(jìn)行脫芳甲基化反應(yīng)，得到含酰基的六氮雜異武茲烷衍生物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脫芳甲基化反應(yīng)所需的反應(yīng)時(shí)間隨WB6晶體的批次而變化，當(dāng)脫芳甲基化反應(yīng)所需的時(shí)間長(zhǎng)時(shí)，由于WB6的六氮雜異武茲烷骨架分解，含酰基的六氮雜異武茲烷衍生物的產(chǎn)率特別低。
在這種情況下，本發(fā)明人為了開(kāi)發(fā)和改進(jìn)其中高純度WB6可以確保從粗WB6制備的重結(jié)晶WB6的方法，進(jìn)行了深入的研究。結(jié)果，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，上述目標(biāo)可以通過(guò)如下方法(以后，稱為“高純度重結(jié)晶法”)實(shí)現(xiàn)。高純度重結(jié)晶法是重結(jié)晶WB6的方法，包括將粗WB6溶于有機(jī)溶劑，得到溶液；并沉積高度純化過(guò)的WB6，其中這樣選擇有機(jī)溶劑的類型和量，使得在粗WB6中所含的副產(chǎn)物在用于沉積高度純化過(guò)的WB6的溫度下完全溶于有機(jī)溶劑中，副產(chǎn)物可以通過(guò)高效液相色譜檢測(cè)。
WB6晶體的沉積可以通過(guò)常規(guī)重結(jié)晶法進(jìn)行。作為重結(jié)晶法的例子，可以提到以根據(jù)用于重結(jié)晶的溶劑和溫度的差別，以WB6的溶解度差別為基礎(chǔ)的方法，該方法包括使粗WB6與適當(dāng)?shù)娜軇┗旌?；將產(chǎn)生的混合物加熱至等于或低于溶劑的沸點(diǎn)溫度，使粗WB6完全溶于溶劑；和將產(chǎn)生的溶液冷卻至適當(dāng)溫度，沉積高純度的WB6。
重結(jié)晶法的另一例子是以WB6在良溶劑中的溶解度和在不良溶劑中的溶解度的差別為基礎(chǔ)的方法，該方法包括將粗WB6在適當(dāng)?shù)臏囟热苡赪B6的良溶劑；和往產(chǎn)生的WB6在良溶劑中的溶液中分批加入WB6的不良溶劑，沉積高純度的WB6。
當(dāng)加熱重結(jié)晶體系用于溶解WB6時(shí)，為了避免由于WB6的熱分解引起的所需化合物的產(chǎn)率降低，加熱至130℃或更低是優(yōu)選的。
從含有WB6的重結(jié)晶體系中沉積高純度WB6晶體一般在1小時(shí)至幾天完成，其中含有WB6的重結(jié)晶體系可以被攪拌或靜置。當(dāng)晶體的沉積是通過(guò)使重結(jié)晶體系靜置而進(jìn)行時(shí)，以相對(duì)較大的針狀晶體形式得到高純度WB6。另一方面，當(dāng)晶體的沉積是通過(guò)攪拌重結(jié)晶體系而進(jìn)行時(shí)，以相對(duì)較細(xì)晶體形式得到高純度WB6。高純度WB6晶體產(chǎn)率和純度的再現(xiàn)性可以通過(guò)在晶體沉積期間使含有WB6的重結(jié)晶體系的溫度保持在適當(dāng)?shù)臏囟榷纳啤?br> 在上述高純度重結(jié)晶法中，使用包括至少一種類型的有機(jī)溶劑，其中溶劑具有0.1至20的溶解度比P，其中溶解度比P由下式(5)表示P＝H/I (5)其中H表示W(wǎng)B6在有機(jī)溶劑中的溶解度(g/l)，I表示雜質(zhì)(通過(guò)高效液相色譜分析檢測(cè))在有機(jī)溶劑中的溶解度(g/l)。
下面簡(jiǎn)要說(shuō)明可以通過(guò)液相色譜檢測(cè)的WB6的溶解度和雜質(zhì)的溶解度。
WB6的溶解度以溶于溶劑中的WB6量的液相色譜分析結(jié)果計(jì)算。另一方面，上述雜質(zhì)的溶解度以溶于溶劑中的雜質(zhì)量的液相色譜分析結(jié)果計(jì)算，假定通過(guò)液相色譜檢測(cè)的雜質(zhì)量是從粗WB6量減去WB6量的所有余量。
用于高純度重結(jié)晶法的有機(jī)溶劑的例子包括芳香烴，如甲苯和苯；醚類，如四氫呋喃，乙醚，二異丙基醚和二丁基醚；腈類，如乙腈，丙腈和丁腈；酰胺類，如N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑啉，N-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二乙基哌啶甲酰胺；醇類如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，戊醇，己醇，庚醇和辛醇；酯類，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，丙酸甲酯，丙酸乙酯，丙酸丙酯和丙酸丁酯；鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿和1，2-二氯乙烷。這些溶劑可以單獨(dú)使用或結(jié)合使用。
在高純度重結(jié)晶法中，優(yōu)選地使用由上述式(5)表示的溶解度比P值較小的有機(jī)溶劑。該溶劑優(yōu)選的例子包括醇類，腈類，酯類和酰胺類。這些溶劑可以單獨(dú)使用或結(jié)合使用。更優(yōu)選的是乙醇和乙酸乙酯結(jié)合，乙醇和N，N-二甲基乙酰胺結(jié)合，和乙腈與N，N-二甲基乙酰胺結(jié)合。最優(yōu)選的是乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑。
優(yōu)選的是用于高純度重結(jié)晶法中的有機(jī)溶劑的溫度在5至60℃的范圍內(nèi)，在該溫度它對(duì)雜質(zhì)的溶解度是粗WB6雜質(zhì)的溶解度為0.9g/l或更高。當(dāng)使用這類有機(jī)溶劑時(shí)，可以降低溶劑的用量。而且，為了增加高純度重結(jié)晶法的產(chǎn)率，優(yōu)選地使用對(duì)雜質(zhì)的溶解度高，而對(duì)WB6的溶解度低的溶劑。特別是，優(yōu)選的是溶劑的溫度在5至60℃的范圍內(nèi)，在該溫度下溶解度比P值小于3.8。因此，更優(yōu)選的是溶劑的溫度在5至60℃的范圍內(nèi)，在該溫度它對(duì)雜質(zhì)的溶解度是0.9g/l或更高(對(duì)于粗WB6雜質(zhì))，而WB6的溶解度小于3.42g/l。
在高純度重結(jié)晶法中，所用的溶劑量沒(méi)有特別限制，只要溶劑的量在重結(jié)晶溫度下足以溶解所有的雜質(zhì)。例如，在對(duì)于含有10wt％雜質(zhì)的100g粗WB6的高純度重結(jié)晶情況下，當(dāng)所用的溶劑在室溫下對(duì)雜質(zhì)的溶解度為1g/l時(shí)，所用的溶劑量為10升或更高。用于高純度重結(jié)晶法中的溶劑量一般為溶劑與粗WB6的重量比為10至10000，優(yōu)選地為20至200。
下面闡述WB6，WA4B2和WA4H2的結(jié)構(gòu)。
在式(1)和(3)中由B表示的芳甲基指通常具有7至21個(gè)碳原子的芳基(Ar)-取代的甲基。作為芳甲基B的代表性例子，可以提到具有下式(6)表示結(jié)構(gòu)的基團(tuán)-CH2Ar(6)其中Ar表示具有6至20個(gè)碳原子的芳香基團(tuán)。如上所述，在上面式(6)中Ar的碳原子數(shù)一般在6至20，優(yōu)選地在6至10，最優(yōu)選6的范圍內(nèi)。Ar’的例子包括苯基；烷基苯基，如甲苯基(o-，m-和p-異構(gòu)體)，和乙基苯基(o-，m-和p-異構(gòu)體)，和二甲苯基；烷氧基苯基，如甲氧基苯基(o-，m-和p-異構(gòu)體)，乙氧基苯基(o-，m-和p-異構(gòu)體)，和丁氧基苯基(o-，m-和p-異構(gòu)體)；和未取代和取代的萘基。其中優(yōu)選的是苯基和烷氧基苯基。在WB6中，六個(gè)芳甲基可以相同或不同。
關(guān)于在式(3)和(4)中的?；?A)，優(yōu)選的是?；哂?至10個(gè)碳原子。?；睦影柞；阴；；?，丁?；惗□；?，戊酰基，己?；?-苯基乙?；＿@些?；?，具有1至3個(gè)碳原子的酰基，如甲?；阴；?，丙?；莾?yōu)選的。更優(yōu)選的是乙酰基。
關(guān)于由式WA4B2表示的六氮雜異武茲烷衍生物，可以采取?；头技谆恢貌煌亩喾N立體異構(gòu)構(gòu)型。通過(guò)用本發(fā)明方法生產(chǎn)的式WA4B2表示的六氮雜異武茲烷衍生物可以是任何立體異構(gòu)體。它可以是具有由下式(7-1)至(7-6)表示的立體結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體或其光學(xué)異構(gòu)體。
其中A是上述?；?，B是上述芳甲基。這些化合物中，最優(yōu)選的是式(7-1)表示的化合物。
而且，WA4B2可以采取?；蜌湓游恢貌煌亩喾N立體異構(gòu)構(gòu)型。通過(guò)用本發(fā)明方法生產(chǎn)的WA4B2可以是任何立體異構(gòu)體。特別地，這些立體異構(gòu)體是其中芳甲基被氫原子置換的式(7-1)至(7-6)表示的六氮雜異武茲烷衍生物。其中，最優(yōu)選的是上面式(7-1)表示的六氮雜異武茲烷衍生物。
在本發(fā)明方法中的還原性芳甲基化/?；磻?yīng)在下面描述。
此反應(yīng)包括如下步驟1)使WB6在酰化劑存在下進(jìn)行還原性脫芳甲基化，將其中所含的N-芳甲基轉(zhuǎn)化為N-H基團(tuán)；和2)隨后使產(chǎn)物進(jìn)行?；?，將N-H轉(zhuǎn)化為N-酰基。另外，因?yàn)镹-烷基可以通過(guò)N-酰基的還原(作為副反應(yīng))形成，該還原可以根據(jù)反應(yīng)條件發(fā)生，含N-烷基的六氮雜異武茲烷衍生物以副產(chǎn)物的形式形成。反應(yīng)途徑從反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行設(shè)定，所設(shè)定的反應(yīng)途徑示于下式(8)
其中A獨(dú)立地表示具有1至10個(gè)碳原子的酰基，B表示具有7至21個(gè)碳原子的芳甲基，R獨(dú)立地表示具有1至10個(gè)碳原子的烷基，H表示氫原子，W表示式(2)的六價(jià)六氮雜異武茲烷。
因此，在式(8)中所示的任何化合物都可含于通過(guò)本發(fā)明方法適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)混合物中。
本發(fā)明方法是商業(yè)上有利的，其中四?；s異武茲烷衍生物可以以高產(chǎn)率穩(wěn)定地得到。而且，在本發(fā)明方法中，在反應(yīng)期間還原催化劑的催化活性降低可以被有效地抑制到非常低的水平。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式下面參照下列參考實(shí)施例，實(shí)施例和對(duì)比實(shí)施例，更詳細(xì)地描述本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍。(1)用于下列參考實(shí)施例，實(shí)施例和對(duì)比實(shí)施例中的縮寫表示下列化合物和分析裝置。WB6六芐基六氮雜異武茲烷WA4B2四乙?；S基六氮雜異武茲烷WA4BH 四乙?；S基六氮雜異武茲烷WA4H2四乙酰基六氮雜異武茲烷WA3B3三乙?；S基六氮雜異武茲烷WA2B4二乙酰基四芐基六氮雜異武茲烷DMAc N，N-二甲基乙酰胺(作為有機(jī)溶劑)Ac2O 乙酸酐(作為?；瘎?Pd-C 鈀-碳(作為多相還原催化劑)HPLC 高效液相色譜GC 氣相色譜(2)除非特別說(shuō)明，用于下列實(shí)施例和對(duì)比實(shí)施例中的WB6的純度為100％。(3)在實(shí)施例和對(duì)比實(shí)施例中，各種六氮雜異武茲烷衍生物的定量分析根據(jù)下列方法進(jìn)行。(i)WA4H2的定量分析通過(guò)HPLC在下列條件下用下述裝置進(jìn)行。<HPLC分析的條件>HPLC裝置CLASS-LC-10系統(tǒng)(由Shimadzu Corporration，Japan生產(chǎn)和銷售)泵LC10AD檢測(cè)器SPD-10A控制器CLASS-LC10柱子TSK-GEL AMIDE-80(由TOSOH，Japan生產(chǎn)和銷售)
規(guī)格4.6mm×25cm柱溫40℃流動(dòng)相四氫呋喃/H2O(90/10)(v/v)流速1ml/min檢測(cè)UV(220nm)每次注射的樣品量5μl<樣品的制備>
除非另外說(shuō)明，HPLC樣品如下制備。
往0.5ml通過(guò)在有或沒(méi)有?；瘎┐嬖谙旅摲技谆玫姆磻?yīng)混合物(含有多相還原催化劑)，或使反應(yīng)混合物過(guò)濾所得的濾液(不含催化劑)中加入30.8ml水，然后用超聲波清潔器進(jìn)行超聲5分鐘，然后過(guò)濾，得到濾液所得的濾液用作HPLC分析的樣品。(ii)WA2B4，WA3B3，WA4B2和WA4BH的定量分析在下列條件下用下述裝置通過(guò)GC進(jìn)行。<GC分析條件>GC裝置GC-14B型氣相色譜(由Shimadzu Corporration，Japan生產(chǎn)和銷售)柱子金屬毛細(xì)管柱，Ultra ALLOY(HT)(由Frontier Lab，Japan生產(chǎn)和銷售)內(nèi)徑0.25mm長(zhǎng)度15m在毛細(xì)管柱內(nèi)壁涂膜的厚度0.15μm檢測(cè)火焰離子化檢測(cè)器(FID)溫度柱200至340℃(溫度提升速率15℃/min)→340℃(10min)入口340℃
檢測(cè)器340℃載氣N2(流速100ml/min；柱內(nèi)壓100kPa)每次注射的樣品量5μl<樣品的制備>
往0.5ml通過(guò)在有或沒(méi)有?；瘎┐嬖谙旅摲技谆玫姆磻?yīng)混合物(含有多相還原催化劑)，或使反應(yīng)混合物過(guò)濾所得的濾液(不含催化劑)中加入23.5ml氯仿，然后用超聲波清潔器進(jìn)行超聲5分鐘，然后過(guò)濾，得到濾液。往所得的4ml濾液中加入0.5ml二十三碳烷(作為內(nèi)標(biāo))的氯仿溶液(通過(guò)將0.4g二十三碳烷溶于100ml氯仿而得到)，得到溶液。所得的溶液用作GC分析的樣品。(iii)WB6的定量分析通過(guò)HPLC在下列條件下用下述裝置進(jìn)行。<HPLC分析的條件>HPLC裝置CLASS-LC-10系統(tǒng)(由Shimadzu Corporration，Japan生產(chǎn)和銷售)泵LC10AD檢測(cè)器SPD-10A控制器CLASS-LC10柱子TSK-GEL AMIDE-80(由TOSOH，Japan生產(chǎn)和銷售)×2規(guī)格4.6mm×25cm柱溫40℃流動(dòng)相四氫呋喃/H2O(90/10)(v/v)流速1ml/min檢測(cè)UV(254nm)每次注射的樣品量5μl<樣品的制備>
除非另外說(shuō)明，HPLC樣品如下制備。
將含WB6的樣品溶于四氫呋喃，得到WB6濃度約0.01％wt的溶液。所得的溶液用于HPLC分析。(4)在下述條件下進(jìn)行掃描電子顯微(SEM)檢查。裝置X-650型掃描X-射線顯微分析裝置(由Hitachi，Ltd.，Japan生產(chǎn)和銷售)加速電壓20kV<SEM檢查樣品的制備>
將WB6產(chǎn)物放在碳糊上進(jìn)行金真空沉積，通過(guò)噴鍍裝置(IB-3型離子鍍膜器；由Eiko Engineering，Co.，Ltd.，Japan生產(chǎn)和銷售)使產(chǎn)生的金沉積膜厚度變?yōu)榧s300埃，得到用于SEM檢查的樣品。實(shí)施例1(其中多相還原催化劑和還原劑被裝入反應(yīng)器，并預(yù)熱至預(yù)定的反應(yīng)溫度，然后往其中裝入通過(guò)將WB6和?；瘎┤苡谌軇┧玫娜芤旱姆椒?。)將0.84g 10％Pd-C(作為多相還原催化劑)裝入100ml高壓釜，然后，將高壓釜用氮?dú)馇逑?，使高壓釜的?nèi)壓變?yōu)?.1kgf/cm2。然后，高壓釜中的內(nèi)容在60℃以50rpm的攪拌速度攪拌2小時(shí)。通過(guò)注射器快速裝入將2.1g WB6(六芐基六氮雜異武茲烷)和1.82g乙酸酐(作為?；瘎?溶于30ml DMAc(二甲基乙酰胺)(作為溶劑)所得的溶液。然后立即將攪拌速度提升至700rpm，同時(shí)將反應(yīng)溫度保持在60℃，壓力保持在1.1kgf/cm2，將反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)，得到反應(yīng)混合物。后面，此反應(yīng)和所得的反應(yīng)混合物分別被稱為“第一步反應(yīng)”和“第一步反應(yīng)混合物”。
所得的第一步反應(yīng)混合物的GC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA4B2(四乙?；S基六氮雜異武茲烷)和WA4BH(四乙?；S基六氮雜異武茲烷)的產(chǎn)率分別為39％和21％(即總共為60％)，而所得的第一步反應(yīng)混合物的HPLC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA4H2(四乙酰基六氮雜異武茲烷)的產(chǎn)率為22％。
第一步反應(yīng)后，就地將30ml水裝入含有第一步反應(yīng)混合物的高壓釜中，同時(shí)將氫氣引入高壓釜中。高壓釜內(nèi)的氫氣壓力被升高到9kgf/cm2，反應(yīng)溫度被升高至90℃，將反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)，得到反應(yīng)混合物。后面，此反應(yīng)和所得的反應(yīng)混合物分別被稱為“第二步反應(yīng)”和“第二步反應(yīng)混合物”。
所得的第二步反應(yīng)混合物的HPLC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA4H2的產(chǎn)率為82％。實(shí)施例2(其中多相還原催化劑和還原劑被裝入反應(yīng)器，并預(yù)熱至預(yù)定的反應(yīng)溫度，然后往其中裝入?；瘎┖屯ㄟ^(guò)將WB6溶于溶劑所得的溶液的方法。)將8.4g 10％Pd-C裝入1升高壓釜，然后，將高壓釜用氮?dú)馇逑矗垢邏焊膬?nèi)壓變?yōu)?.1kgf/cm2。然后，高壓釜中的內(nèi)容在60℃加熱1小時(shí)。通過(guò)注射器往高壓釜內(nèi)裝入18.2g乙酸酐和將21g WB6溶于300mlDMAc(預(yù)熱至55℃)所得的溶液。然后立即在攪拌速度為1500rpm開(kāi)始攪拌高壓釜的內(nèi)容物，同時(shí)將反應(yīng)溫度保持在60℃，壓力保持在1.1kgf/cm2，將第一步反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)，得到第一步反應(yīng)混合物。
所得的第一步反應(yīng)混合物的GC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA4B2和WA4BH的產(chǎn)率分別為35％和26％(即總共為61％)，而所得的第一步反應(yīng)混合物的HPLC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA4H2的產(chǎn)率為29％。
第一步反應(yīng)后，就地將300ml水裝入含有第一步反應(yīng)混合物的高壓釜中，同時(shí)將氫氣引入高壓釜中。高壓釜內(nèi)的氫氣壓力被升高到10kgf/cm2，反應(yīng)溫度被升高至90℃，將第二步反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)，得到第二步反應(yīng)混合物。
所得的第二步反應(yīng)混合物的HPLC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA4H2的產(chǎn)率為90％。實(shí)施例3(其中在第一步反應(yīng)混合物中所含的多相還原催化劑被濾出，得到濾液，用新鮮催化劑和所得的濾液進(jìn)行第二步反應(yīng)的方法。)以基本上與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行第一步反應(yīng)。然后，立即將所得的第一步反應(yīng)混合物從高壓釜排出，將在第一步反應(yīng)混合物中所含的催化劑濾出，得到濾液。用所得的濾液，如下進(jìn)行第二步反應(yīng)。
將0.84g 10％Pd-C裝入100ml高壓釜，然后，將高壓釜用氮?dú)馇逑?，使高壓釜的?nèi)壓變?yōu)?.5kgf/cm2。然后，高壓釜中的內(nèi)容在90℃加熱1小時(shí)。往該高壓釜內(nèi)裝入上述濾液和30ml水。然后將高壓釜內(nèi)的氫氣壓力升高至10kgf/cm2，在700rpm的攪拌速度下開(kāi)始攪拌高壓釜的內(nèi)容物，同時(shí)在約8分鐘內(nèi)將高壓釜內(nèi)容物的溫度升高至90℃，在90℃將第二步反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)。
所得的第二步反應(yīng)混合物的HPLC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA4H2的產(chǎn)率為80％。實(shí)施例4(其中在第一步反應(yīng)混合物中所含的多相還原催化劑被濾出，得到濾液，用新鮮催化劑和所得的濾液進(jìn)行第二步反應(yīng)的方法。)以基本上與實(shí)施例2相同的方式進(jìn)行第一步反應(yīng)。然后，立即將所得的第一步反應(yīng)混合物從高壓釜排出，將在第一步反應(yīng)混合物中所含的催化劑濾出，得到濾液。用所得的濾液，如下進(jìn)行第二步反應(yīng)。
將8.4g 10％Pd-C裝入1升高壓釜，然后，將高壓釜用氮?dú)馇逑?，使高壓釜的?nèi)壓變?yōu)?.5kgf/cm2。然后，高壓釜中的內(nèi)容在90℃加熱1小時(shí)。往該高壓釜內(nèi)裝入上述濾液和300ml水。然后將高壓釜內(nèi)的氫氣壓力升高至10kgf/cm2，在1500rpm的攪拌速度下開(kāi)始攪拌高壓釜的內(nèi)容物，同時(shí)在約8分鐘內(nèi)將高壓釜內(nèi)容物的溫度升高至90℃，在90℃將第二步反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)。
所得的第二步反應(yīng)混合物的HPLC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA4H2的產(chǎn)率為90％。對(duì)比實(shí)施例1此對(duì)比實(shí)施例顯示，當(dāng)沒(méi)有?；瘎┖瓦€原劑存在時(shí)，WB6和多相還原催化劑之間沒(méi)有接觸，所需產(chǎn)物的產(chǎn)率明顯降低。
將2.1g WB6，3.15g 10％Pd-C，1.84g乙酸酐和30ml DMAc裝入100ml高壓釜，然后，將高壓釜用氮?dú)馇逑?。將氫氣引入高壓釜，使高壓釜的?nèi)壓變?yōu)?.1kgf/cm2。通過(guò)在約12分鐘內(nèi)使高壓釜中的內(nèi)容物的溫度升高至60℃，同時(shí)在700rpm的攪拌速度下攪拌高壓釜的內(nèi)容物。在反應(yīng)期間，將氫氣連續(xù)引入高壓釜，使高壓釜的內(nèi)壓保持在1.1kgf/cm2，將第一步反應(yīng)進(jìn)行3小時(shí)，得到第一步反應(yīng)混合物。所得的第一步反應(yīng)混合物的GC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA3B3完全轉(zhuǎn)化，WA4B2，WA4BH和WA4H2的產(chǎn)率分別為50％，6％和4％(WA4B2和WA4BH之和的收率相對(duì)于WB6為56％)。
第一步反應(yīng)進(jìn)行3小時(shí)終止后，將所得的第一步反應(yīng)混合物從高壓釜排出，將在反應(yīng)混合物中所含的催化劑濾出，得到濾液。用所得的濾液，如下進(jìn)行第二步反應(yīng)。往100ml高壓釜中裝入所得的濾液，3.15g10％Pd-C和30ml水。將高壓釜用氮?dú)馇逑?。然后，將氫氣引入高壓釜，使高壓釜的?nèi)壓變?yōu)?.3kgf/cm2。通過(guò)將高壓釜內(nèi)容物的溫度在約20分鐘升高至130℃，并將高壓釜的內(nèi)容物在700rpm的攪拌速度攪拌。在130℃將第二步反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)，同時(shí)將氫氣連續(xù)引入高壓釜，使高壓釜的內(nèi)壓保持在3.3kgf/cm2。所得的第二步反應(yīng)混合物的HPLC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA4H2的產(chǎn)率為90％。對(duì)比實(shí)施例2此對(duì)比實(shí)施例顯示，當(dāng)沒(méi)有?；瘎┖瓦€原劑存在時(shí)，WB6和多相還原催化劑之間沒(méi)有接觸，所需產(chǎn)物的產(chǎn)率明顯降低。
將2.1g WB6，3.15g 10％Pd-C，1.84g乙酸酐和30ml DMAc裝入100ml高壓釜，然后，將高壓釜在室溫下用氮?dú)馇逑?。然后，將氫氣引入高壓釜，使高壓釜的?nèi)壓變?yōu)?.1kgf/cm2。在50rpm的攪拌速度下開(kāi)始攪拌高壓釜內(nèi)容物，在約12分鐘內(nèi)使高壓釜中的內(nèi)容物的溫度升高至60℃。然后，立即將攪拌速度提升至700rpm，開(kāi)始反應(yīng)。在反應(yīng)期間，將氫氣連續(xù)引入高壓釜，使高壓釜的內(nèi)壓保持在1.1kgf/cm2，將反應(yīng)進(jìn)行3小時(shí)，得到反應(yīng)混合物。所得的第一步反應(yīng)混合物的GC和HPLC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA3B3的產(chǎn)率為25％，以WB6為基礎(chǔ)，WA4B2的產(chǎn)率為28％。實(shí)施例5(其中酰化劑和還原劑被裝入反應(yīng)器，然后往其中裝入WB6的溶液和催化劑漿狀物的方法。)將0.84g 10％Pd-C在其中氫氣壓力為60℃，攪拌速度為700rpm的條件下，在10ml DMAc中還原處理2小時(shí)。
將1.82g乙酸酐裝入100ml高壓釜，并在50rpm的攪拌速度下攪拌30分鐘，同時(shí)氫氣壓力保持在1.1kgf/cm2，溫度保持在60℃。通過(guò)注射手段往高壓釜中依次裝入WB6的DMAc溶液(通過(guò)將2.1g WB6溶于20mlDMAc而獲得)和上面所得的催化劑漿狀物。然后立即將攪拌速度提升至700rpm，同時(shí)將反應(yīng)溫度保持在60℃，壓力保持在1.1kgf/cm2，將反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)，得到反應(yīng)混合物。所得的反應(yīng)混合物的GC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA4B2和WA4BH的產(chǎn)率分別為55％和8％(即總共為63％)，而所得的反應(yīng)混合物的HPLC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA4H2的產(chǎn)率為18％。實(shí)施例6(其中用于第一步反應(yīng)的催化劑被用于第二步反應(yīng)，用相同催化劑而不用新鮮催化劑，重復(fù)進(jìn)行第一步反應(yīng)和第二步反應(yīng)工序的方法。)將9.8g 10％Pd-C(作為多相還原催化劑)分散于200ml DMAc(N，N-二甲基乙酰胺)(作為溶劑)，得到催化劑漿狀物，將所得的漿狀物裝入2-升高壓釜。該高壓釜用氮?dú)馇逑?。然后將氫?作為還原劑)引入高壓釜，使高壓釜的內(nèi)壓變?yōu)?kgf/cm2。高壓釜的內(nèi)容物在300rpm的攪拌速度下攪拌1小時(shí)，同時(shí)將內(nèi)壓保持在2kgf/cm2，溫度保持在60℃，進(jìn)行在催化劑漿狀物中所含的催化劑的還原處理。
在60℃將49g WB6(六芐基六氮雜異武茲烷)溶于500ml DMAc得到溶液。往所得的溶液中加入42.4g乙酸酐(作為?；瘎?，所得的液體混合物被快速裝入含有催化劑漿狀物的高壓釜內(nèi)。(當(dāng)液體混合物被裝入高壓釜時(shí)，溫度暫時(shí)降低，但在約4分鐘內(nèi)回升至60℃。)然后，立即將攪拌速度升高至1000rpm，同時(shí)將溫度保持在60℃，壓力保持在2kgf/cm2，將第一步反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)，得到第一步反應(yīng)混合物。第一步反應(yīng)混合物的GC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA4B2(四乙?；S基六氮雜異武茲烷)和WA4BH(四乙?；S基六氮雜異武茲烷)的產(chǎn)率分別為64％和11％(即WA4B2及WA4BH的收率總和為75％)，而所得的第一步反應(yīng)混合物的HPLC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA4H2(四乙?；s異武茲烷)的產(chǎn)率為10％。
第一步反應(yīng)后，將在含有第一步反應(yīng)混合物的2升高壓釜內(nèi)的氫氣壓力升高到9kgf/cm2，反應(yīng)溫度在30分鐘被升高至60℃至90℃，開(kāi)始第二步反應(yīng)。在溫度開(kāi)始升高的同時(shí)將水引入高壓釜，用泵在1小時(shí)內(nèi)將700ml水引入高壓釜。水加完后，將第二步反應(yīng)繼續(xù)40分鐘，得到第二步反應(yīng)混合物。所得的第二步反應(yīng)混合物的HPLC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA4H2的產(chǎn)率為84％。
從第二步反應(yīng)混合物中如下回收催化劑。除非另外說(shuō)明，所有的工藝都在氫氣氛中進(jìn)行。將第二步反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到壓濾裝置中，通過(guò)壓濾將在第二步反應(yīng)混合物中所含的催化劑濾出，得到濾液。在壓濾裝置中殘留的催化劑用500ml水洗滌，通過(guò)壓濾從催化劑中除去水。然后，在氫氣氛中將催化劑用500ml DMAc洗滌，并通過(guò)壓濾除去DMAc。
以上述方式將第一步反應(yīng)操作，第二步反應(yīng)操作和催化劑回收操作的工序重復(fù)10次。在操作工序中所得的各個(gè)第二步反應(yīng)混合物獨(dú)立地通過(guò)HPLC分析，測(cè)定以WB6為基礎(chǔ)的WA4H2的產(chǎn)率。結(jié)果顯示，操作工序的第1至第10的WA4H2產(chǎn)率分別為84％(1st)，82％(2nd)，85％(3rd)，80％(4th)，79(5th)，81％(6th)，84％(7th)，83％(8th)，84％(9th)和80％(10th)。
從上面可以明顯地看出，即使不用新鮮催化劑交換而重復(fù)使用相同的催化劑，WA4H2的產(chǎn)率也沒(méi)有變化。實(shí)施例7(其中用相同催化劑重復(fù)進(jìn)行反應(yīng)的方法)以基本上與實(shí)施例1的第一步反應(yīng)相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，得到反應(yīng)混合物。以基本上與實(shí)施例6中催化劑回收操作相同的方式回收在所得的反應(yīng)混合物中所含的催化劑，只是水和DMAc的量各自為50ml。
以上述方式將上述反應(yīng)操作和催化劑回收操作的工序重復(fù)5次。在操作工序中所得的各個(gè)第二步反應(yīng)混合物獨(dú)立地通過(guò)HPLC分析，測(cè)定以WB6為基礎(chǔ)的WA4H2的產(chǎn)率。結(jié)果示于表1中。表1
從上面可以明顯地看出，即使在反應(yīng)中重復(fù)使用相同的催化劑，四乙?；s異武茲烷的產(chǎn)率也沒(méi)有變化。實(shí)施例8(其中反應(yīng)用相同催化劑連續(xù)進(jìn)行的方法(其中反應(yīng)所得的反應(yīng)混合物的一部分在反應(yīng)器中進(jìn)行過(guò)濾，產(chǎn)生的含有反應(yīng)產(chǎn)物的濾液從反應(yīng)器中間歇地排放，同時(shí)往反應(yīng)器中間歇地裝入原料溶液)。)作為反應(yīng)器，使用200ml配有燒結(jié)金屬過(guò)濾器(孔徑2μm)和用于排放通過(guò)燒結(jié)金屬過(guò)濾器過(guò)濾從反應(yīng)混合物所得液體的管道的高壓釜。通過(guò)使用這種類型的高壓釜，可以過(guò)濾反應(yīng)混合物(通過(guò)在此高壓釜中由多相還原催化劑催化的反應(yīng)獲得)，并排放產(chǎn)生的濾液(即催化劑可以在高壓釜內(nèi)濾出，不需要在高壓釜外除去催化劑，使反應(yīng)可以用相同催化劑連續(xù)進(jìn)行。)用上述200ml高壓釜進(jìn)行連續(xù)反應(yīng)，其中反應(yīng)所得的一部分反應(yīng)混合物在反應(yīng)器中過(guò)濾，產(chǎn)生的含有反應(yīng)產(chǎn)物的濾液從反應(yīng)器中間歇地排放，同時(shí)將原料溶液間歇地裝入反應(yīng)器。
在60℃將14.7g WB6溶于210ml DMAc，然后將產(chǎn)生的溶液冷卻至室溫，加入12.74g乙酸酐，得到原料溶液。
以與實(shí)施例1第一步反應(yīng)基本上相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，只是WB6，乙酸酐，溶劑和催化劑的量分別為實(shí)施例1中所用量的4倍，氫氣壓力為4kgf/cm2，攪拌速度為1500rpm。反應(yīng)開(kāi)始1小時(shí)后，將一部分產(chǎn)生的反應(yīng)混合物通過(guò)燒結(jié)的金屬過(guò)濾器從高壓釜排放，得到40g濾液，同時(shí)將氫氣壓力保持在4kgf/cm2，攪拌速度保持在1500rpm。然后，將40g原料溶液裝入高壓釜。進(jìn)行將原料溶液裝入高壓釜的操作，同時(shí)保持氫氣壓力，攪拌速度，和反應(yīng)混合物的溫度使反應(yīng)可以繼續(xù)。
往高壓釜中裝入原料溶液40分鐘后，重復(fù)反應(yīng)工序，部分反應(yīng)混合物的過(guò)濾，從高壓釜排放濾液和將原料溶液裝入高壓釜，同時(shí)繼續(xù)反應(yīng)。以與上述相同的方式將操作工序重復(fù)11次，同時(shí)在高壓釜中繼續(xù)反應(yīng)。在操作工序中所得的各個(gè)濾液?jiǎn)为?dú)通過(guò)GC分析，測(cè)定以WB6為基礎(chǔ)，WA4B2和WA4BH之和的產(chǎn)率，也通過(guò)HPLC分析測(cè)定以WB6為基礎(chǔ)，WA4H2的產(chǎn)率。結(jié)果示于表2中。表2<
>從上面可以明顯地看出，即使在反應(yīng)中重復(fù)使用相同的催化劑，四乙酰基六氮雜異武茲烷的產(chǎn)率也沒(méi)有變化。實(shí)施例9(其中反應(yīng)用相同催化劑連續(xù)進(jìn)行的方法(其中反應(yīng)所得的反應(yīng)混合物的一部分在反應(yīng)器中進(jìn)行過(guò)濾，產(chǎn)生的含有反應(yīng)產(chǎn)物的濾液從反應(yīng)器中連續(xù)地排放，同時(shí)往反應(yīng)器中連續(xù)地裝入原料溶液)。)用與實(shí)施例8相同的200ml高壓釜進(jìn)行連續(xù)反應(yīng)，其中反應(yīng)所得的反應(yīng)混合物的一部分在反應(yīng)器中進(jìn)行過(guò)濾，產(chǎn)生的含有反應(yīng)產(chǎn)物的濾液從反應(yīng)器中連續(xù)地排放，同時(shí)往反應(yīng)器中連續(xù)地裝入原料溶液。
以與實(shí)施例1第一步反應(yīng)基本上相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，只是WB6，乙酸酐，溶劑和催化劑的量分別為實(shí)施例1中所用量的4倍，氫氣壓力為4kgf/cm2，攪拌速度為1500rpm。反應(yīng)開(kāi)始1小時(shí)后，將一部分產(chǎn)生的反應(yīng)混合物通過(guò)燒結(jié)的金屬過(guò)濾器從高壓釜連續(xù)排放，使濾液從管道以0.33g/min的速度連續(xù)排放濾液，同時(shí)將氫氣壓力保持在4kgf/cm2，攪拌速度保持在1500rpm，并保持反應(yīng)混合物的溫度，同時(shí)以0.33g/min的速度將原料溶液裝入高壓釜。將此連續(xù)反應(yīng)進(jìn)行20小時(shí)，每2小時(shí)將從高壓釜排放的部分濾液進(jìn)行GC分析，測(cè)定以WB6為基礎(chǔ)，WA4B2和WA4BH之和的產(chǎn)率，也通過(guò)HPLC分析測(cè)定以WB6為基礎(chǔ)，WA4H2的產(chǎn)率。結(jié)果示于表中。表3
從上面可以明顯地看出，即使以連續(xù)方式進(jìn)行反應(yīng)，四乙?；s異武茲烷的產(chǎn)率也沒(méi)有變化。實(shí)施例10(其中第二步反應(yīng)用相同催化劑重復(fù)進(jìn)行的方法)將在實(shí)施例8中所得的所有濾液(其中催化劑被濾出的反應(yīng)混合物)合并，在室溫下放置，得到含沉積的WA4B2，WA4BH，WA4H2等的漿狀物。用所得的漿狀物如下進(jìn)行第二步反應(yīng)。
將0.84g 10％Pd-C裝入100ml高壓釜，將氫氣引入高壓釜，使高壓釜的內(nèi)壓變?yōu)?.1kgf/cm2。將高壓釜的內(nèi)容物以50rpm的攪拌速度攪拌1小時(shí)，同時(shí)保持壓力為1.1kgf/cm2，溫度為90℃。將30g上述漿狀物和10.5g水的混合物通過(guò)注射快速裝入高壓釜。然后，立即將壓力和攪拌速度分別升高至10kgf/cm2和700rpm，在90℃的溫度和10kgf/cm2的壓力下將第二步反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)，得到第二步反應(yīng)混合物。然后，立即將第二步反應(yīng)混合物進(jìn)行過(guò)濾，得到濾液和催化劑。
以上述方式將第二步反應(yīng)操作和過(guò)濾操作的工序重復(fù)5次。在操作工序中所得的各個(gè)濾液?jiǎn)为?dú)通過(guò)GC分析，測(cè)定以WB6為基礎(chǔ)，WA4B2和WA4BH之和的產(chǎn)率，也通過(guò)HPLC分析測(cè)定以WB6為基礎(chǔ)，WA4H2的產(chǎn)率。結(jié)果示于表4中。表4
從上面可以明顯地看出，即使在反應(yīng)中重復(fù)使用相同的催化劑，四乙?；s異武茲烷的產(chǎn)率也沒(méi)有變化。實(shí)施例11(其中第二步反應(yīng)用相同催化劑重復(fù)進(jìn)行的方法)將在實(shí)施例9中所得的濾液(反應(yīng)混合物)在室溫下放置，得到含沉積的WA4B2，WA4BH，WA4H2等的漿狀物。將400g所得的漿狀物和140g水混合在一起得到原料溶液。原料溶液的GC分析顯示在原料溶液中所含的WA4B2和WA4BH之和的量是13.9g，而原料的HPLC分析顯示，在原料溶液混合物中所含的WA4H2的量為1.7g。
將6.72g 10％Pd-C裝入在實(shí)施例8中所用的200ml高壓釜，然后將氫氣引入高壓釜，使高壓釜的內(nèi)壓變?yōu)?.1kgf/cm2。將高壓釜的內(nèi)容物以50rpm的攪拌速度攪拌1小時(shí)，同時(shí)保持壓力為1.1kgf/cm2，溫度為90℃。將120g原料溶液通過(guò)注射快速裝入高壓釜。然后，立即將攪拌速度和壓力分別升高至1400rpm和10kgf/cm2，將第二步反應(yīng)進(jìn)行30分鐘。反應(yīng)開(kāi)始30分鐘后，將一部分產(chǎn)生的反應(yīng)混合物通過(guò)燒結(jié)的金屬過(guò)濾器從高壓釜連續(xù)排放，使濾液從管道以0.3ml/min的速度連續(xù)排放濾液，同時(shí)將氫氣壓力保持在1.1kgf/cm2，攪拌速度保持在1400rpm，并保持反應(yīng)混合物的溫度為90℃，同時(shí)以0.3ml/min的速度將原料溶液裝入高壓釜。將此連續(xù)反應(yīng)進(jìn)行20小時(shí)，每2小時(shí)將從高壓釜排放的部分濾液進(jìn)行GC分析，測(cè)定以WB6為基礎(chǔ)，WA4B2和WA4BH之和的轉(zhuǎn)化率，也通過(guò)HPLC分析測(cè)定以WB6為基礎(chǔ)，WA4H2的產(chǎn)率。結(jié)果示于表5中。表5
從上面可以明顯地看出，即使以連續(xù)方式進(jìn)行反應(yīng)，四乙?；s異武茲烷的產(chǎn)率也沒(méi)有變化。對(duì)比實(shí)施例3此對(duì)比實(shí)施例顯示，當(dāng)?shù)谝徊椒磻?yīng)混合物進(jìn)行第二步反應(yīng)時(shí)，沒(méi)有將氫氣引入反應(yīng)器，第二步反應(yīng)的反應(yīng)速率明顯降低。
以基本上與實(shí)施例6相同的方式進(jìn)行第一步反應(yīng)，得到第一步反應(yīng)混合物。通過(guò)GC分析顯示，所得的第一步反應(yīng)混合物的WA4B2和WA4BH的產(chǎn)率以WB6為基礎(chǔ)分別為65％和7％，(即總共72％)，所得的第一步反應(yīng)混合物的HPLC分析顯示以WB6為基礎(chǔ)，WA4H2的產(chǎn)率為10％。
第一步反應(yīng)后，將氮?dú)庖敫邏焊?，使高壓釜的?nèi)壓變?yōu)?kgf/cm2。反應(yīng)溫度在30分鐘被升高至60℃至90℃。在溫度開(kāi)始升高的同時(shí)將水引入高壓釜，用泵在1小時(shí)內(nèi)將700ml水引入高壓釜。然后將氫氣引入高壓釜，使高壓釜的內(nèi)壓變?yōu)?kgf/cm2，將第二步反應(yīng)進(jìn)行2小時(shí)，得到第二步反應(yīng)混合物。
所得的第二步反應(yīng)混合物的GC分析顯示，WA4B2和WA4BH的產(chǎn)率以WB6為基礎(chǔ)分別為42％和3％，(即總共45％)，所得的第一步反應(yīng)混合物的HPLC分析顯示以WB6為基礎(chǔ)，WA4H2的產(chǎn)率為30％。
從上面可以明顯地看出，當(dāng)將氫氣引入高壓釜被中斷，同時(shí)在第一步反應(yīng)的結(jié)尾和第二步反應(yīng)的開(kāi)始之間改變反應(yīng)條件時(shí)，第二步反應(yīng)的反應(yīng)速率明顯降低。對(duì)比實(shí)施例4此對(duì)比實(shí)施例顯示，當(dāng)K(裝入WB6的流速)/Q(催化劑的量)的值為0.5或更高時(shí)，所需產(chǎn)物的產(chǎn)率明顯地降低。
以基本上與實(shí)施例9相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，只是裝入原料溶液的速度和排放濾液(其中催化劑被濾出的反應(yīng)混合物)的速度各自為30ml/min。將反應(yīng)連續(xù)進(jìn)行2小時(shí)。在反應(yīng)開(kāi)始30，60和120分鐘后，從高壓釜排放的部分濾液用于GC和HPLC分析。從高壓釜排放的濾液的分析顯示，在反應(yīng)開(kāi)始30分鐘后所得的所有濾液的WA4B2和WA4BH的產(chǎn)率以WB6為基礎(chǔ)都是10％或更少。實(shí)施例12(其中反應(yīng)在羧酸存在下進(jìn)行的方法，其中在用于反應(yīng)的溶劑中羧酸的含量約為10％wt。)此實(shí)施例顯示，即使當(dāng)反應(yīng)體系以用于反應(yīng)的溶劑重量為基礎(chǔ)，約10％wt的濃度含有羧酸(由用于反應(yīng)中的?；瘎┭苌?，本發(fā)明的方法也不受影響。
以基本上與實(shí)施例1的第一步反應(yīng)相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，只是在將溶液裝入高壓釜之前，將3.0g乙酸加入通過(guò)將WB6和乙酸酐溶于DMAc所得的溶液中。所得的反應(yīng)混合物的GC分析顯示，WA4B2和WA4BH的產(chǎn)率以WB6為基礎(chǔ)分別為53％和9％，(即總共62％)，所得的反應(yīng)混合物的HPLC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA4H2的產(chǎn)率為17％。對(duì)比實(shí)施例5此對(duì)比實(shí)施例顯示，當(dāng)反應(yīng)溶劑以溶劑重量為基礎(chǔ)，含有高于10％wt濃度的乙酸時(shí)，所需產(chǎn)物的產(chǎn)率明顯變低。
以基本上與實(shí)施例12相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，只是使用6.0g(而不是3.0g)乙酸。所得反應(yīng)混合物的GC分析顯示，WA4B2和WA4BH之和的產(chǎn)率以WB6為基礎(chǔ)分別為40％或更少，所得的第一步反應(yīng)混合物的HPLC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA4H2的產(chǎn)率為5％或更少。實(shí)施例13(其中以高濃度使用WB6的方法。)此實(shí)施例顯示，即使當(dāng)反應(yīng)體系以溶劑為基礎(chǔ)含有高達(dá)14％wt濃度的WB6(作為原料)，本發(fā)明的方法也可以進(jìn)行。
以基本上與實(shí)施例1第一步反應(yīng)相同的方式進(jìn)行反應(yīng)，只是使用4.2g(而不是2.1g)WB6，在將WB6和乙酸酐的DMAc溶液裝入高壓釜之前，高壓釜的內(nèi)部溫度為55℃(而不是60℃)，并使用2.1g 10％Pd-C(而不是0.84g)，得到反應(yīng)混合物。所得的反應(yīng)混合物的GC分析顯示，WA4B2和WA4BH的產(chǎn)率以WB6為基礎(chǔ)分別為39％和19％，(即總共58％)，所得的第一步反應(yīng)混合物的HPLC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA4H2的產(chǎn)率為20％。參考實(shí)施例1(在各種溶劑中，各種類型含?；牧s異武茲烷衍生物的溶解度)檢驗(yàn)在各種溶劑中，各種類型含?；牧s異武茲烷衍生物的溶解度。結(jié)果示于表6中。表6室溫下，在各種溶劑中，各種類型含?；牧s異武茲烷衍生物的溶解度
在表6中所用的縮寫表示如下具體化合物。WA4H2四乙?；s異武茲烷WA4B2四乙?；S基六氮雜異武茲烷WA6六乙酰基六氮雜異武茲烷WA4R2四乙?；一s異武茲烷DMAc N，N-二甲基乙酰胺DMF N，N-二甲基甲酰胺DMI i，3-二甲基-2-咪唑烷酮NMP N-甲基-2-吡咯烷酮參考實(shí)施例2(WA4H2的蒸餾性晶體沉積。)將1g WA4H2溶于第一和第二溶劑的混合溶劑中。然后，將第一溶劑從溶液中蒸出，使WA4H2的晶體沉積。所用的第一溶劑和第二溶劑的量(g)和蒸餾性晶體沉積的結(jié)果示于表7中。在參考實(shí)施例2中，用于晶體沉積的蒸餾進(jìn)行到使第一溶劑以第一和第二溶劑的總重量為基礎(chǔ)，變?yōu)?％或更少。表7WA4H2(四乙?；s異武茲烷)晶體沉積的結(jié)果<
>在表6中所用的縮寫表示如下具體化合物。DMAcN，N-二甲基乙酰胺DMF N，N-二甲基甲酰胺DMI 1，3-二甲基-2-咪唑烷酮NMP N-甲基-2-吡咯烷酮實(shí)施例14(其中第二步反應(yīng)混合物(以間歇方式通過(guò)使第一步反應(yīng)混合物就地進(jìn)行反應(yīng)而產(chǎn)生)進(jìn)行蒸餾性晶體沉積的方法。)在實(shí)施例2中所得的第二步反應(yīng)以下述方式進(jìn)行蒸餾性晶體沉積。
將300ml在實(shí)施例2中所得的第二步反應(yīng)混合物過(guò)濾除去反應(yīng)混合物中所含的催化劑。所得的濾液被裝入500ml茄形燒瓶，并用配有恒溫浴，真空泵和真空控制器的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行蒸餾(50℃，10mmHg)，除去150ml其沸點(diǎn)低于DMAc的低沸點(diǎn)餾分(如水和甲苯)。蒸餾后，將茄形燒瓶與旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器分離，將茄形燒瓶中產(chǎn)生的蒸餾殘余物冷卻至室溫，并在室溫放置12小時(shí)，沉積固體。
通過(guò)抽濾收集沉積的固體，然后用約10ml DMAc洗滌，得到濕的固體物質(zhì)。該濕固體物質(zhì)通過(guò)真空干燥器(70℃，1mmHg或更低)進(jìn)行干燥，得到4.4g WA4H2白色固體(晶體沉積產(chǎn)率98％，純度98％(由HPLC測(cè)定))。實(shí)施例15(其中第二步反應(yīng)混合物(通過(guò)連續(xù)進(jìn)行第一步反應(yīng)，以連續(xù)方式產(chǎn)生的)進(jìn)行蒸餾性晶體沉積的方法。)在實(shí)施例11中所得的濾液(其中催化劑被濾出的反應(yīng)混合物)以下述方式進(jìn)行蒸餾性晶體沉積。
將濾液(其中催化劑被濾出的反應(yīng)混合物)進(jìn)行HPLC分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在濾液中WA4H2的含量為1.90g/100ml。將100ml濾液裝入300ml茄形燒瓶，并以與實(shí)施例14基本上相同的方式用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行蒸餾，除去約28ml其沸點(diǎn)低于DMAc的低沸點(diǎn)餾分(如甲苯和水)。蒸餾后，將茄形燒瓶與旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器分離，將茄形燒瓶中產(chǎn)生的蒸餾殘余物冷卻至室溫，并在室溫放置12小時(shí)，沉積固體。
通過(guò)抽濾收集沉積的固體，然后用約5ml DMAc洗滌，得到濕的固體物質(zhì)。該濕固體物質(zhì)通過(guò)真空干燥器(70℃，1mmHg或更低)進(jìn)行干燥，得到1.84g WA4H2白色固體(晶體沉積產(chǎn)率97％，純度99％(由HPLC測(cè)定))。實(shí)施例16(其中結(jié)晶溶劑被重復(fù)使用的方法(氫氧化鈉中和法)。)在實(shí)施例14中，在進(jìn)行WA4H2的蒸餾性晶體沉積后，當(dāng)沉積的WA4H2通過(guò)抽濾收集時(shí)，也得到含有DMAc的濾液。濾液的GC分析顯示，相對(duì)于100ml濾液，濾液中乙酸的含量為2.30g。
往100ml上述濾液中加入20ml 2N氫氧化鈉水溶液，同時(shí)攪拌30分鐘，使濾液中所含的乙酸被中和。然后，將產(chǎn)生的混合物進(jìn)行蒸餾，得到95ml主要由DMAc組成的餾出物。在所得的餾出物中乙酸的含量少于0.5％wt。
在上述濾液和餾出物中乙酸含量的定量分析在下列條件下用下述裝置通過(guò)GC進(jìn)行。&lt;GC分析條件&gt;GC裝置GC-10型氣相色譜(由Shimadzu Corporration，Japan生產(chǎn)和銷售)柱子毛細(xì)管柱，DB-1(由J &amp; W Scientific Co.，Ltd.，U.S.A生產(chǎn)和銷售)內(nèi)徑0.25mm長(zhǎng)度30m在毛細(xì)管柱內(nèi)壁涂膜的厚度0.25μm檢測(cè)火焰離子化檢測(cè)器(FID)溫度60℃(3min)柱升高至300℃(溫度提升速率10℃/min)→300℃(5min)入口300℃檢測(cè)器300℃載氣N2(流速100ml/min；柱內(nèi)壓100kPa)每次注射的樣品量5μl
(所得的濾液或餾出物直接注入)實(shí)施例17(其中結(jié)晶溶劑被重復(fù)使用的方法(堿性Mg-中和法)。)在實(shí)施例14中，在進(jìn)行WA4H2的蒸餾性晶體沉積后，當(dāng)沉積的WA4H2通過(guò)抽濾收集時(shí)，也得到含有DMAc的濾液。濾液的GC分析顯示，相對(duì)于100ml濾液，濾液中乙酸的含量為2.30g。
往100ml上述濾液中加入氫氧化鎂使濾液的pH值變?yōu)?.00，得到含Mg(OAc)2的漿狀物(將濾液的pH值調(diào)節(jié)為為8.00需要約2.4g氫氧化鎂。)所得的漿狀物用蒸餾釜在溫度為100℃，壓力為50Torr的條件下進(jìn)行蒸餾，得到95ml主要由DMAc組成的餾出物。在所得的餾出物中乙酸的含量為0.5％wt或更少。乙酸的定量分析在與實(shí)施例16中所述相同的條件下通過(guò)GC進(jìn)行。在蒸餾DMAc后，當(dāng)蒸餾釜的內(nèi)側(cè)被觀察時(shí)，在蒸餾釜中只發(fā)現(xiàn)有淺褐色液體，沒(méi)有觀察到粘附在蒸餾釜內(nèi)壁上的物質(zhì)。參考實(shí)施例3(通過(guò)常規(guī)方法生產(chǎn)粗WB6。)往2升配有攪拌器，溫度計(jì)，冷凝管和滴液漏斗的可分離燒瓶中裝入1.1升乙腈，100ml蒸餾水，117.9g(1.1mol)芐胺和4.6ml(0.11mol)甲酸，通過(guò)恒溫浴將燒瓶中的混合物冷卻至10℃。然后通過(guò)滴液漏斗在1小時(shí)內(nèi)往混合物中逐漸加入72.5g 40％乙二醛水溶液(含有0.5mol乙二醛)，同時(shí)攪拌，并使混合物的溫度保持在10℃。加入乙二醛溶液后，產(chǎn)生的混合物在攪拌下被加熱至25℃，然后，進(jìn)一步攪拌18小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果，從黃色反應(yīng)混合物中沉積出白色固體。將含有白色固體的反應(yīng)混合物進(jìn)行抽濾，收集固體，然后，用275ml乙腈和25ml蒸餾水的混合溶劑(冷卻至0℃)洗滌固體。洗滌過(guò)的固體在減壓下室溫干燥過(guò)夜，得到92.34g粗WB6(六芐基六氮雜異武茲烷)。粗WB6的HPLC分析顯示，粗WB6的純度為90.2％。
上述粗WB6(固體形式)通過(guò)掃描電子顯微鏡(SEM)進(jìn)行檢查，得到SEM顯微照相(×200)，所得的SEM示于附圖1中。參考實(shí)施例4(通過(guò)常規(guī)結(jié)晶法純化粗WB6)使用少量結(jié)晶溶劑的純化粗WB6的常規(guī)結(jié)晶法描述如下。
將在參考實(shí)施例3中所得的16.58g粗WB6(純度90.2％)和1升乙腈裝入2升燒杯中。燒杯中的混合物通過(guò)在攪拌下恒溫浴加熱至90℃，使WB6完全溶于乙腈。將WB6溶于乙腈后，所產(chǎn)生的WB6溶液的溫度被降低至20℃，將溶液攪拌4小時(shí)，并使溶液溫度保持在20℃，使WB6結(jié)晶。通過(guò)抽濾收集結(jié)晶的WB6，并且干燥，得到14.52g WB6白色晶體。
所得的WB6晶體的HPLC分析顯示，WB6晶體的純度為92.7％。
上述所得的WB6晶體通過(guò)SEM進(jìn)行檢查，得到SEM顯微照相(×200)，所得的SEM示于附圖2中。從附圖2可以清楚地看出，由常規(guī)純化法所得的WB6晶體的純度很低。參考實(shí)施例5(WB6在各種有機(jī)溶劑中的溶解度)用在參考實(shí)施例3中所得的粗WB6如下檢查WB6在各種有機(jī)溶劑中的溶解度(H)，和雜質(zhì)(在粗WB6中所含的)在各種有機(jī)溶劑中的溶解度(I)。
將10ml有機(jī)溶劑和在參考實(shí)施例3中所得的粗WB6裝入燒杯中，產(chǎn)生的混合物在預(yù)定的溫度攪拌1小時(shí)，得到一種漿狀物。(粗WB6的用量為，即使將混合物在預(yù)定溫度攪拌1小時(shí)后，仍然有部分WB6分散在有機(jī)溶劑中。)將所得的漿狀物過(guò)濾得到濾液。將部分濾液進(jìn)行HPLC分析。通過(guò)將取出的濾液用四氫呋喃和水(90/10，v/v)的混合溶劑稀釋，使產(chǎn)生的溶液的WB6含量變?yōu)?.01％wt，從而制備用于HPLC的樣品。該樣品通過(guò)HPLC分析，得到色譜圖。該色譜圖顯示有一個(gè)對(duì)應(yīng)于WB6的峰和另一個(gè)對(duì)應(yīng)于雜質(zhì)的峰。WB6的停留時(shí)間為2.4分鐘，雜質(zhì)的停留時(shí)間為2.2分鐘。從所得的色譜圖測(cè)定濾液的WB6含量。所測(cè)定的濾液含量被作為在預(yù)定溫度下，WB6在有機(jī)溶劑中的溶解度。
雜質(zhì)的溶解度如下測(cè)定。往上述濾液中加入預(yù)定量的在參考實(shí)施例3中所得的粗WB6(含有雜質(zhì))。然后，將產(chǎn)生的混合物以上述方式過(guò)濾，產(chǎn)生的濾液以上述方式進(jìn)行HPLC分析。將粗WB6加入濾液中，過(guò)濾，HPLC分析的過(guò)程被重復(fù)進(jìn)行，直至即使將粗WB6加入濾液中時(shí)，對(duì)應(yīng)于雜質(zhì)的峰相對(duì)于WB6的峰在色譜圖中的強(qiáng)度不再增加。從顯示對(duì)應(yīng)于雜質(zhì)峰的色譜圖測(cè)定濾液中雜質(zhì)的含量，其中對(duì)應(yīng)于雜質(zhì)的峰相對(duì)于WB6的峰的強(qiáng)度比最大，所測(cè)定的濾液中雜質(zhì)的含量被作為在預(yù)定溫度下，雜質(zhì)在有機(jī)溶劑中的溶解度(I)。
用通過(guò)HPLC分析測(cè)定的WB6的溶解度(H)和雜質(zhì)的溶解度(I)由下式計(jì)算溶解度比(P)P＝H/I其中H表示W(wǎng)B6在有機(jī)溶劑中的溶解度(g/l)；I表示雜質(zhì)(通過(guò)高效液相色譜分析檢測(cè))在有機(jī)溶劑中的溶解度(g/l)。
結(jié)果示于表8中。表8
1) 六芐基六氮雜異武茲烷2) N，N-二甲基乙酰胺3) 乙酸乙酯/乙醇(50/50)(v/v)的混合溶劑參考實(shí)施例6(通過(guò)改進(jìn)的重結(jié)晶法純化粗WB6。)用大量的結(jié)晶溶劑純化WB6的改進(jìn)的重結(jié)晶法。
將在參考實(shí)施例3中所得的3.9g粗WB6(純度90.2％)和1升乙腈裝入2升燒杯中。燒杯中的混合物通過(guò)在攪拌下恒溫浴加熱至90℃，使WB6完全溶于乙腈。將WB6溶于乙腈后，所產(chǎn)生的WB6溶液的溫度被降低至20℃，將溶液攪拌4小時(shí)，并使溶液溫度保持在20℃，使WB6結(jié)晶。通過(guò)抽濾收集結(jié)晶的WB6，并且干燥，得到2.5g WB6白色晶體。
所得的WB6晶體的HPLC分析顯示，WB6晶體的純度為100％。參考實(shí)施例7(通過(guò)改進(jìn)的重結(jié)晶法純化粗WB6。)將在參考實(shí)施例3中所得的50g粗WB6(純度90.2％)和1升乙酸乙酯裝入2升燒杯中。燒杯中的混合物通過(guò)在攪拌下恒溫浴加熱至60℃，使WB6完全溶于乙酸乙酯。將WB6溶于乙酸乙酯后，所產(chǎn)生的WB6溶液的溫度被降低至15℃，將溶液攪拌4小時(shí)，并使溶液溫度保持在15℃，使WB6結(jié)晶。通過(guò)抽濾收集結(jié)晶的WB6，并且干燥，得到22.6g WB6白色晶體。
所得的WB6晶體的HPLC分析顯示，WB6晶體的純度為100％。參考實(shí)施例8(通過(guò)改進(jìn)的重結(jié)晶法純化粗WB6。)將在參考實(shí)施例3中所得的25g粗WB6(純度90.2％)和500ml乙酸乙酯和500ml乙醇的混合溶劑裝入2升燒杯中。燒杯中的混合物通過(guò)在攪拌下恒溫浴加熱至60℃，使WB6完全溶于混合溶劑。將WB6溶于混合溶劑后，所產(chǎn)生的WB6溶液的溫度被降低至15℃，將溶液攪拌4小時(shí)，并使溶液溫度保持在15℃，使WB6結(jié)晶。通過(guò)抽濾收集結(jié)晶的WB6，并且干燥，得到18.0g WB6白色晶體。
所得的WB6晶體的HPLC分析顯示，WB6晶體的純度為100％。
上述所得的WB6晶體通過(guò)SEM進(jìn)行檢查，得到SEM顯微照相(×200)，所得的SEM示于附圖3中。從附圖3可以清楚地看出，各個(gè)WB6晶體具有清楚的針狀，而WB6晶體的純度非常高。參考實(shí)施例9(通過(guò)改進(jìn)的方法生產(chǎn)高度純化的WB6。)
往1升配有攪拌器，溫度計(jì)，冷凝管和滴液漏斗的可分離燒瓶中裝入514ml乙腈，78ml蒸餾水，117.9g(1.1mol)芐胺和3.2ml(0.055mol)乙酸，通過(guò)恒溫浴將燒瓶中的混合物冷卻至20℃。然后通過(guò)滴液漏斗在30分鐘內(nèi)往混合物中逐漸加入36.28g 40％乙二醛水溶液(含有0.25mol乙二醛)，同時(shí)攪拌，并使混合物的溫度保持在20℃。加入乙二醛溶液后，產(chǎn)生的混合物在攪拌下被加熱至室溫，然后，進(jìn)一步攪拌18小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果，從黃色反應(yīng)混合物中沉積出白色固體。將含有白色固體的反應(yīng)混合物進(jìn)行抽濾，收集固體，然后，如下洗滌固體。將收集的濕固體分散于170ml乙腈和30ml蒸餾水的混合溶劑中，接著攪拌30分鐘，得到一漿狀物。將所得的漿狀物進(jìn)行抽濾，收集白色針狀晶體。所得的晶體在減壓下室溫干燥過(guò)夜，得到40.68g白色針狀WB6。所得的WB6晶體的HPLC分析顯示，WB6晶體的純度為100％。
上述白色針狀WB6通過(guò)掃描電子顯微鏡(SEM)進(jìn)行檢查，得到SEM顯微照相(×200)，所得的SEM示于附圖4中。從附圖4可以清楚地看出，WB6晶體的純度非常高。參考實(shí)施例10(通過(guò)改進(jìn)的方法生產(chǎn)高度純化的WB6。)以基本上與參考實(shí)施例9相同的方式生產(chǎn)WB6，只是使用235.8g(2.2mol)芐胺(而不是117.9g(1.1mol))，可分離燒瓶中的內(nèi)容物的溫度為0℃(不是20℃)，得到32.5g白色針狀WB6。所得的WB6晶體的HPLC分析顯示，WB6晶體的純度為100％。參考實(shí)施例11(通過(guò)改進(jìn)的方法生產(chǎn)高度純化的WB6。)以基本上與參考實(shí)施例9相同的方式生產(chǎn)WB6，只是使用85.7g(0.8mol)芐胺(而不是117.9g(1.1mol))，可分離燒瓶中的內(nèi)容物的溫度為30℃(不是20℃)，得到38.2g白色針狀WB6。所得的WB6晶體的HPLC分析顯示，WB6晶體的純度為98.2％。參考實(shí)施例12(通過(guò)改進(jìn)的方法生產(chǎn)高度純化的WB6。)以基本上與參考實(shí)施例10相同的方式生產(chǎn)WB6，只是使用4.8ml(0.075mol)乙酸(而不是3.2ml(0.055mol))，然后在35℃(而不是20℃)通過(guò)滴液漏斗在6小時(shí)(而不是30分鐘)內(nèi)往混合物中逐漸加入40％乙二醛水溶液，得到38.7g白色針狀WB6。所得的WB6晶體的HPLC分析顯示，WB6晶體的純度為100％。參考實(shí)施例13(通過(guò)改進(jìn)的方法生產(chǎn)高度純化的WB6。)往2升配有攪拌器，溫度計(jì)，冷凝管和滴液漏斗的可分離燒瓶中裝入1100ml乙腈，100ml蒸餾水，235.8g(2.2mol)芐胺和12.8ml(0.22mol)乙酸，通過(guò)恒溫浴將燒瓶中的混合物冷卻至0℃。然后通過(guò)滴液漏斗在2小時(shí)內(nèi)往混合物中逐漸加入72.6g 40％乙二醛水溶液(含有0.5mol乙二醛)，同時(shí)攪拌，并使混合物的溫度保持在0℃。加入乙二醛溶液后，產(chǎn)生的混合物在攪拌下被加熱至25℃，然后，進(jìn)一步攪拌18小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果，從黃色反應(yīng)混合物中沉積出白色固體。將含有白色固體的反應(yīng)混合物進(jìn)行抽濾，收集固體，然后，如下洗滌固體。將收集的濕固體分散于260ml乙腈和40ml蒸餾水的混合溶劑中，接著攪拌30分鐘，得到一漿狀物。將所得的漿狀物進(jìn)行抽濾，收集白色針狀晶體。所得的晶體在減壓下室溫干燥過(guò)夜，得到71.6g白色針狀WB6。所得的WB6晶體的HPLC分析顯示，WB6晶體的純度為99.3％。實(shí)施例18(其中通過(guò)改進(jìn)的重結(jié)晶法所得的WB6(純度95％或更高)被用作原料的方法。)此實(shí)施例18顯示，當(dāng)通過(guò)改進(jìn)的重結(jié)晶法所得的具有純度為95％或更高的WB6被使用時(shí)，可以以非常高的產(chǎn)率獲得所需的產(chǎn)物。
將0.41g 10％Pd-C(作為多相還原催化劑)裝入100ml高壓釜，該高壓釜用氮?dú)馇逑础Ｈ缓髮錃?作為還原劑)引入高壓釜，使高壓釜的內(nèi)壓變?yōu)?kgf/cm2。高壓釜的內(nèi)容物在60℃攪拌1小時(shí)。將通過(guò)使2.1gWB6(六芐基六氮雜異武茲烷)(純度100％，在參考實(shí)施例8中獲得)溶于30ml DMAc(作為溶劑)，接著往產(chǎn)生的溶液中加入1.84g乙酸酐(作為?；瘎?得到的液體混合物(保持在60℃)裝入高壓釜。然后，立即在700rpm的攪拌速度下開(kāi)始攪拌高壓釜的內(nèi)容物，同時(shí)將溫度保持在60℃，壓力保持在2kgf/cm2，將反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)，得到反應(yīng)混合物。
所得反應(yīng)混合物的GC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA4B2(四乙?；S基六氮雜異武茲烷)和WA4BH(四乙酰基芐基六氮雜異武茲烷)的產(chǎn)率分別為35％和22％(即總共為57％)，而所得的反應(yīng)混合物的HPLC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA4H2(四乙酰基六氮雜異武茲烷)的產(chǎn)率為24％。實(shí)施例19(其中通過(guò)改進(jìn)的方法所得的WB6(純度95％或更高)被用作原料的方法。)此實(shí)施例顯示，當(dāng)由本發(fā)明方法所得的具有純度為95％或更高的WB6被使用時(shí)，可以以非常高的產(chǎn)率獲得所需的產(chǎn)物。
以基本上與實(shí)施例18相同的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用在參考實(shí)施例9中所得的WB6(純度100％)，得到反應(yīng)混合物。
所得反應(yīng)混合物的GC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA4B2(四乙酰基二芐基六氮雜異武茲烷)和WA4BH(四乙?；S基六氮雜異武茲烷)的產(chǎn)率分別為37％和22％(即總共為59％)，而所得的反應(yīng)混合物的HPLC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA4H2(四乙?；s異武茲烷)的產(chǎn)率為24％。對(duì)比實(shí)施例7此對(duì)比實(shí)施例顯示，當(dāng)使用由常規(guī)方法生產(chǎn)和純化的純度低于95％的WB6時(shí)，所需產(chǎn)物的產(chǎn)率明顯降低。
以基本上與實(shí)施例18相同的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用在參考實(shí)施例4中所得的WB6(純度92.7％)，反應(yīng)進(jìn)行4小時(shí)(而不是1小時(shí))，得到反應(yīng)混合物。
所得反應(yīng)混合物的GC和HPLC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA4B2，WA4BH之和的產(chǎn)率為10％或更少。實(shí)施例20(其中以高選擇性生產(chǎn)WA4B2的方法。)此實(shí)施例顯示，通過(guò)控制反應(yīng)條件，(尤其是通過(guò)使用少量含水催化劑)可以以高產(chǎn)率生產(chǎn)WA4B2。
將14.50g含水10％Pd-C(水含量51.67％，催化劑含量7.0g)和200ml DMAc裝入2升高壓釜，然后，將高壓釜用氮?dú)馇逑?。然后將氫氣引入高壓釜，使高壓釜的?nèi)壓變?yōu)?kgf/cm2，使高壓釜中的內(nèi)容物在60℃以100rpm的攪拌速度攪拌1小時(shí)。將攪拌速度和高壓釜內(nèi)壓分別降低至300rpm和1.1kgf/cm2，并保持溫度為60℃。通過(guò)注射器將60g乙酸酐快速裝入高壓釜，然后通過(guò)注射器將在800ml DMAC中溶解70g WB6(六芐基六氮雜異武茲烷)所得的溶液(溫度60℃)裝入高壓釜。然后立即將攪拌速度和內(nèi)壓分別提升至1000rpm和2kgf/cm2，同時(shí)將反應(yīng)溫度保持在60℃，將反應(yīng)進(jìn)行6小時(shí)，得到反應(yīng)混合物。
所得的反應(yīng)混合物的GC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA4B2的產(chǎn)率為83％實(shí)施例21(其中以高選擇性生產(chǎn)WA4H2的方法。)將0.42g 10％Pd-C裝入100ml高壓釜，將高壓釜用氮?dú)馇逑?。然后將氫氣引入高壓釜，使高壓釜的?nèi)壓變?yōu)?.1kgf/cm2，使高壓釜中的內(nèi)容物在60℃以300rpm的攪拌速度攪拌1小時(shí)。將由2.1g WB6和1.82g乙酸酐溶于30ml DMAC中所得的溶液快速裝入高壓釜。然后立即將攪拌速度和內(nèi)壓分別提升至2000rpm和2kgf/cm2，同時(shí)將反應(yīng)溫度保持在60℃，將反應(yīng)進(jìn)行5.5小時(shí)，得到反應(yīng)混合物。
所得的反應(yīng)混合物的GC和HPLC分析顯示，以WB6為基礎(chǔ)，WA4H2的產(chǎn)率為75％，既沒(méi)有檢測(cè)到WA4B2，也沒(méi)有檢測(cè)到WA4BH。
在此實(shí)施例中，如下制備用于HPLC分析的樣品。將反應(yīng)混合物(包括催化劑)在1mmHg或更低的減壓下，于50℃進(jìn)行蒸發(fā)，除去在反應(yīng)混合物中所含的液體物質(zhì)，得到一殘余物。將60ml水在固體和空氣(即氧氣)之間沒(méi)有接觸的條件下加入殘余物中，得到一混合物。將所得的混合物用超聲波清潔器進(jìn)行超聲10分鐘，進(jìn)行過(guò)濾除去催化劑，得到濾液。所得的濾液被用作HPLC分析的樣品。
工業(yè)實(shí)用性通過(guò)本發(fā)明的方法，在從WB6通過(guò)?；a(chǎn)四?；s異武茲烷衍生物(可以作為用于改善普通爆炸性能的六硝基六氮雜異武茲烷的前體)時(shí)，在作為原料的WB6的酰化反應(yīng)的初始步很可能發(fā)生的六氮雜異武茲烷骨架的分解可以非常有效地被抑制，因此，所需的四酰基六氮雜異武茲烷衍生物可以以高產(chǎn)率穩(wěn)定地生產(chǎn)。因此，本發(fā)明的方法具有經(jīng)濟(jì)價(jià)值。而且，與常規(guī)方法相比，本發(fā)明方法在反應(yīng)期間，還原催化劑的催化活性降低可被有效地抑制。
權(quán)利要求
1.通過(guò)在酰化劑存在下的還原性脫芳甲基化而?；?芳甲基)六氮雜異武茲烷的方法，所說(shuō)的六(芳甲基)六氮雜異武茲烷由下式(1)表示W(wǎng)B6(1)其中各個(gè)B獨(dú)立地表示C7-C21芳甲基，而W表示由式(2)表示的六價(jià)六氮雜異武茲烷殘基
該方法包括(a)六(芳甲基)六氮雜異武茲烷和(b)多相還原催化劑在(c)?；瘎┖?d)還原劑存在下，在(e)對(duì)于六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(a)的溶劑中互相接觸，從而進(jìn)行六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(a)的還原性脫芳甲基化/?；磻?yīng)，得到含有至少一種四酰基六氮雜異武茲烷衍生物的反應(yīng)混合物，其中在沒(méi)有任何酰化劑(c)和還原劑(d)存在的狀態(tài)下，六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(a)和多相催化劑(b)之間不互相接觸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所說(shuō)的六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(a)的所述還原性脫芳甲基化/?；磻?yīng)在40至160℃進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所說(shuō)的溶劑(e)是含酰胺基的溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)的方法，其中所說(shuō)的六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(a)和所說(shuō)的溶劑(e)以(a)在(e)中的溶液形式提供，而所說(shuō)的多相還原催化劑(b)和所說(shuō)的還原劑(d)以(b)和(d)的混合物形式提供，其中所說(shuō)的(a)在(e)中的溶液在所說(shuō)的?；瘎?c)存在下與所說(shuō)的(b)和(d)的混合物接觸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)的方法，其中所說(shuō)的六(芳甲基)六氮雜異武茲烷(a)和所說(shuō)的溶劑(e)以(a)在(e)中的溶液形式提供，而所說(shuō)的多相還原催化劑(b)，所說(shuō)的酰化劑(c)和所說(shuō)的還原劑(d)以(b)，(c)和(d)的混合物形式提供，所說(shuō)的(b)，(c)和(d)的混合物通過(guò)將所說(shuō)的多相還原催化劑(b)和所說(shuō)的還原劑(d)混合，接著往其中加入所說(shuō)的酰化劑(c)而制備，并且其中所說(shuō)的(a)在(e)中的溶液與所說(shuō)的(b)，(c)和(d)的混合物接觸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)的方法，其中所說(shuō)的反應(yīng)混合物含有至少一種由下式(3)表示的四?；s異武茲烷衍生物WA4BnH(2-n)(3)其中n是0至2的整數(shù)，各個(gè)A獨(dú)立地表示C1-C10?；琀表示氫原子，而B(niǎo)和W如上定義。
全文摘要
通過(guò)在?；瘎┐嬖谙碌倪€原性脫芳甲基化而?；?芳甲基)六氮雜異武茲烷(WB
文檔編號(hào)C07D487/22GK1269802SQ98808981
公開(kāi)日2000年10月11日 申請(qǐng)日期1998年10月14日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月14日
發(fā)明者兒玉保, 石原尚子, 三之浦春行, 三宅信壽, 山松節(jié)男 申請(qǐng)人:旭化成工業(yè)株式會(huì)社