專利名稱：苯并咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并咪唑衍生物，更具體地涉及具有血糖水平抑制活性或PDE5-抑制活性的新的苯并咪唑衍生物和其藥用鹽。本發(fā)明也涉及含有這類苯并咪唑衍生物或其鹽作為活性成分的藥物組合物。
發(fā)明的公開本發(fā)明的主題是提供新的苯并咪唑衍生物和其藥用鹽，以及含有這類苯并咪唑衍生物和其藥用鹽作為活性成分的藥物組合物，它們可用于預(yù)防和治療葡萄糖耐受性不良，糖尿病(II型糖尿病)，糖尿病并發(fā)癥(例如，糖尿病性壞疽，糖尿病性關(guān)節(jié)病，糖尿病性骨質(zhì)減少，糖尿病性腎小球硬化癥，糖尿病性腎病，糖尿病性皮膚病，糖尿病性神經(jīng)病，糖尿病性白內(nèi)障，糖尿病性視網(wǎng)膜病，等等)，抗胰島素綜合征(例如，胰島素受體紊亂，Rabson-Mendenhall綜合征，矮妖精貌綜合征，Koberling-Dunnigan綜合征，Seip綜合征，Lawrence綜合征，Cushing綜合征，肢端巨大癥，等等)，多囊卵巢綜合征，血脂過高，動脈粥樣硬化，心血管病癥(例如，心絞痛，心力衰竭，等等)，血糖過多(例如，異常糖代謝如飲食紊亂，等等)，高血壓，心絞痛，肺動脈高血壓，充血性心力衰竭，腎小球病(例如，糖尿病性腎小球硬化癥，等等)，管狀間質(zhì)病(例如，由FK506，環(huán)胞酶素誘導(dǎo)的腎病，等等)，腎衰竭，動脈粥樣硬化，血管狹窄(例如，經(jīng)皮動脈成形術(shù)后)，遠側(cè)血管病，腦中風(fēng)，慢性可逆性梗阻(例如，支氣管炎，哮喘(支氣管哮喘，過敏性哮喘)，等等)，自身免疫疾病，過敏性鼻炎，蕁麻疹，青光眼，特征為腸能動性紊亂的疾病(例如，過敏性腸病綜合征，等等)，陽痿(例如，器質(zhì)性陽痿，心理性陽痿，等等)，腎炎，惡病質(zhì)(例如，由于與慢性病如癌癥，結(jié)核病，內(nèi)分泌失調(diào)，AIDS，等等有關(guān)的脂肪分解，肌溶解，貧血，水腫，厭食，等等引起的進行性體重損失)，胰腺炎，或PTCA后的再狹窄。
本發(fā)明人提供了下式(I)表示的一種新苯并咪唑衍生物和其藥用鹽，和含有所說的化合物或其藥用鹽作為活性成分的藥物組合物，它可以用于預(yù)防和治療葡萄糖耐受性不良，糖尿病(II型糖尿病)，糖尿病并發(fā)癥(例如，糖尿病性壞疽，糖尿病性關(guān)節(jié)病，糖尿病性骨質(zhì)減少，糖尿病性腎小球硬化癥，糖尿病性腎病，糖尿病性皮膚病，糖尿病性神經(jīng)病，糖尿病性白內(nèi)障，糖尿病性視網(wǎng)膜病，等等)，抗胰島素綜合征(例如，胰島素受體紊亂，Rabson-Mendenhall綜合征，矮妖精貌綜合征，Koberling-Dunnigan綜合征，Seip綜合征，Lawrence綜合征，Cushing綜合征，肢端巨大癥，等等)，多囊卵巢綜合征，血脂過高，動脈粥樣硬化，心血管病癥(例如，心絞痛，心力衰竭，等等)，血糖過多(例如，異常糖代謝如飲食紊亂，等等)，高血壓，心絞痛，肺動脈高血壓，充血性心力衰竭，腎小球病(例如，糖尿病性腎小球硬化癥，等等)，管狀間質(zhì)病(例如，由FK506，環(huán)胞酶素誘導(dǎo)的腎病，等等)，腎衰竭，動脈粥樣硬化，血管狹窄(例如，經(jīng)皮動脈成形術(shù)后)，遠側(cè)血管病，腦中風(fēng)，慢性可逆性梗阻(例如，支氣管炎，哮喘(支氣管哮喘，過敏性哮喘)，等等)，自身免疫疾病，過敏性鼻炎，蕁麻疹，青光眼，特征為腸能動性紊亂的疾病(例如，過敏性腸病綜合征，等等)，陽痿(例如，器質(zhì)性陽痿，心理性陽痿，等等)，腎炎，惡病質(zhì)(例如，由于與慢性病如癌癥，結(jié)核病，內(nèi)分泌失調(diào)，AIDS，等等有關(guān)的脂肪分解，肌溶解，貧血，水腫，厭食，等等引起的進行性體重損失)，胰腺炎，或PTCA后的再狹窄。

其中R1表示氫原子，低級烷基，低級烷氧基，或低級烷硫基；R2表示芳香低級烷基，該基團可以被一個或多個選自鹵原子，烷基，鹵代低級烷基，硝基，低級烷氧羰基，芳香基團，芳香低級烷氧基，低級環(huán)烷氧基-低級烷基，芳香低級烷基，芳香低級烯基，芳香低級炔基，芳香氧基低級烷基，低級環(huán)烷基-低級烷氧基，烯基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷亞磺?；图壨榛酋；偷图壨榛酋；被柞；幕鶊F取代；R3表示烷基，羥基低級烷基，烯基，芳香基團，鹵代芳香基，低級烷基芳香基，低級烯基芳香基，芳香低級烷基，或芳香低級烯基；和-X-是下式(II)至(VI)中任何一個表示的交聯(lián)基團

在上式(I)中，R1優(yōu)選地是低級烷基，而X是由上式(V)表示的交聯(lián)基團。
本發(fā)明提供的苯并咪唑衍生物可以根據(jù)如下反應(yīng)式(a)至(m)制備。



其中R1，R2，和R3具有上述意義，R是羧基的保護基，而Z是鹵原子。
化合物(1)通過用諸如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀等的堿水解可以轉(zhuǎn)化為化合物(2)(反應(yīng)式(a)。通過用N，N-羰基二咪唑，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺或其鹽，二環(huán)己基碳二亞胺，異丁氧羰基氯，異丁酰氯，新戊酰氯，氯甲酸異丁基酯，二苯基磷?；B氮化物，或氰基磷酸二乙酯代表的羧酸活化劑處理化合物(2)，接著與相應(yīng)的磺酰胺在由二氮雜雙環(huán)十一碳烯，三乙胺，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，吡啶，N-甲基嗎啉，N-乙基哌啶，氫氧化鉀，氫氧化鈉，磷酸鉀，碳酸氫鉀，碳酸鉀，碳酸鈉，氫化鈉，叔丁醇鉀，甲醇鈉，或乙醇鈉代表的堿存在下反應(yīng)，可以得到化合物(3)(反應(yīng)式(b))。通過化合物(2)和羧酸活化劑之間反應(yīng)所得的化合物既可以分離，也可以不分離。
通過化合物(2)與氨基磺酰胺在羰基二咪唑等存在下反應(yīng)，可以得到化合物(6)(反應(yīng)式(g))。
通過化合物(2)與一個氨基被保護的肼在羰基二咪唑等存在下反應(yīng)，并在酸性條件下處理其產(chǎn)物，可以得到化合物(7)(反應(yīng)式(h))?；衔?7)通過其與磺酰氯等在諸如三乙胺等堿存在下反應(yīng)可以轉(zhuǎn)化為化合物(8)(反應(yīng)式(i))。
化合物(2)通過其與二苯基磷酰基疊氮化物和醇在諸如三乙胺等堿存在下反應(yīng)可以轉(zhuǎn)化為化合物(9)(反應(yīng)式(j))。化合物(9)通過在酸性條件下處理可以轉(zhuǎn)化為化合物(10)(反應(yīng)式(k))。化合物(10)通過其分別與磺?；惽杷狨シ磻?yīng)可以轉(zhuǎn)化為化合物(11)(反應(yīng)式(1))，與異氰酸酯反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物(12)(反應(yīng)式(m))。
本文所用的術(shù)語“磺酰胺”，“氨基磺酰胺”，“磺酰氯”，“磺?；惽杷狨ァ?，和“異氰酸酯”是指具有上述取代基R3的基團，其中官能團如果存在其碳原子上，可被保護或不被保護。具有保護的官能團的化合物(3)可以通過去保護而轉(zhuǎn)化為所需的化合物。
化合物(2)通過其與亞硫酰氯，亞硫酰溴，三氯化磷，五氯化磷，氯化氧磷，草酰氯，或三溴化磷等反應(yīng)可以轉(zhuǎn)化為以化合物(4)為代表的相應(yīng)的酰鹵(反應(yīng)式(c))?；衔?3)可以從化合物(4)和磺酰胺在有或沒有堿存在下合成(反應(yīng)式(d))。
化合物(5)可以通過化合物(4)與氨或氨水反應(yīng)而合成(反應(yīng)式(e))?；衔?5)也可以從化合物(1)和氨或氨水合成?；蛘?，通過由化合物(2)和羧酸活化劑在反應(yīng)式(b)中產(chǎn)生的中間體與氨或氨水反應(yīng)，可以得到化合物(5)?；衔?3)也可以從化合物(5)和磺酰氯在有或沒有堿存在下合成(反應(yīng)式(f))。
當(dāng)R1，R2，或R3在化合物(1)至化合物(12)的任何化合物中具有反應(yīng)活性取代基時，該取代基在步驟(a)至(m)或在最后步驟中可以被置換為其它基團。
如果需要，在上述步驟中形成的中間體在用于下步之前，可以不純化或通過任何常規(guī)方法純化，例如重結(jié)晶，柱層析，薄層層析，高效液相色譜等等。如果需要，本發(fā)明化合物的最終產(chǎn)物也可以不純化或通過常用于純化有機化合物的任何常規(guī)方法純化，包括例如重結(jié)晶，柱層析，薄層層析，高效液相色譜等等。為了鑒定這些化合物，可使用NMR譜，質(zhì)譜，IR譜，元素分析，熔點測定等等的任何方法。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的各種定義的優(yōu)選的例子和其詳細情況如下所述。
本文所用的烷基指具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，仲戊基，2，2-二甲基戊基，2-甲基丁基，正己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，正庚基，1-甲基己基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，1-乙基戊基，2-乙基戊基，1，1-二甲基戊基，2，2-二甲基戊基，3，3-二甲基戊基，正辛基，1-甲基庚基，2-甲基庚基，3-甲基庚基，4-甲基庚基，5-甲基庚基，6-甲基庚基，1-乙基己基，2-乙基己基，1，1-二甲基己基，2，2-二甲基己基，3，3-二甲基己基，正壬基，1-甲基辛基，2-甲基辛基，3-甲基辛基，4-甲基辛基，5-甲基辛基，6-甲基辛基，7-甲基辛基，1-乙基庚基，2-乙基庚基，1，1-二甲基庚基，2，2-二甲基庚基，3，3-二甲基庚基，正癸基，1-甲基壬基，2-甲基壬基，3-甲基壬基，4-甲基壬基，1-乙基辛基，2-乙基辛基，正十一碳烷基，正十二碳烷基，正十三碳烷基，正十四碳烷基，正十五碳烷基，正十六碳烷基，正十八碳烷基，等等，優(yōu)選地使用具有2至8個碳原子的那些基團。
術(shù)語“低級”指碳原子數(shù)為1至6。低級烷基優(yōu)選的例子包括直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，仲戊基，叔戊基，2-甲基丁基，正己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，等等。具有1至3個碳原子的那些基團是更優(yōu)選的。
術(shù)語“羥基低級烷基”指連接有羥基的上述低級烷基，包括1-羥基乙基，2-羥基乙基，1-羥基丙基，2-羥基丙基，3-羥基丙基，1-羥基丁基，2-羥基丁基，3-羥基丁基，4-羥基丁基，1-羥基戊基，2-羥基戊基，3-羥基戊基，4-羥基戊基，5-羥基戊基，1-羥基己基，2-羥基己基，3-羥基己基，4-羥基己基，5-羥基己基，6-羥基己基，3，4-二羥基丁基，2，4-二羥基戊基，1，3，5-三羥基己基，(2-羥基-1-甲基)乙基，(1-羥基-2-甲基)丙基，(2-羥基-2-甲基)丙基，(2-羥甲基)丙基，(3-羥基-1-甲基)丙基，(4-羥基-1-甲基)丁基，(1-羥基-3-甲基)丁基，(2-羥基-3-甲基)丁基，(3-羥基-3-甲基)丁基，(3-羥甲基)丁基，(1-羥基-4-甲基)戊基，(2-羥基-4-甲基)戊基，(3-羥基-4-甲基)戊基，(4-羥基-4-甲基)戊基，(4-羥甲基)戊基，(1，1-二甲基-2-羥基)乙基，(1，1-二甲基-2-羥基)丙基，(1，1-二甲基-3-羥基)丙基，(1，1-二甲基-2-羥基)丁基，(1，1-二甲基-3-羥基)丁基，(1，1-二甲基-4-羥基)丁基，(1-羥基-1-甲基)丁基，(2，2-二甲基-1-羥基)丁基，(2，2-二甲基-3-羥基)丁基，(2，2-二甲基-4-羥基)丁基，(2-羥甲基-2-甲基)丁基，(3，3-二甲基-1-羥基)丁基，(3，3-二甲基-2-羥基)丁基，(3，3-二甲基-4-羥基)丁基，(3-羥甲基-3-甲基)丁基，等等。
本文所用的烯基指具有2至20個碳原子的直鏈或支鏈烯基，包括乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-1-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，1，3-丁二烯基，3-甲基-3-丁烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，2-甲基-1-戊烯基，3-甲基-1-戊烯基，4-甲基-1-戊烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，1-壬烯基，1-癸烯基，1-十一碳烯基，1-十二碳烯基，1-十三碳烯基，1-十四碳烯基，1-十五碳烯基，1-十六碳烯基，1-十八碳烯基，等等。優(yōu)選地使用具有2至8個碳原子的烯基。
低級烯基優(yōu)選地包括直鏈或支鏈低級烯基，如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1，3-丁二烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1，4-二甲基戊烯基，等等。
鹵原子包括氟，氯，溴，和碘原子，其優(yōu)選的例子包括氟，氯，和溴原子。
鹵代-低級烷基指被上述鹵原子取代的上述低級烷基，包括氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，溴甲基，二溴甲基，三溴甲基，碘甲基，1-氟乙基，1-氯乙基，1-溴乙基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，1，1-二氟乙基，1，1-二氯乙基，1，1-二溴乙基，2，2-二氟乙基，2，2-二氯乙基，2，2-二溴乙基，1，2-二氟乙基，1，2-二氯乙基，1，2-二溴乙基，2，2，2-三氟乙基，七氟乙基，1-氟丙基，1-氯丙基，1-溴丙基，2-氟丙基，2-氯丙基，2-溴丙基，3-氟丙基，3-氯丙基，3-溴丙基，1，1-二氟丙基，1，1-二氯丙基，1，1-二溴丙基，1，2-二氟丙基，1，2-二氯丙基，1，2-二溴丙基，2，3二氟丙基，2，3-二氯丙基，2，3-二溴丙基，3，3，3-三氟丙基，2，2，3，3-五氟丙基，2-氟丁基，2-氯丁基，2-溴丁基，4-氟丁基，4-氯丁基，4-溴丁基，4-碘丁基，3，4-二氯丁基，2，4-二溴戊基，3，3，4，4，4-五氟丁基，2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基，全氟丁基，2-氟戊基，2-氯戊基，2-溴戊基，5-氟戊基，5-氯戊基，3-碘戊基，5-溴戊基，2-氟己基，2-氯己基，2-溴己基，6-氟己基，6-氯己基，6-溴己基，1，3，5-三氟己基，全氟己基，等等。
低級烷氧基指具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，異戊氧基，仲戊氧基，2，2-二甲基丙氧基，2-甲基丁氧基，正己氧基，異己氧基，叔己氧基，仲己氧基，2-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，1-乙基丁氧基，2-乙基丁氧基，1，1-二甲基丁氧基，2，2-二甲基丁氧基，3，3-二甲基丁氧基，1-乙基-1-甲基丙氧基，等等。
低級烷氧羰基指連接有上述低級烷氧基的羰基，包括甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，異丙氧羰基，正丁氧羰基，異丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，正戊氧羰基，異戊氧羰基，叔戊氧羰基，2，2-二甲基丙氧羰基，2-甲基丁氧羰基，正己氧羰基，異己氧羰基，叔己氧羰基，仲己氧羰基，2-甲基戊氧羰基，3-甲基戊氧羰基，1-乙基丁氧羰基，2-乙基丁氧羰基，2，2-二甲基丁氧羰基，3，3-二甲基丁氧羰基，1-乙基-1-甲基丙氧羰基，等等。
低級環(huán)烷氧基-低級烷基指具有連接在其上面的具有3至7個碳原子的環(huán)烷氧基，例如，環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基，環(huán)庚氧基，等等的上述低級烷基。其例子包括(環(huán)丙氧基)甲基，2-(環(huán)丙氧基)乙基，(環(huán)丁氧基)甲基，3-(環(huán)丁氧基)丙基，環(huán)戊氧基甲基，2-(環(huán)戊氧基)乙基，(4-(環(huán)戊氧基)丁基，(環(huán)己氧基)甲基，1-(環(huán)己氧基)乙基，2-(環(huán)己氧基)乙基，3-(環(huán)己氧基)丙基，2-(環(huán)己氧基)丙基，1-(環(huán)己氧基)丙基，4-(環(huán)己氧基)丁基，3-(環(huán)己氧基)丁基，2-(環(huán)己氧基)丁基，6-(環(huán)己氧基)己基，(環(huán)庚氧基)甲基，等等。
低級環(huán)烷基-低級烷氧基指具有連接在其上面的具有3至7個碳原子的環(huán)烷氧基，例如，環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基，環(huán)庚氧基，等等的上述低級烷氧基。其例子包括(環(huán)丙基甲基)氧基，2-(環(huán)丙基乙基)氧基，(環(huán)丁基甲基)氧基，3-(環(huán)丁基丙基)氧基，(環(huán)戊基甲基)氧基，2-(環(huán)戊基乙基)氧基，(4-(環(huán)戊基丁基)氧基，(環(huán)己基甲基)氧基，1-(環(huán)己基乙基)氧基，2-(環(huán)己基乙基)氧基，3-(環(huán)己基丙基)氧基，2-(環(huán)己基丙基)氧基，1-(環(huán)己基丙基)氧基，4-(環(huán)己基丁基)氧基，3-(環(huán)己基丁基)氧基，2-(環(huán)己基丁基)氧基，6-(環(huán)己基己基)氧基，環(huán)庚基甲氧基，等等。
低級烷硫基指具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，包括甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，正丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，正戊硫基，異戊硫基，仲戊硫基，2，2-二甲基丙硫基，2-甲基丁硫基，正己硫基，異己硫基，叔己硫基，仲己硫基，2-甲基戊硫基，3-甲基戊硫基，1-乙基丁硫基，2-乙基丁硫基，1，1-二甲基丁硫基，2，2-二甲基丁硫基，3，3-二甲基丁硫基，1-乙基-1-甲基丙硫基，等等。優(yōu)選的是具有1至4個碳原子的烷硫基，如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，正丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基。
低級烷亞磺酰基指其烷基部分含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷亞磺?；讈喕酋；襾喕酋；?-丙亞磺?；?，2-丙亞磺?；?，1-丁亞磺?；?-丁亞磺?；?，1，1-二甲基乙亞磺酰基，1-(2-甲基丙)亞磺?；?-戊亞磺?；?，2-戊亞磺酰基，3-戊亞磺?；?，1-(3-甲基丁)亞磺酰基，1，1-二甲基丙亞磺?；?，1-己亞磺酰基，2-己亞磺?；?，3-己亞磺?；?，1-(2-甲基戊)亞磺酰基，1-(3-甲基戊)亞磺?；?，1-(4-甲基戊)亞磺?；?，2-乙基丁-1-亞磺?；?，2，2-二甲基丁-1-亞磺?；?，3-二甲基丁-1-亞磺酰基，1-乙基-1-甲基丙-1-亞磺酰基，等等。
低級烷磺?；钙渫榛糠趾兄炼?個碳原子的直鏈或支鏈烷磺?；?，包括甲磺?；?，乙磺?；?，1-丙磺?；?，2-丙磺?；?，1-丁磺?；?-丁磺?；?，1，1-二甲基乙磺酰基，1-(2-甲基丙)磺酰基，1-戊磺?；?，2-戊磺?；?，3-戊磺?；?-(3-甲基丁)磺?；?，1，1-二甲基丙磺?；?，1-己磺?；?，2-己磺酰基，3-己磺酰基，1-(2-甲基戊)磺?；?，1-(3-甲基戊)磺?；?，1-(4-甲基戊)磺?；?，2-乙基丁-1-磺酰基，2，2-二甲基丁-1-磺酰基，3，3-二甲基丁-1-磺?；?，1-乙基-1-甲基丙-1-磺酰基，等等。
芳香基指芳基或雜環(huán)芳香基。在整個說明書中，芳基指具有6至10個碳原子的基團，如苯基，萘基，等等。當(dāng)簡單地稱為“萘基”時，它包括1-萘基和2-萘基。雜環(huán)芳香基指含有至少一個諸如氧，硫，和氮原子的不飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基，包括吡咯基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并噻吩基，喹啉基，異喹啉基，苯硫基，呋喃基(furanyl)，等等。在芳香環(huán)上如上所述取代的雜原子的位置沒有特別限制。
鹵代-芳香基指被上述鹵原子取代的上述芳香基，包括2-氟苯基，2-氯苯基，2-溴苯基，2-碘苯基，3-氟苯基，3-溴苯基，3-碘苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-碘苯基，2，3-二氯苯基，2，4-二氯苯基，2，5-二氯苯基，2，6-二氯苯基，4-溴-2-氯苯基，4-碘-2-氯苯基，1-溴萘-2-基，2-氯萘-1-基，5-氯萘-1-基，6-氯萘-1-基，4-氯異喹啉-8-基，2-氯喹啉-4-基，4-溴異喹啉-1-基，5-氯苯硫-2-基，5-溴苯硫-2-基和5-氯苯硫-3-基，等等。
芳香低級烷基指連接有上述芳香基的低級烷基，包括芐基，1-苯乙基，2-苯乙基，苯基丙基，苯基丁基，苯基戊基，苯基己基，萘基甲基，萘基乙基，萘基丙基，萘基丁基，萘基戊基，萘基己基，吡啶甲基，吡啶乙基，喹啉甲基，異喹啉甲基，等等。該芳香基可以被鹵原子或諸如低級烷基，鹵代-低級烷基，硝基，低級烷氧羰基，芳香基，芳香低級烷氧基，低級環(huán)烷氧基-低級烷基，芳香低級烷基，芳香低級烯基，芳香低級炔基，芳氧基-低級烷基，低級環(huán)烷基-低級烷氧基，低級烯基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷亞磺?；?，低級烷磺?；?，或低級烷磺酰基氨基甲?；幕鶊F取代。
低級烷基芳香基指連接有上述低級烷基的上述芳香基，包括2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2，3-二甲基苯基，2，4-二甲基苯基，2，5-二甲基苯基，2，6-二甲基苯基，3，4-二甲基苯基，3，5-二甲基苯基，2，3，5，6-四甲基苯基，五甲基苯基，2-乙基苯基，3-乙基苯基，4-乙基苯基，2-正丙基苯基，2-異丙基苯基，3-正丙基苯基，3-異丙基苯基，4-正丙基苯基，4-異丙基苯基，2，4，6-三異丙基苯基，2-正丁基苯基，2-異丁基苯基，2-叔丁基苯基，3-正丁基苯基，3-異丁基苯基，3-叔丁基苯基，4-正丁基苯基，4-異丁基苯基，4-叔丁基苯基，4-正戊基苯基，4-異戊基苯基，4-叔戊基苯基，4-正己基苯基，2-己基萘-1-基，3-甲基萘-1-基，4-甲基萘-1-基，5-甲基萘-1-基，6-甲基萘-1-基，7-甲基萘-1-基，8-甲基萘-1-基，1-甲基萘-2-基，3-甲基萘-2-基，4-甲基萘-2-基，5-甲基萘-2-基，6-甲基萘-2-基，7-甲基萘-2-基，8-甲基萘-2-基，5，8-二甲基萘-1-基，5，8-二甲基萘-2-基，等等。
芳氧基低級烷基指通過氧原子連接上述低級烷基的上述芳香基，包括(苯氧基)甲基，(1-萘氧基)甲基，(2-萘氧基)甲基，1-(苯氧基)乙基，2-(苯氧基)乙基，1-(1-萘氧基)乙基，1-(2-萘氧基)乙基，1-(苯氧基)丙基，2-(苯氧基)丙基，3-(苯氧基)丙基，1-(1-萘氧基)丙基，1-(2-萘氧基)丙基，2-(1-萘氧基)丙基，2-(2-萘氧基)丙基，3-(1-萘氧基)丙基，3-(2-萘氧基)丙基，4-(苯氧基)丁基，5-(苯氧基)戊基，6-(苯氧基)己基，等等。
芳香低級烷氧基指連接有上述低級烷氧基的上述芳香基，包括芐氧基，1-萘甲氧基，2-萘甲氧基，(1-苯基乙基)氧基，(2-苯基乙基)氧基，(1-萘基乙-1-基)氧基，(2-萘乙-1-基)氧基，(1-萘乙-2-基)氧基，(2-萘乙-2-基)氧基，(1-苯基丙基)氧基，(2-苯基丙基)氧基，(3-苯基丙基)氧基，(1-萘基丙-1-基)氧基，(2-萘基丙-1-基)氧基，(1-萘基丙-2-基)氧基，(2-萘基丙-2-基)氧基，(1-萘基丙-3-基)氧基，(2-萘基丙-3-基)氧基，(4-苯基丁基)氧基，(2-萘基丁-4-基)氧基，(5-苯基戊基)氧基，(2-萘戊-5-基)氧基，(6-苯基己基)氧基，(1-萘基己-6-基)氧基，等等。
芳香低級烯基指連接有上述芳香基的上述低級烯基，包括1-苯基乙烯基，2-苯基乙烯基，1-苯基-1-丙烯基，2-苯基-1-丙烯基，3-苯基-1-丙烯基，1-苯基-2-丙烯基，2-苯基-2-丙烯基，3-苯基-2-丙烯基，1-苯基-1-丁烯基，2-苯基-1-丁烯基，4-苯基-2-丁烯基，3-苯基-2-丙烯基，2-苯基-1-戊烯基，2-苯基-3-戊烯基，2-苯基-1-戊烯基，2-苯基-1-己烯基，等等。
低級烯基芳香基指連接有具有2至6個碳原子的烯基的上述芳香基，包括2-乙烯基苯基，3-乙烯基苯基，4-乙烯基苯基，3-異丙烯基苯基，4-異丙烯基苯基，4-烯丙基苯基，4-(1-丁烯基)苯基，4-(2-丁烯基)苯基，4-(1，3-丁二烯基)苯基，4-(3-丁烯基)苯基，4-(1-戊烯基)苯基，5-(1-己烯基)苯基，等等。
芳香低級炔基指連接有上述芳香基的具有2至6個碳原子的炔基，包括苯基乙炔基，3-苯基-1-丙炔基，3-苯基-1-丁炔基，4-苯基-1-丁炔基，4-苯基-2-丁炔基，1-苯基-2-戊炔基，1-苯基-4-戊炔基，6-苯基-1-己炔基，等等。
本發(fā)明苯并咪唑衍生物優(yōu)選的鹽是其無毒的普通藥用鹽。例如，提到的有該衍生物與堿的鹽以及酸加成鹽，包括，例如，其與無機堿的鹽，如與堿金屬(例如鈉，鉀)的鹽；與堿土金屬(例如，鈣，鎂)的鹽；銨鹽；與有機胺(例如，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己基胺，N，N-二芐基乙二胺)的鹽；與無機酸(例如，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸)的鹽；與有機羧酸(例如，甲酸，乙酸，三氟乙酸，馬來酸，酒石酸)的鹽；與磺酸(例如，甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸)的鹽；與堿性或酸性氨基酸(例如，精氨酸，天冬氨酸，谷氨酰胺酸)的鹽，等等。
本發(fā)明化合物可以含有一個或多個手性中心，因而它們可以是對映體或非對映體。含有烯基的少數(shù)化合物也可以是順-或反-異構(gòu)體。在這兩種情況下，單個這類異構(gòu)體和其混合物都在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物也可以以互變異構(gòu)體形式存在，單個這類互變異構(gòu)體和其混合物都在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物和其鹽可以是溶劑化物，它們也在本發(fā)明范圍內(nèi)。用于溶劑化物的溶劑優(yōu)選地是水或乙醇。
本發(fā)明化合物特定的例子包括1-(異喹啉-3-基甲基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被酋；?苯并咪唑，1-((4-氯異喹啉-3-基)甲基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(((1-溴萘-2-基)甲基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2，4-二氯芐基)-6-((2-羥基-1-戊)磺酰基氨基甲?；?-2-甲基苯并咪唑，1-(2，4-二氯芐基)-6-((4-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑，1-(2，4-二氯芐基)-6-((3-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑，1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-1-烯)磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，6-(苯磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑，6-(N’-丁磺?；禄驶?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑，6-((正丁基氨基磺?；?氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑，1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-[N’-(4-甲基苯磺酰基)脲基]苯并咪唑，1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-(N’-苯基脲基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(4-三氟甲基)芐基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-1-烯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙基磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-1-烯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙基磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基芐基)-6-((5-氯噻吩-2-基)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑，1-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-1-烯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙基磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(4-溴-2-氯芐基)-6-((5-氯噻吩-2-基)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑，1-(4-芐氧基-2-氯芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(4-芐氧基-2-氯芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，6-((5-溴代噻吩-2-基)磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑，6-((5-溴代噻吩-2-基)磺?；被柞；?-1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基苯并咪唑，1-(2-氯-4-(環(huán)己基甲氧基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(環(huán)己基甲氧基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，6-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基氨基甲?；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑，1-(4-溴-2-氯芐基)-6-((5-溴噻吩-1-基)磺酰基氨基甲?；?-2-甲基苯并咪唑，1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-溴芐基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，(+)-1-(1-(2，4-二氯苯基)乙基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，(-)-1-(1-(2，4-二氯苯基)乙基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-6-((1-戊-4-烯)磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-4-烯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-硝基芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基乙炔基芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙烯基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(2-苯基乙基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(4-叔丁硫基-2-氯芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(4-叔丁硫基-2-氯芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(苯氧基甲基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(苯氧基甲基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(環(huán)己氧基甲基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(環(huán)己氧基甲基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-6-((正戊基氨基磺?；?氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-(((4-甲基苯基)氨基磺?；?氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-6-(((4-甲苯基)氨基磺酰基)氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-碘芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-碘芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-乙氧基芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-乙氧基芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(1-戊磺酰基氨基甲?；?芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-6-(4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，(R)-1-(2，4-二氯芐基)-6-((4-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑，(S)-1-(2，4-二氯芐基)-6-((4-羥基-1-戊)磺酰基氨基甲?；?-2-甲基苯并咪唑，光學(xué)活性的1-(2，4-二氯芐基)-6-((2-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(在液相色譜中顯示較長停留時間)，光學(xué)活性的1-(2，4-二氯芐基)-6-((2-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(在液相色譜中顯示較短停留時間)，光學(xué)活性的1-(2，4-二氯芐基)-6-((3-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(在液相色譜中顯示較長停留時間)，光學(xué)活性的1-(2，4-二氯芐基)-6-((3-羥基-1-戊)磺酰基氨基甲?；?-2-甲基苯并咪唑(在液相色譜中顯示較短停留時間)，1-(2-氯-4-(1-己基)芐基)-2-甲基-((4-甲苯)磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(1-己基)芐基)-2-甲基-6-(戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(2-苯基乙炔基)芐基)-2-甲基-6-((E)-1-戊烯-1-磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)芐基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)芐基)-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙炔基磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙炔基)芐基)-6-((4-乙烯基苯)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑，1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙烯基)芐基)-6-((E)-1-戊烯-1-磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑，1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙烯基磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(丁氧基-2-氯芐基)-6-(1-戊磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑，1-(2-氯-4-(3-甲基丁氧基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(3-甲基丁氧基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，等等。
上面提到的本發(fā)明苯并咪唑衍生物和其藥用鹽對于預(yù)防和治療如下各種病癥是有效的，例如，葡萄糖耐受性不良，糖尿病(II型糖尿病)，糖尿病并發(fā)癥(例如，糖尿病性壞疽，糖尿病性關(guān)節(jié)病，糖尿病性骨質(zhì)減少，糖尿病性腎小球硬化癥，糖尿病性腎病，糖尿病性皮膚病，糖尿病性神經(jīng)病，糖尿病性白內(nèi)障，糖尿病性視網(wǎng)膜病，等等)，胰島素耐受綜合征(例如，胰島素受體紊亂，Rabson-Mendenhall綜合征，矮妖精貌綜合征，Koberling-Dunnigan綜合征，Seip綜合征，Lawrence綜合征，Cushing綜合征，肢端巨大癥，等等)，多囊卵巢綜合征，血脂過高，動脈粥樣硬化，心血管病癥(例如，心絞痛，心力衰竭，等等)，血糖過多(例如，異常糖代謝如飲食紊亂，等等)，高血壓，心絞痛，肺動脈高血壓，充血性心力衰竭，腎小球病(例如，糖尿病性腎小球硬化癥，等等)，管狀間質(zhì)病(例如，由FK506，環(huán)胞酶素誘導(dǎo)的腎病，等等)，腎衰竭，動脈粥樣硬化，血管狹窄(例如，經(jīng)皮動脈成形術(shù)后)，遠側(cè)血管病，腦中風(fēng)，慢性可逆性梗阻(例如，支氣管炎，哮喘(支氣管哮喘，過敏性哮喘)，等等)，自身免疫疾病，過敏性鼻炎，蕁麻疹，青光眼，特征為腸能動性紊亂的疾病(例如，過敏性腸病綜合征，等等)，陽痿(例如，器質(zhì)性陽痿，心理性陽痿，等等)，腎炎，惡病質(zhì)(例如，由于與慢性病如癌癥，結(jié)核病，內(nèi)分泌失調(diào)，AIDS，等等有關(guān)的脂肪分解，肌溶解，貧血，水腫，厭食，等等引起的進行性體重損失)，胰腺炎，或以其cGMP-PDE(尤其是PDE-V)-抑制活性，平滑肌松弛活性，支氣管擴張活性，血管舒張活性，平滑肌細胞抑制活性，和抗過敏活性為基礎(chǔ)的PTCA后的再狹窄。
為了使用本發(fā)明的苯并咪唑衍生物治療如上所述的疾病或病癥，它們可以被配制成普通形式的藥物組合物，包括作為活性成分的任何衍生物與藥用載體，如有機或無機固體或液體載體，該載體適于口服給藥，腸胃外給藥或外用。該藥物組合物可以是片劑，顆粒劑，粉劑，膠囊，等等任何固體形式，或者可以是溶液，懸浮液，糖漿，乳劑，檸檬水，等等的任何液體形式。
如果需要，該藥物組合物可以進一步含有藥物佐劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，以及任何普通的添加劑，例如，乳糖，檸檬酸，酒石酸，硬脂酸，硬脂酸鎂，白土，蔗糖，玉米淀粉，滑石，明膠，瓊脂，果膠，花生油，橄欖油，可可脂，乙二醇，等等。
上述本發(fā)明衍生物所用的量將隨患者的年齡和狀況，病癥的類型，所用衍生物的類型而變化。一般說來，對于口服給藥，衍生物的劑量為1至100mg/kg；而對于肌內(nèi)注射或靜脈注射，可以為0.1至10mg/kg。這類單位劑量可以每天對患者施用一至四次。
附圖簡要說明附

圖1顯示了化合物(13)至化合物(16)的化學(xué)式。
附圖2顯示了化合物(17)至化合物(20)的化學(xué)式。
附圖3顯示了化合物(21)至化合物(24)的化學(xué)式。
附圖4顯示了化合物(25)至化合物(28)的化學(xué)式。
附圖5顯示了化合物(29)至化合物(32)的化學(xué)式。
附圖6顯示了化合物(33)至化合物(36)的化學(xué)式。
附圖7顯示了化合物(37)至化合物(40)的化學(xué)式。
附圖8顯示了化合物(41)至化合物(44)的化學(xué)式。
附圖9顯示了化合物(45)至化合物(48)的化學(xué)式。
附圖10顯示了化合物(49)至化合物(52)的化學(xué)式。
附圖11顯示了化合物(53)至化合物(56)的化學(xué)式。
附圖12顯示了化合物(57)至化合物(60)的化學(xué)式。
附圖13顯示了化合物(61)至化合物(64)的化學(xué)式。
附圖14顯示了化合物(65)至化合物(68)的化學(xué)式。
附圖15顯示了化合物(69)至化合物(72)的化學(xué)式。
附圖16顯示了化合物(73)至化合物(76)的化學(xué)式。
附圖17顯示了化合物(77)至化合物(80)的化學(xué)式。
附圖18顯示了化合物(81)至化合物(84)的化學(xué)式。
附圖19顯示了化合物(85)至化合物(88)的化學(xué)式。
附圖20顯示了化合物(89)至化合物(92)的化學(xué)式。
附圖21顯示了化合物(93)至化合物(96)的化學(xué)式。
附圖22顯示了化合物(97)和化合物(98)的化學(xué)式。
實施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明更具體地通過參考下列實施例舉例說明。但是，本發(fā)明不受其限制。
制備實施例1制備4-(乙酰基氨基)-3-((異喹啉-3-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯將4-(乙?；被?-3-氨基苯甲酸乙酯(1.11g)，3-(溴甲基)異喹啉(1.37g)，碳酸鈉(0.74g)，碘化鈉(0.15g)，乙酸乙酯(10ml)，和水(2.5ml)的混合物在70℃攪拌20小時。將水加入反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥并濃縮后，殘余物通過硅膠柱層析(洗脫劑甲醇/乙酸乙酯＝1/9)純化，得到所需化合物，4-(乙?；被?-3-((異喹啉-3-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯(0.91g)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.69(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，5.65(2H，s)，7.04(1H，s)，7.60-7.66(3H，m)，7.76(1H，d，J＝8.5Hz)，7.99(2H，m)，8.06(1H，d，J＝1.1Hz)，9.25(1H，s)。
制備實施例2制備4-(乙?；被?-3-(((4-氯異喹啉-3-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯根據(jù)制備實施例1的方法，用4-(乙?；被?-3-氨基苯甲酸乙酯(0.524g)，4-氯-3-(氯甲基)異喹啉(0.50g)，碳酸鈉(0.300g)，碘化鈉(0.071g)得到4-(乙?；被?-3-(((4-氯異喹啉-3-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，2.30(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7.1Hz)，4.72(2H，s)，4.91(1H，brs)，7.58(1H，d，J＝7.8Hz)，7.68(2H，m)，7.85(2H，m)8.01(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6.4Hz)，9.16(1H，s)。
制備實施例3制備6-(乙氧羰基)-1-(異喹啉-3-基甲基)-2-甲基苯并咪唑?qū)⒃谥苽鋵嵤├?中所得的4-(乙酰基氨基)-3-((異喹啉-3-基甲基)氨基)苯甲酸乙酯(0.90g)，濃鹽酸(1ml)，和乙醇(10ml)的混合物加熱回流2小時。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。將產(chǎn)生的萃取液濃縮給出所需的化合物，6-(乙氧羰基)-1-(異喹啉-3-基甲基)-2-甲基苯并咪唑(0.92g)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.70(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，5.65(2H，s)，7.04(1H，s)，7.60-7.66(3H，m)，7.77(1H，d，J＝8.5Hz)，7.99(2H，m)，8.07(1H，d，J＝1.3Hz)，9.25(1H，s)。
制備實施例4制備1-((4-氯異喹啉-3-基)甲基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑根據(jù)制備實施例3所述的方法，從4-(乙?；被?-3-((4-氯異喹啉-3-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯合成此化合物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.76(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，5.77(2H，s)，7.69(2H，m)，7.86(2H，m)，7.94(2H，m)，8.13(1H，d，J＝1.3Hz)8.28(1H，d，J＝8.4Hz)，8.98(1H，s)。
制備實施例5制備6-羧基-1-(異喹啉-3-基甲基)-2-甲基苯并咪唑?qū)⒃谥苽鋵嵤├?中所得的6-(乙氧羰基)-1-(異喹啉-3-基甲基)-2-甲基苯并咪唑(0.91g)，10％氫氧化鈉水溶液(10ml)，和乙醇(10ml)水溶液的混合物加熱回流1小時。將反應(yīng)混合物通過加入濃鹽酸(2ml)酸化一次，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。收集沉淀的晶體并干燥得到所需的化合物，6-羧基-1-(異喹啉-3-基甲基)-2-甲基苯并咪唑(0.79g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.66(3H，s)，5.75(2H，s)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，t，J＝7.1Hz)，7.72(1H，s)，7.76(2H，m)，7.93(1H，d，J＝7.1Hz)，8.09(2H，m)，9.28(2H，s)。
制備實施例6制備6-羧基-1-(4-氯異喹啉-3-基)甲基)-2-甲基苯并咪唑根據(jù)制備實施例5所述的方法，從1-((4-氯異喹啉-3-基)甲基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑合成此化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.59(3H，s)，5.90(2H，s)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，dd J＝8.4和1.3Hz)，7.79(1H，t，J＝7.5Hz)，7.99(2H，m)，8.15(1H，d，J＝8.1Hz)，8.26(1H，d，J＝8.5Hz)，9.13(1H，s)。
制備實施例7制備1-((1-溴萘-2-基)甲基)-6-羧基-2-甲基苯并咪唑根據(jù)制備實施例1，用4-(乙?；被?-3-氨基苯甲酸乙酯(0.50g)，1-溴-2-(溴甲基)萘(0.81g)，碳酸鈉(0.38g)，和碘化鈉(0.10g)合成所需化合物，4-(乙?；被?-3-(((1-溴萘-2-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯粗產(chǎn)物。
根據(jù)制備實施例3的方法，接著用制備實施例5的方法，將此產(chǎn)物立即轉(zhuǎn)化為1-((1-溴萘-2-基)甲基)-6-羧基-2-甲基苯并咪唑(0.514g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.56(3H，s)，5.84(2H，s)，6.61(1H，d，J＝8.6Hz)，7.63(1H，t，J＝7.8Hz)，7.66(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75(1H，t，J＝7.8Hz)，7.81(1H，d，J＝8.6Hz)，7.86(1H，d，J＝8.6Hz)，7.95(1H，d，J＝8.2Hz)，7.99(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8.6Hz)，12.69(1H，s)。
制備實施例8制備1-(2，4-二氯芐基)-6-(肼基羰基)-2-甲基苯并咪唑?qū)⒃谥苽鋵嵤├?4中所得的6-羧基-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(597mg)，1，1’-羰基二咪唑(433mg)，和無水的N，N-二甲基甲酰胺(6.0ml)在室溫下攪拌1小時。往反應(yīng)溶液中加入二氮雜雙環(huán)十一碳烯(0.40ml)和叔丁氧羰基肼(353mg)?；旌衔镌?00℃攪拌4小時。冷卻后，往混合物中加入水(30ml)，用鹽酸調(diào)節(jié)至pH 4，并用氯仿/甲醇(4/1)混合溶劑萃取。有機層用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。產(chǎn)生的殘余物用乙醚洗滌得到1-(2，4-二氯芐基)-6-(肼基羰基)-2-甲基苯并咪唑淺黃色粉末(250mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.52(3H，s)，5.64(2H，s)，6.51(1H，d，J＝8.6Hz)，7.34(1H，d，J＝8Hz)，7.66(1H，d，J＝8Hz)，7.72(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，s)。
制備實施例9制備6-(叔丁氧羰基氨基)-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑?qū)⒃谥苽鋵嵤├?4中所得的6-羧基-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(597mg)，1，1’-羰基二咪唑(200mg)，叔丁醇(5.7ml)，二苯基磷?；B氮化物(1.54ml)，三乙胺(1.0ml)，和1，4-二惡烷(20ml)的混合物加熱回流12小時。將反應(yīng)溶液冷卻，用乙酸乙酯稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌3次，用水洗滌1次。減壓將有機層蒸發(fā)至干，殘余物通過硅膠柱層析純化(氯仿/甲醇＝200/1作洗脫劑)，得到6-(叔丁氧羰基氨基)-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑白色粉末(2.15g)。
1H-NMR(DMSO-d6)1.42(9H，s)，2.42(3H，s)，5.40(2H，s)，6.44(1H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.32(1H，d，J＝8Hz)，7.42(1H，d，J＝8Hz)，7.49(1H，brs)，7.72(1H，s)，9.27(1H，brs)。
制備實施例10制備6-氨基-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑?qū)⒃谥苽鋵嵤├?中所得的6-(叔丁氧羰基氨基)-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(2.05g)溶于4N HCl/乙酸乙酯(20ml)，并在室溫攪拌1小時。減壓將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘余物用氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。有機層用硫酸鎂干燥，得到6-氨基-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑白色粉末(1.52g)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.38(3H，s)，5.32(2H，s)，6.32(1H，s)，6.43(1H，d，J＝8Hz)，6.48(1H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.72(1H，d，J＝8Hz)。
制備實施例11制備2-氯-1-((甲磺酰氧基)甲基)-4-(三氟甲基)苯在冰冷卻下，氮氣流中，將甲磺酰氯(1.1ml)滴加到2-氯-4-(三氟甲基)芐醇(2.64g)和無水三乙胺(2.3ml)的無水二氯甲烷(30ml)溶液中，混合物在相同條件下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物依次用水，碳酸氫鈉水溶液，和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥。將濾液濃縮給出2-氯-1-((甲磺酰氧基)甲基)-4-(三氟甲基)苯白色晶體(3.62g)。
1H-NMR(CDCl3)3.08(3H，s)，5.37(2H，s)，7.58(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，s)。
制備實施例12制備4-(乙?；被?-3-((2-氯-4-(三氟甲基)芐基)氨基)苯甲酸乙酯從4-(乙酰基氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(700mg)和2-氯-1-((甲磺酰氧基)甲基)-4-(三氟甲基)苯(909mg)，以與制備實施例1相同的方式，但用N，N-二甲基甲酰胺作溶劑，碳酸鉀作堿，得到4-(乙?；被?-3-((2-氯-4-(三氟甲基)芐基)氨基)苯甲酸乙酯白色晶體(915mg)。
1H-NMR(CDCl3)1.33(3H，t，J＝7Hz)，2.25(2H，s)，4.31(2H，q，J＝8Hz)，4.53(3H，s)，7.33(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.46-7.55(3H，m)，7.68(1H，s)。
制備實施例13制備6-羧基-1-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基苯并咪唑通過相繼實施制備實施例3和5的方法，從制備實施例12中所得的4-(乙?；被?-3-((2-氯-4-(三氟甲基)芐基)氨基)苯甲酸乙酯(910mg)得到6-羧基-1-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基苯并咪唑(777mg)白色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6)2.51(3H，s)，5.71(2H，s)，6.63(1H，d，J＝8Hz)，7.63(2H，t，J＝8Hz)，7.82(1H，d，J＝8Hz)，8.01(2H，s)。
制備實施例14第一步制備4-(乙?；被?-3-硝基苯甲酸乙酯將乙酰氯(62ml)滴加到冰浴上的4-氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(142g)，N，N-二甲基苯胺(110ml)，和甲苯(940ml)的混合物中。混合物在50℃攪拌3小時后，將其冷卻。加入水(142ml)以停止反應(yīng)。分出甲苯層，有機層用稀鹽酸和水洗滌。將有機層濃縮至約1/3體積后，加入己烷(184ml)使其結(jié)晶。過濾收集晶體并用己烷洗滌，得到所需的化合物，4-(乙酰基氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯(157.7g)。
1H-NMR(CDCl3δppm)1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，2.33(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，8.28(1H，dd，J＝2.1和8.9Hz)，8.89(1H，d，J＝2.1Hz)，8.91(1H，d，J＝8.9Hz)，10.55(1H，brs)。
第二步制備4-(乙?；被?-3-氨基苯甲酸乙酯將4-(乙酰基氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯的濕晶體(45.3g，純度66.2％)，乙醇(191.6g)，水(31.9g)，和Pd/C(鈀含量5％，水含量50％，3.0g)的混合物在氫氣氛中于40℃攪拌19小時。過濾收集晶體，用水和乙醇(1/9，30.0g)的混合溶劑洗滌。將濾液濃縮，在50℃滴加叔丁基甲基醚，將混合物冷卻至10℃實現(xiàn)結(jié)晶。收集晶體，用叔丁基甲基醚(30.0g)洗滌，并在60℃減壓干燥。得到4-(乙?；被?-3-氨基苯甲酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)1.27(3H，t)，2.05(3H，s)，4.23(2H，q)，5.19(2H，s)，7.13(1H，d，J＝8.2Hz)，7.35(1H，s)，7.47(1H，d，J＝8.2Hz)，9.19(1H，s)。
第三步制備4-(乙酰基氨基)-3-((2，4-二氯芐基)氨基)苯甲酸乙酯以與制備實施例1相同的方式，從4-(乙?；被?-3-氨基苯甲酸乙酯(40g)，2，4-二氯芐基氯(42.2g)，碳酸鉀(30g)，和碘化鈉(8.1g)得到所需的化合物(46.8g)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.23(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，4.38(1H，d，J＝5.3Hz)，4.41(2H，d，J＝5.7Hz)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.31(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39(1H，d，J＝7.3Hz)，7.42(1H，d，J＝2.0Hz)，7.46(1H，d，J＝8.2Hz)，7.51(1H，d，J＝8.2Hz)。
第四和第五步制備6-羧基-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑以與制備實施例3接著與制備實施例5相同的方式，從4-(乙?；被?-3-((2，4-二氯芐基)氨基)苯甲酸乙酯(40g)經(jīng)1-(2，4-二氯芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑得到所需的化合物(34.7g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.52(3H，s)，5.62(2H，s)，6.53(1H，d，J＝8.5Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.5和2.1Hz)，7.64(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，d，J＝2.2Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.4和1.4Hz)，7.98(1H，s)，12.74(1H，brs)。
制備實施例15第一步制備N-叔丁基甲磺酰胺將甲磺酰氯(229g)滴加到叔丁基胺(420g)的氯仿溶液(800ml)中，在冰浴中冷卻90分鐘。室溫攪拌3小時后，將溶液加熱回流1小時。產(chǎn)生的反應(yīng)混合物用冰冷卻，加入稀鹽酸使其成酸性，用氯仿萃取。有機層用水洗，硫酸鎂干燥。將產(chǎn)生的溶液減壓蒸餾得到N-叔丁基甲磺酰胺白色固體。此產(chǎn)物立即進行下一步。
第二步制備N-叔丁基-2-羥基-1-戊磺酰胺在氮氣氛中，將2.0M二異丙基氨化鋰的庚烷/四氫呋喃/乙苯(400ml)溶液冷卻至-45--50℃。在20分鐘內(nèi)往里面滴加N-叔丁基甲磺酰胺(55.0g)的四氫呋喃溶液(100ml)。將溫度提升至5℃后1小時，再將溶液冷卻至-65℃。在30分鐘內(nèi)往產(chǎn)生的溶液中滴加正丁醛(28.8g)的四氫呋喃(100ml)溶液。將溶液攪拌18小時，同時使溫度逐漸升至室溫。將產(chǎn)生的反應(yīng)溶液在冰冷卻下倒入過量的稀鹽酸中使其成酸性，并用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗，硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到固體粗產(chǎn)物。攪拌下加入己烷(300ml)。過濾收集所得的晶體，用己烷洗滌，減壓干燥得到N-叔丁基-2-羥基-1-戊磺酰胺(46.2g)白色晶體。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.95(3H，t，J＝7.0Hz)，1.39(9H，s)，1.41-1.49(3H，m)，1.60(1H，m)，3.15(2H，m)，3.28(1H，d，J＝2.1Hz)，4.20(1H，m)，4.48(1H，s)。
第三步制備N-叔丁基-2-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺在氮氣氛中，室溫下，10分鐘內(nèi)將苯甲酸(92.8g)逐漸加入N，N-羰基二咪唑(123.3g)和四氫呋喃(500ml)的混合物中。室溫攪拌1小時后，15分鐘內(nèi)往其中滴加N-叔丁基-2-羥基-1-戊磺酰胺(84.9g)的四氫呋喃(300ml)溶液。然后在35分鐘內(nèi)往其中滴加二氮雜雙環(huán)十一碳烯(57.9g)的四氫呋喃(200ml)溶液，產(chǎn)生的溶液在室溫下攪拌17小時。將反應(yīng)混合物傾析到冰水中，加入稀鹽酸使其成酸性，并用氯仿萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到N-叔丁基-2-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(132.8g)黃褐色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.32(9H，s)，1.41-1.49(2H，m)，1.75-1.87(2H，m)，3.30(1H，dd，J＝14.7和3.8Hz)，3.49(1H，dd，J＝14.7和7.5Hz)，4.41(1H，s)，5.63(1H，m)，7.45(2H，t，J＝7.7Hz)，7.57(1H，m)，8.05(2H，d，J＝8.2Hz)。
第四步制備2-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺將三氟乙酸(200ml)加入N-叔丁基-2-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(132.8g)中。室溫攪拌32小時后，將溶液減壓濃縮。再加入三氟乙酸(100ml)并在室溫下攪拌16小時后，將溶液減壓濃縮得到油狀物質(zhì)(165mg)。將此物質(zhì)溶于乙酸乙酯，加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，溶液在室溫下攪拌15分鐘。有機層用5％鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到2-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(92.8g)。

1H-NMR(CDCl3，δppm)0.97(3H，t，J＝6.9Hz)，1.39-1.55(2H，m)，1.73-1.81(1H，m)，1.82-1.91(1H，m)，3.39(1H，dd，J＝14.8和3.5Hz)，3.52(1H，dd，J＝14.8和8.2Hz)，5.00(2H，s)，5.67(1H，m)，7.46(2H，t，J＝7.8Hz)，7.59(1H，t，J＝7.4Hz)，8.05(2H，dd，J＝8.5和1.2Hz)。
第五步制備6-((2-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲?；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑?qū)⒃谥苽鋵嵤├?4中所得的6-羧基-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(50.3g)和N，N’-羰基二咪唑(48.7g)加入N，N-二甲基甲酰胺(400ml)中，并在40℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌30分鐘。往里面滴加2-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(81.4g)和二氮雜雙環(huán)十一碳烯(45.7g)，并將溶液在室溫下攪拌22小時。用冰冷卻反應(yīng)溶液，加入鹽酸使其成酸性，并用氯仿萃取。有機層用水洗，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。往所得的油狀物(156g)中加入乙腈(100ml)和異丙基醚(500ml)。產(chǎn)生的混合物加熱至60℃，使其冷卻至室溫。過濾收集沉淀的晶體，用乙腈(50ml)和異丙基醚(200ml)混合溶劑洗滌，減壓干燥得到6-((2-苯甲酰氧基-1-戊)磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(52.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.31(2H，m)，1.74(2H，q，J＝6.4Hz)，2.47(3H，s)，3.93(1H，d，J＝15.0Hz)，4.11(1H，dd，J＝15.1和8.6Hz)，5.41-5.58(3H，m)，6.36(1H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，t，J＝8.5Hz)，7.74(4H，m)，7.97(1H，s)，12.01(1H，brs)。
制備實施例16第一步制備4-戊烯-1-磺酸鈉將5-溴-1-戊烯(199.74g)，亞硫酸鈉(202.67g)，和水(650ml)在室溫下混合。回流下，將溶液攪拌19小時。冷卻至室溫后，往其中加入叔丁基甲基醚。將分出的水層濃縮并用甲苯共沸脫水。得到含有無機物的4-戊烯-1-磺酸鈉(1)(387.51g)白色固體。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)，1.60-1.67(2H，m)，2.05(2H，q，J＝7.2Hz)，2.38-2.42(2H，m)，4.92-5.00(2H，m)，5.72-5.81(1H，m)。
第二步制備4-戊烯-1-磺酰氯在室溫下，將氯化氧磷(570.02g)加入4-戊烯-1-磺酸鈉(199.18g)中?；亓?小時后，將溶液在冰浴中冷卻。將反應(yīng)溶液逐漸加入大量冰水中。用乙醚萃取后，有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到4-戊烯-1-磺酰氯(106.31g)深褐色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，δppm，2.13-2.19(2H，m)，2.28(2H，q，J＝6.9Hz)，3.65-3.68(2H，m)，5.10-5.14(2H，m)，5.72-5.81(1H，m)。
第三步制備N-叔丁基-4-戊烯-1-磺酰胺在冰浴中，1小時20分鐘內(nèi)，將4-戊烯-1-磺酰氯(190.85g)的氯仿溶液(30ml)滴加到叔丁基胺(289.70g)的氯仿溶液(300ml)中?；亓?小時后，將溶液冷卻，加入稀鹽酸使其成酸性，用氯仿萃取。將有機層減壓濃縮給出殘余物(261.9g)，通過硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯/己烷＝1/1)純化。得到N-叔丁基-4-戊烯-1-磺酰胺(194.73g)橙色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，δppm1.37(9H，s)，1.89-1.96(2H，m)，2.19(2H，q，J＝7.0Hz)，3.01-3.05(2H，m)，4.11(1H，s)，5.03-5.09(2H，m)，5.72-5.81(1H，m)。
第四步制備N-叔丁基-(3-(2-對芐基苯基甲酰胺基)-1-丙)磺酰胺在冰浴中，2小時內(nèi)，將間氯過氧化苯甲酸(214.82g)加入N-叔丁基-4-戊烯-1-磺酰胺的二氯甲烷溶液(600ml)中。在冰浴中攪拌5小時后，溶液在室溫下攪拌過夜。加入間氯過氧化苯甲酸(55.47g)，并將溶液攪拌過夜。將反應(yīng)混合物減壓過濾，往所得的濾液中加入5％亞硫酸氫鈉水溶液和飽和鹽水。所得的溶液用二氯甲烷萃取。有機層用碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到-N-叔丁基-(3-(2-對芐基苯基甲酰胺基)-1-丙)磺酰胺(166.61g)淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.38(9H，s)，1.50-1.62(1H，m)，1.81-1.91(1H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.49-2.51(1H，m)，2.76-2.80(1H，m)，2.92-2.96(2H，m)，3.03-3.19(1H，s)，4.23(1H，s)。
第五步制備N-叔丁基-4-羥基-1-戊磺酰胺在氮氣氛中，1小時內(nèi)，將N-叔丁基-(3-(2-對芐基苯基甲酰胺基)-1-丙)磺酰胺(83.36g)的四氫呋喃溶液(200ml)滴加到1.0M三乙基硼氫化鋰的四氫呋喃溶液(800ml)中，并攪拌1小時30分鐘。反應(yīng)通過在冰浴上加入5％鹽酸而停止。往其中加入濃鹽酸以中和反應(yīng)溶液。將反應(yīng)溶液濃縮至約1/2體積，并用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。往產(chǎn)生的殘余物(92.21g)中加入己烷(400ml)，攪拌下加入晶種引發(fā)結(jié)晶。過濾分離沉淀的晶體，用己烷洗滌，減壓干燥得到N-叔丁基-4-羥基-1-戊磺酰胺(57.07g)冰水固體。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.22(3H，d，J＝6.3Hz)，1.37(9H，s)，1.54-1.62(2H，m)，1.66(1H，brs)，1.86-2.00(2H，m)，3.09(2H，t，J＝7.8Hz)，3.81-3.87(1H，m)，4.19(1H，brs)。
第六步制備N-叔丁基苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺在氮氣氛中，將N，N’-羰基二咪唑(152.07g)加入冰浴中的苯甲酸(114.46g)的四氫呋喃溶液(600ml)中。往其中加入N-叔丁基-4-羥基-1-戊磺酰胺(99.73g)和二氮雜雙環(huán)十一碳烯(142.78g)，室溫下攪拌過夜。減壓下，除去約1/2體積的四氫呋喃。在冰浴中用稀鹽酸使反應(yīng)溶液成酸性，并用氯仿萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，將有機層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。往產(chǎn)生的殘余物(148.18g)中加入己烷(500ml)和叔丁基甲基醚(25ml)，通過加入晶種引發(fā)結(jié)晶。過濾收集沉淀的晶體，洗滌(己烷/叔丁基甲基醚20/1)并減壓干燥。得到N-叔丁基苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(137.89g)淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.33(9H，s)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，1.76-1.99(4H，m)，3.03-3.13(2H，m)，4.12(1H，s)，5.17-5.23(1H，m)，7.42-7.46(2H，m)，7.54-7.58(1H，m)，8.02-8.04(2H，m)。
第七步制備4-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺將N-叔丁基苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(15.0g)和三氟乙酸(70ml)的混合物在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)溶液。往殘余物中加入水和氯仿。然后在攪拌下往其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液將水溶液的pH調(diào)節(jié)至中性。氯仿層用硫酸鈉干燥并濃縮。產(chǎn)生的殘余物通過硅膠柱層析(洗脫劑乙酸乙酯)純化得到4-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(11.1g)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)138(3H，d，J＝6.2Hz)，1.77-2.05(4H，m)，3.17(2H，m)，4.72(2H，brs)，5.21(1H，m)，7.44(2H，t)，7.57(1H，t)，8.03(2H，m)。
第八步制備6-((4-苯甲酰氧基-1-戊)磺?；被?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑?qū)，N’-羰基二咪唑(6.60g)加入在制備實施例14中所得的6-羧基-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(10.2g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(90ml)中，并在室溫下攪拌1小時。往其中加入4-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(11.1g)和二氮雜雙環(huán)十一碳烯(6.20g)，將溶液在80℃攪拌過夜。減壓除去溶劑。往殘余物中加入乙醇(100ml)和水(50ml)使溶液成均相，通過加入稀鹽酸將pH調(diào)節(jié)至約為5。過濾分離沉淀的晶體，用乙醇和水(2/1)的混合溶劑洗滌，減壓干燥得到6-((4-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基)-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(15.54g)。此產(chǎn)物立即進行下一步。
制備實施例17第一步制備N-叔丁基-3-羥基-1-戊磺酰胺在氮氣氛中，-60至-50℃，將1.6M正丁基鋰的己烷溶液(520ml)慢慢加入二異丙基胺(120ml)的四氫呋喃溶液(480ml)中，溶液在冰浴中攪拌1小時。將溶液冷卻至-50℃，在45分鐘內(nèi)，往其中滴加N-叔丁基甲磺酰胺(60.0g)四氫呋喃溶液(100ml)。在1小時內(nèi)使溶液溫度升至0℃，溶液在冰浴中攪拌45分鐘。將其冷卻至-40℃，并在-40至-30℃往其中加入氧化丁烯(42.9g)的四氫呋喃溶液(50ml)。將溶液溫度慢慢升至室溫，并將溶液攪拌過夜。通過在冰浴中加入水使反應(yīng)停止。用稀鹽酸使溶液成酸性，分出四氫呋喃層。水層用氯仿除去。四氫呋喃層和水層獨立地用飽和鹽水洗滌。將有機層合并，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。往所得的殘余物中加入叔丁基甲基醚(89g)。通過再加入己烷(200ml)引發(fā)結(jié)晶。過濾收集晶體，用少量叔丁基甲基醚和己烷(1/2)混合溶劑洗滌，減壓干燥。得到N-叔丁基-3-羥基-1-戊磺酰胺(60.6g)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.38(9H，s)，1.46-1.57(2H，m)，1.80(1H，d，J＝5.1Hz)，1.81-1.89(1H，m)，2.00-2.07(1H，m)，3.14-3.30(2H，m)，3.68(1H，m)，4.20(1H，s)。
第二步制備N-叔丁基-3-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺在氮氣氛中，將N，N’-羰基二咪唑(90.0g)加入冰浴中的苯甲酸(67.7g)四氫呋喃(400ml)溶液，溶液在室溫下攪拌1小時。在室溫下往其中加入N-叔丁基-3-羥基-1-戊磺酰胺(59.0g)。隨后，在冰浴上，往其中加入二氮雜雙環(huán)十一碳烯(84.5g)。減壓除去約1/2體積的四氫呋喃。在冰浴上用稀鹽酸使反應(yīng)溶液成酸性，并用氯仿萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。過濾分離沉淀的固體。用飽和鹽水洗滌有機層后，硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑得到N-叔丁基-3-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(90.42g)油狀物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.33(9H，s)，1.67-1.81(2H，m)，2.13-2.26(2H，m)，3.12(2H，m)，4.66(1H，s)，5.15(1H，m)，7.44(2H，m)，7.56(1H，m)，8.01-8.04(2H，m)。
第三步制備3-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺將N-叔丁基-3-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(90.4g)和三氟乙酸(200ml)的混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去三氟乙酸，往殘余物中加入水和氯仿。在劇烈攪拌下往其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，直至制備變?yōu)橹行?。用氯仿萃取后，有機層用飽和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱層析(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝2/1至1/1)得到3-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(60.0g)油狀物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.77(2H，m)，2.26(2H，m)，3.22(2H，t，J＝8.0Hz)，4.77(2H，s)，5.19(1H，m)，7.46(2H，t)，7.59(1H，t)，8.04(2H，dd，J＝1.3和8.3Hz)。
第四步制備6-((3-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲?；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑鈉鹽將N，N’-羰基二咪唑(10.48g)加入在制備實施例14中所得的6-羧基-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(19.65g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(150ml)中，溶液在室溫下攪拌1小時。加入3-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(21.0g)和二氮雜雙環(huán)十一碳烯(9.40g)，將溶液在80℃攪拌過夜。減壓除去溶劑。往殘余物中加入水使溶液成均相，加入鹽酸將pH調(diào)節(jié)至約為6。加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。減壓濃縮有機層。往產(chǎn)生的殘余物中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，將溶液攪拌4小時。過濾分出沉淀的固體，用水和乙酸乙酯洗滌，減壓干燥得到6-((3-苯甲酰氧基-1-戊)磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑鈉鹽(18.90g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.83(3H，t，J＝7.1Hz)，1.64(2H，m)，1.99(2H，m)，2.47(3H，m)，3.09(2H，m)，5.03(1H，m)，5.51(2H，s)，6.40(1H，d，J＝8.3Hz)，7.28(1H，d，J＝8.1Hz)，7.49(3H，m)，7.63(1H，t)，7.70(1H，s)，7.85(2H，m)，7.94(2H，d，J＝7.5Hz)。
實施例1合成1-(異喹啉-3-基甲基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑(13)將N，N’-羰基二咪唑(0.324g)全部一次加入在制備實施例5中所得的6-羧基-1-(異喹啉-3-基甲基)-2-甲基苯并咪唑(0.413g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌1.5小時。然后往其中加入1-戊磺酰胺(0.302g)和二氮雜雙環(huán)十一碳烯(0.304g)，產(chǎn)生的混合物在100℃攪拌6.5小時。將反應(yīng)溶液濃縮，往濃縮物中加入鹽水，混合物用氯仿萃取。將有機層濃縮，殘余物通過硅膠柱層析(洗脫劑甲醇/氯仿＝1/19)純化，接著用己烷/乙酸乙酯(2/3)重結(jié)晶，給出所需的化合物，1-(異喹啉-3-基甲基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑(13)(0.142g)。

1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.76(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22(2H，m)，1.33(2H，m)，1.65(2H，m)，2.65(3H，s)，3.47(2H，t，J＝7.7Hz)，5.74(2H，s)，7.64(2H，m)，7.76(2H，m)，7.92(1H，d，J＝8.2Hz)，8.09(1H，d，J＝8.2Hz)，8.23(1H，d，J＝1.2Hz)，9.27(1H，s)，11.86(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1674cm-1。
mp209-212℃實施例2合成1-((4-氯異喹啉-3-基甲基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑(14)以與實施例1類似的方法，用在制備實施例6中所得的羧酸和1-戊磺酰胺得到所需的苯并咪唑(14)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.76(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22(2H，m)，1.31(2H，m)，1.64(2H，m)，2.56(3H，s)，3.45(2H，t，J＝7.9Hz)，5.92(2H，s)，7.62(1H，d，J＝7.5Hz)，7.75(1H，m)，7.80(1H，t，J＝7.7Hz)，8.00(1H，t，J＝7.7Hz)，8.16(1H，d，J＝8.1Hz)，8.27(1H，d，J＝8.5Hz)，9.12(1H，s)，11.84(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1677cm-1。
mp209-212℃實施例3合成1-((1-溴萘-2-基)甲基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑(15)以與實施例1相同的方法，用在制備實施例7中所得的羧酸和1-戊磺酰胺得到所需的苯并咪唑(15)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.78(3H，t，J＝7.3Hz)，1.19-1.28(2H，m)，1.28-1.35(2H，m)，1.61-1.68(2H，m)，2.51(3H，s)，3.47(2H，t，J＝7.8Hz)，5.81(2H，s)，6.51(1H，d，J＝8.6Hz)，7.63(1H，t，J＝7.7Hz)，7.71(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75(1H，t，J＝7.2Hz)，7.82(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，d，J＝8.6Hz)，7.95(1H，d，J＝8.1Hz)，8.15(1H，s)，8.31(1H，d，J＝8.6Hz)，12.15(1H，s)。
IR(液體石蠟)1688cm-1。
mp260-263℃
實施例4合成1-(2，4-二氯芐基)-6-((2-羥基-1-戊磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(16)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例14中所得的羧酸和2-羥基-1-戊磺酰胺得到所需的苯并咪唑(16)。
1H-NMR(DMSO-d6δppm)0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22-1.51(4H，m)，2.49(2H，s)，3.51(1H，dd，J＝14.5和4.1Hz)，3.61(1H，dd，J＝14.5和7.3Hz)，3.95(1H，m)，4.91(1H，m)，5.58(2H，s)，6.43(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4和2.1Hz)，7.68(1H，d，J＝8.5Hz)，7.77(1H，m)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，8.10(1H，s)，11.77(1H，brs)。
1H-NMR(CD2Cl2，δppm)0.90(3H，t，J＝7Hz)，1.30-1.80(4H，m)，2.56(3H，s)，3.6-3.7(3H，m)，5.43(2H，s)，6.37(1H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，dd，J＝8和2Hz)，7.52(1H，d，J-2Hz)，7.69(1H，dd，J＝8和2Hz)，7.76-7.79(2H，m)。
IR(液體石蠟)1684，1670cm-1。
質(zhì)譜m/e 484(M+1)。
mp228-230℃實施例4-2制備1-(2，4-二氯芐基)-6-((2-羥基-1-戊磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(16)將在制備實施例15中所得的6-((2-苯甲酰氧基-1-戊)磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(10.00g)通過加熱該混合物而溶于甲醇(450ml)，冷卻至室溫。往此溶液中加入10％氫氧化鈉水溶液(7ml)，在室溫下攪拌1小時。然后，加入10％氫氧化鈉水溶液(13.4ml)，在50℃加熱攪拌80分鐘。用冰冷卻反應(yīng)溶液，往其中慢慢加入1N鹽酸(約50ml)調(diào)節(jié)pH至4-5，減壓除去甲醇(約300ml)。用冰冷卻產(chǎn)生的濃縮反應(yīng)溶液(約150ml)，過濾收集沉淀的晶體，依次用水(50ml)和氯仿(50ml)洗滌。通過減壓加熱干燥晶體后，往其中加入丙酮(450ml)，回流30分鐘。將溶液再冷卻至冰的溫度。過濾收集晶體，并減壓加熱干燥。得到1-(2，4-二氯芐基)-6-((2-羥基-1-戊磺酰基氨基甲?；?-2-甲基苯并咪唑(16)(6.69g)。

1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.82(3H，t，J＝7.2Hz)，1.26-1.46(4H，m)，2.49(3H，s)，3.51(1H，dd，J＝14.5和4.1Hz)，3.61(1H，dd，J＝14.5和7.3Hz)，3.96(1H，brs)，4.91(1H，brs)，5.58(2H，s)，6.43(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4和1.8Hz)，7.68(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝1.1Hz)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，8.10(1H，s)，11.77(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1684cm-1。
mp224.0-224.4℃實施例5合成1-(2，4-二氯芐基)-6-((4-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(17)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例14中所得的羧酸和(4-羥基-1-戊)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(17)。
1H-NMR(CD2Cl3，δppm)1.15(3H，t，J＝7Hz)，1.55(2H，m)，1.90(2H，m)，2.58(3H，s)，3.60(2H，m)，3.80(1H，m)，5.44(2H，s)，6.37(1H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，dd，J＝8和2Hz)，7.52(1H，d，J＝2Hz)，7.70(1H，dd，J＝8和2Hz)，7.76-7.79(2H，m)，8.40(1H，brs).1NMR(DMSO-d6，δppm)0.99(3H，d，J＝6.2Hz)，1.37-1.47(2H，m)，1.66-1.80(2H，m)，2.49(3H，s)，3.50(1H，t，J＝7.8Hz)，3.55(1H，m)，5.58(2H，s)，6.43(1H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4和2.1Hz)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝2.0Hz)7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，8.10(1H，s)，11.84(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1694cm-1。
mp186.7-187.6℃質(zhì)譜m/e 484(M+1)。
實施例5-2制備1-(2，4-二氯芐基)-6-((4-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(17)將在制備實施例16中所得的6-((4-苯甲酰氧基-1-戊)磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)甲基苯并咪唑(15.0g)，氫氧化鈉(4.08g)，乙醇(80ml)，和水(120ml)的混合物在80℃攪拌2小時。用鹽酸中和反應(yīng)溶液后，往其中加入水，用乙酸乙酯進行萃取。有機層用水洗兩次，干燥，并濃縮。往所得的殘余物中加入丙酮(50ml)和乙醚(75ml)。過濾收集沉淀的晶體，用乙醚洗滌，干燥得到白色晶體(4.2g)。按照相同方法，從6-((4-苯甲酰氧基-1-戊)磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)甲基苯并咪唑(5.0g)得到白色晶體(3.0g)。將晶體合并(7.2g)，往其中加入丙酮和水(丙酮/水＝9/1，150ml)，并加熱至60℃使晶體溶解。將水(400ml)加熱至60℃，溶液被攪拌1小時，慢慢冷卻至室溫。過濾收集沉淀的晶體，干燥得到1-(2，4-二氯芐基)-6-((4-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(17)(6.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.99(3H，d，J＝6.2Hz)，1.37-1.47(2H，m)，1.66-1.80(2H，m)，2.49(3H，s)，3.50(1H，t，J＝7.8Hz)，3.55(1H，m)，5.58(2H，s)，6.43(1H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4和2.1Hz)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)7.75(1H，d，J＝2.0Hz)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，8.1(1H，s)，11.84(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1694cm-1。
mp186.7-187.6℃實施例6合成1-(2，4-二氯芐基)-6-((3-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(18)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例14中所得的羧酸和(3-羥基-1-戊)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(18)。
1H-NMR(CD2Cl2，δppm)0.92(3H，t，J＝7Hz)，1.40-1.90(3H，s)，2.57(3H，s)，3.6-3.8(3H，m)，5.44(2H，s)，6.36(1H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，dd，J＝8和2Hz)，7.53(1H，d，J＝2Hz)，7.69(1H，dd，J＝8和2Hz)，7.76-7.79(2H，m)，8.40(1H，brs)。
1NMR(DMSO-d6.δppm)0.80(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25-1.40(2H，m)，1.64(1H，m)，1.79(1H，m)，2.49(3H，s)，3.37-3.48(1H，m)，3.58(1H，m)，4.64(1H，m)，5.58(2H，s)，6.43(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.3Hz)7.67(1H，d，J＝8.3Hz)7.75(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，8.09(1H，s)，11.85(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1694cm-1。
mp205.5-206.0℃質(zhì)譜m/e 484(M+1)。
實施例6-2制備1-(2，4-二氯芐基)-6-((3-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(18)將氫氧化鈉(2.03g)水溶液(65ml)和甲醇(105ml)加入在制備實施例17中所得的6-((3-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲?；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑鈉鹽(15.55g，25.47mmol)中，并在60℃攪拌6.5小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，用鹽酸中和(pH 5)，用氯仿萃取。將通過除去溶劑所得的固體通過加熱溶于水(50ml)和甲醇(160ml)的混合溶劑中。減壓除去1/2體積的甲醇，所得的溶液放置一天。過濾收集沉淀的晶體并干燥得到1-(2，4-二氯芐基)-6-((3-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(18)(9.00g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.80(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25-1.40(2H，m)，1.64(1H，m)，1.79(1H，m)，2.49(3H，s)，3.37-3.48(1H，m)，3.58(1H，m)，4.64(1H，m)，5.58(2H，s)，6.43(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.3Hz)7.67(1H，d，J＝8.3Hz)7.75(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，8.09(1H，s)，11.85(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1694cm-1。
mp205.5-206.0℃實施例7合成1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-1-烯)磺?；被柞；?苯并咪唑(19)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例14中所得的羧酸和(1-戊-1-烯)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(19)。
1H-NMR(CD3OD，δppm)0.85(3H，t，J＝7.4Hz)，1.44(2H，m)，2.18(2H，m)，2.51(3H，s)，5.52(2H，s)，6.48(1H，d，J＝8.4Hz)，6.59(1H，m)，6.91(1H，m)，7.14(1H，dd，J＝8.4和2.2Hz)，7.51(1H，d，J＝2.0Hz)，7.61(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.5和1.6Hz)，7.87(1H，s)。
IR(液體石蠟)1674cm-1。
mp243-245℃。
實施例8合成6-(苯磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(20)
以與實施例1相同的方式，用在制備實施例14中所得的羧酸和苯磺酰胺得到所需的苯并咪唑(20)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.50(3H，s)，5.58(2H，s)，6.41(1H，d，J＝8.5Hz)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，7.59-7.76(6H，m)7.98(2H，d，J＝7.9Hz)，8.06(1H，s)，12.38(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1684cm-1。
mp230.5-234.0℃實施例9合成6-(N’-丁磺?；禄被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(21)在無水二氯甲烷(5.0ml)中溶解在制備實施例8中所得的1-(2，4-二氯芐基)-6-(肼基羰基)-2-甲基苯并咪唑(246mg)和三乙胺(0.196ml)。在室溫下往其中滴加正丁磺酰氯。攪拌2小時后，用氯仿和水萃取反應(yīng)混合物。有機層用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)至干。產(chǎn)生的殘余物通過薄層色譜純化(氯仿/甲醇＝30/1作展開劑)，并用乙酸乙酯重結(jié)晶，給出6-(N’-丁磺?；禄被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(21)(76mg)無色晶體。
mp208-210℃1H-NMR(DMSO-d6)0.97(3H，t，J＝6Hz)，1.53(2H，m)，1.92(2H，m)，2.60(3H，s)，3.55(2H，t，J＝Hz)，5.42(2H，s)，6.30(1H，d，J＝8Hz)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，s)，7.72(1H，s)，7.84(2H，s)。
實施例10合成6-((正丁基氨基磺?；?氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(22)以與制備實施例8相同的方式，從6-羧基-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(200mg)和N-(正丁基)磺酰胺(182mg)得到6-((正丁基氨基磺酰基)氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(22)無色晶體(271mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)0.78(3H，t，J＝6Hz)，1.24(2H，m)，1.42(2H，m)，2.52(3H，s)，2.90(2H，m)，5.59(2H，s)，6.48(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，d，J＝8Hz)，7.64-7.83(4H，m)，8.08(1H，s)。
實施例11合成1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-[N’-(4-甲基苯磺?；?脲基]苯并咪唑(23)將在制備實施例10中所得的6-氨基-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(60mg)溶于無水1，4-二噁烷(1.0ml)，再往其中加入(4-甲苯磺?；?異氰酸酯(46mg)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時后，過濾收集沉淀的晶體，并用1，4-二噁烷洗滌，得到1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-[N’-(4-甲基苯磺?；?脲基]苯并咪唑(23)白色粉末(95mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.37(3H，s)，2.42(3H，s)，5.42(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8Hz)，7.00(1H，d，J＝8Hz)，7.29(1H，d，J＝8Hz)，7.35-7.47(4H，m)，7.70(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8Hz)，8.76(1H，s)。
實施例12合成1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-(N’-苯基脲基)苯并咪唑(24)以與實施例11相同的方式，從6-氨基-1-(2，4-二氯苯基)-2-甲基苯并咪唑(157mg)和苯基異氰酸酯(0.06ml)得到1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-(N’-苯基脲基)苯并咪唑(24)(177mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)2.44(3H，s)，5.44(2H，s)，6.50(1H，d，J＝8Hz)，6.93(1H，t，J＝8Hz)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，7.25(2H，t，J＝8Hz)，7.34(1H，d，J＝8Hz)，7.41(2H，d，J＝8Hz)，7.49(1H，d，J＝8Hz)，7.59(1H，s)，7.75(1H，s)，8.58(1H，s)，8.67(1H，s)。
實施例13合成1-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑(25)以與實施例1相同的方式，從在制備實施例13中所得的6-羧基-1-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基苯并咪唑(200mg)和1-戊磺酰胺(123mg)得到1-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑(25)白色晶體(210mg)。

1H-NMR(DMSO-d6)0.90(3H，t，J＝8Hz)，1.20-1.40(4H，m)，1.62-1.72(2H，m)，2.50(3H，s)，3.49(2H，t，J＝8Hz)，5.70(2H，s)，6.56(1H，d，J＝8Hz)，7.62(1H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，d，J＝8Hz)，7.82(1H，d，J＝8Hz)，8.13(1H，s)，8.12(1H，s)。
質(zhì)譜(ESI)m/z 500(M-H)。
實施例14合成1-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-1-烯)磺?；被柞；?苯并咪唑(26)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例13中所得的6-羧基-1-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基苯并咪唑(200mg)和(1-戊-1-烯)磺酰胺(121mg)得到1-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-1-烯)磺?；被柞；?苯并咪唑(26)白色晶體(192mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)0.84(3H，t，J＝8Hz)，1.36-1.49(2H，m)，2.21(2H，q，J＝7Hz)，2.50(3H，s)，5.67(2H，s)，6.54(1H，d，J＝8Hz)，6.73(1H，d，J＝14Hz)，6.80-6.90(1H，m)，7.60(1H，d，J＝8Hz)，7.68(1H，d，J＝8Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，s)，8.07(1H，s)。
質(zhì)譜(ESI)m/z 498(M-H)。
實施例15合成1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙基磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑(27)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例14中所得的羧酸和(E)-2-苯基乙基磺酰胺得到所需的苯并咪唑(27)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.48(3H，s)，5.57(2H，s)，6.42(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，7.41-7.52(4H，m)，7.61-7.68(2H，m)，7.72-7.82(4H，m)，8.11(1H，s)，12.17(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1674cm-1。
mp291-293℃。
制備實施例18第一步制備4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-苯基芐基)氨基)苯甲酸乙酯以與制備實施例1相同的方式，從4-(乙酰氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(2.22g)，2-氯-4-苯基芐基溴(3.37g)，和碳酸鉀(1.66g)得到所需的化合物(3.10g)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.92(1H，brs)，2.23(3H，s)，4.2-4.6(5H，m)，7.37(1H，t，J＝7.3Hz)，5.17-5.23(1H，m)，7.41-7.58(9H，m)，7.64(1H，s)。
第二步制備6-羧基-1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基苯并咪唑相繼按照制備實施例3和制備實施例5的方法，從4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-苯基芐基)氨基)苯甲酸乙酯(3.00g)經(jīng)1-(2-氯-4-苯基芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑得到所需的化合物(2.50g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.68(3H，s)，7.76(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8.1Hz)，7.38(1H，t，J＝7.2Hz)，7.45(2H，t)，7.56(1H，dd，J＝1.7和8.1Hz)，7.67(2H，d，J＝7.4Hz)7.76(1H，d，J＝8.5Hz)，7.86(1H，d，J＝1.7Hz)，7.93(1H，d，J＝8.5Hz)，13.0(1H，brs)。
實施例16合成1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑(28)以與實施例1相同的方式，用在實施例18中所得的羧酸和1-戊磺酰胺得到所需的苯并咪唑(28)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.80(3H，t，J＝7.3Hz)，1.20-1.28(2H，m)，1.31-1.38(2H，m)，1.63-1.71(2H，m)，2.54(3H，s)，3.49(2H，t，J＝7.7Hz)，5.65(2H，s)6.50(1H，d，J＝8.2Hz)，7.39(1H，t，J＝7.1Hz)，7.46(2H，t，J＝7.6Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.0和1.6Hz)，7.66(2H，d，J＝7.5Hz)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.5和1.3Hz)，7.87(1H，d，J＝1.8Hz)，8.15(1H，s)，11.89(1H，s)。
IR(液體石蠟)1683cm-1。
mp210-212.5℃。
實施例17合成1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-1-烯)磺?；被柞；?苯并咪唑(29)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例18中所得的羧酸和(1-戊-1-烯)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(29)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.38-1.47(2H，m)，2.21(2H，quartet，J＝7.0Hz)，2.52(3H，s)，5.63(2H，s)，6.47(1H，d，J＝8.1Hz)，6.75(1H，d，J＝15.2Hz)，6.82-6.88(1H，m)，7.38(1H，t，J＝7.2Hz)，7.45(2H，t，J＝7.6Hz)，7.52(1H，d，J＝8.0Hz)，7.65(2H，d，J＝7.8Hz)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.78(1H，d，J＝8.6Hz)，7.86(1H，s)，8.12(1H，s)，12.00(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1672cm-1。
mp234-235℃。
實施例18合成1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑(30)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例18中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(30)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.35(3H，s)，2.51(2H，s)，5.63(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37-7.40(3H，m)，7.45(2H，t，J＝7.6Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.0和1.6Hz)，7.63-7.67(3H，m)，7.72(1H，dd，J＝8.5和1.4Hz)，7.83-7.87(3H，m)，8.08(1H，d，J＝1.2Hz)，12.33(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1682cm-1。
mp251.8-252.3℃。
實施例19合成1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-6-((E)-苯基乙烯基磺?；被柞；?苯并咪唑(31)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例18中所得的羧酸和((E)-2-苯基乙烯基)磺酰胺得到所需的化合物(31)。

1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.52(3H，s)，5.63(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8.1Hz)，7.36-7.47(6H，m)，7.50(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz)，7.60(1H，d，J＝15.5Hz)，7.64(2H，d，J＝8.6Hz)，7.67(1H，d，J＝8.6Hz)，7.73(2H，d，J＝6.9Hz)，7.80(1H，d，J＝8.1Hz)，7.85(1H，s)，8.15(1H，s)，12.15(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1677cm-1。
mp267-268℃。
實施例20合成1-(2-氯-4-苯基芐基)-6-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑(32)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例18中所得的羧酸和(5-氯噻吩-2-基)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(32)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.61(3H，s)，5.71(2H，s)，6.63(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16(1H，d，J＝4.0Hz)，7.38(1H，t，J＝7.2Hz)，7.45(2H，t，J＝7.6Hz)，7.53(1H，d，J＝8.1Hz)，7.56(1H，brs)，7.66(2H，d，J＝8.6Hz)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz)，7.86(1H，d，J＝1.5Hz)，7.89(1H，d，J＝8.4Hz)，8.13(1H，s)。
IR(液體石蠟)1691cm-1。
mp292-293℃。
制備實施例19第一步制備4-(乙酰氨基)-3-((4-溴-2-氯芐基)氨基)苯甲酸乙酯以與制備實施例1相同的方式，從4-(乙酰氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(2.22g)，4-溴-2-氯芐基溴(2.60g)，和碳酸鉀(1.66g)得到所需的化合物(3.00g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)1.23(3H，d，J＝7.1Hz)，2.10(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，4.39(2H，d，J＝5.8Hz)，6.05(1H，t，J＝5.8Hz)，6.89(1H，d，J＝1.7Hz)，7.19(1H，dd，J＝1.7和8.2Hz)，7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，7.40(1H，d，J＝8.2Hz)，7.50(1H，dd，J＝1.8和8.3Hz)，7.75(1H，d，J＝1.7Hz)，9.38(1H，s)。
第二和第三步制備1-(4-溴-2-氯芐基)-6-羧基-2-甲基苯并咪唑依次按照制備實施例3和制備實施例5的方法，從4-(乙酰氨基)-3-((4-溴-2-氯芐基)氨基)苯甲酸乙酯(3.00g)經(jīng)1-(4-溴-2-氯芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑得到所需的化合物(2.03g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.50(3H，s)，5.58(2H，s)，6.45(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.0和8.4Hz)，7.63(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.4和8.4Hz)，7.84(1H，d，J＝2.0Hz)，7.97(1H，d，J＝1.4Hz)，12.7(1H，brs)。
實施例21合成1-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-1-烯)磺?；被柞；?苯并咪唑(33)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例19中所得的羧酸和(1-戊-1-烯)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(33)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40-1.47(2H，m)，2.22(2H，quartet，J＝7.0Hz)，2.48(3H，s)，5.55(2H，s)，6.34(1H，d，J＝8.4Hz)，6.75(1H，d，J＝15.2Hz)，6.82-6.88(1H，m)，7.44(1H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.77(1H，d，J＝8.4Hz)，7.85(1H，s)，8.06(1H，s)，11.95(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1678cm-1。
mp254-255℃。
實施例22合成1-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基)苯并咪唑(34)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例19中所得的羧酸和4-甲苯磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(34)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.37(3H，s)，2.47(3H，s)，5.54(2H，s)，6.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.5和1.8Hz)，7.63(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，d，J＝8.4Hz)，7.84-7.88(3H，m)，8.04(1H，s)，12.31(1H，brs)。
mp245-246℃。
少量23合成1-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙烯基磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑(35)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例19中所得的羧酸和((E)-2-苯基乙烯基)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(35)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.47(3H，s)，5.54(2H，s)，6.341H，d，J＝8.4Hz)，7.41-7.45(4H，m)，7.48(1H，d，J＝15.5Hz)，7.62(1H，d，J＝15.4Hz)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75(2H，d，J＝7.8Hz)，7.79(1H，d，J＝8.6Hz)，7.85(1H，d，J＝1.8Hz)，8.10(1H，s)，12.18(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1672cm-1。
mp292.5-293.5℃。
實施例24合成1-(4-溴-2-氯芐基)-6-((5-氯噻吩-2-基)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(36)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例19中所得的羧酸和(5-氯噻吩-2-基)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(36)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.55(3H，s)，5.62(2H，s)，6.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.18(1H，d，J＝4.0Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.3和1.8Hz)，7.57(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.85-7.88(2H，m)，8.07(1H，s)。
IR(液體石蠟)1692cm-1。
mp308-309℃。
制備實施例20第一，第二和第三步制備1-(4-芐氧基芐基)-2-氯芐基)-6-羧基-2-甲基苯并咪唑依次按照制備實施例1，制備實施例3和制備實施例5的方法，從4-(乙酰氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(0.74g)，4-(芐氧基芐基)-2-氯芐基氯(1.07g)，碳酸鉀(0.55g)和碘化鈉(0.25g)經(jīng)4-(乙酰氨基)-3-((4-芐氧基芐基)-2-氯芐基)氨基)苯甲酸乙酯和1-(4-(芐氧基芐基)-2-氯芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑，得到所需的化合物(0.50g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.55(3H，s)，5.09(2H，s)，5.55(2H，s)，6.62(1H，d，J＝8.8Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.2和8.8Hz)，7.22(1H，d，J＝2.2Hz)，7.29-7.42(5H，m)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，7.8(1H，dd，J＝1.3和8.8Hz)，7.97(1H，s)，12.76(1H，brs)。
實施例25合成1-(4-芐氧基-2-氯芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑(37)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例20中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(37)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.81(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22-1.38(4H，m)，1.64-1.72(4H，m)，2.49(3H，s)，3.49(2H，t J＝7.7Hz)，5.09(2H，s)，5.51(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8.7Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.7和2.5Hz)，7.24(1H，d，J＝2.5Hz)，7.31(5H，t，J＝7.0Hz)，7.34-7.42(4H，m)，7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，8.09(1H，s)，11.88(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1681cm-1。
mp190.5-191.5℃。
實施例26合成1-(4-芐氧基-2-氯芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑(38)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例20中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(38)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.37(3H，s)，2.47(3H，s)，5.08(2H，s)，5.49(2H，s)，6.43(1H，d，J＝8.7Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.7和2.5Hz)，7.23(1H，d，J＝2.6Hz)，7.30-7.42(7H，m)，7.61(1H，d，J＝8.5Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.5和1.6Hz)，7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，8.02(1H，s)，12.35(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1710cm-1。
mp235.5-236.5℃。
實施例27合成6-((5-溴噻吩-2-基)磺酰基氨基甲?；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(39)
以與實施例1相同的方式，用在制備實施例14中所得的羧酸和(5-溴噻吩-2-基)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(39)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.56(3H，s)，5.64(2H，s)，6.56(1H，d，J＝8.0Hz)，7.28(1H，d，J＝4.0Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4和2.1Hz)，7.54(1H，d，J＝1.6Hz)，7.69(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75(1H，d，J＝2.2Hz)，7.86(1H，d，J＝7.7Hz)，8.08(1H，s)。
IR(液體石蠟)1699，1683cm-1。
mp302-303℃。
實施例28合成6-((5-溴噻吩-2-基)磺?；被柞；?-1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基苯并咪唑(40)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例18中所得的羧酸和(5-溴噻吩-2-基)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(40)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.61(3H，s)，5.71(2H，s)，6.63(1H，d，J＝8.0Hz)，6.26(1H，d，J＝4.0Hz)，7.38(1H，t，J＝7.3Hz)，7.45(2H，t，J＝7.6Hz)，7.51-7.54(2H，m)，7.66(2H，d，J＝7.5Hz)，7.71(1H，d，J＝8.6Hz)，7.86(1H，d，J＝1.7Hz)，7.89(1H，d，J＝8.7Hz)，8.14(1H，s)。
IR(液體石蠟)1700，1684cm-1。
mp280-281℃。
制備實施例21第一，第二和第三步制備6-羧基-1-(2-氯-4-(環(huán)己基甲氧基)芐基)-2-甲基苯并咪唑按照制備實施例1，制備實施例3，和制備實施例5的方法，從4-(乙酰氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(0.333g)，2-氯-4-(環(huán)己基甲氧基)芐基氯(0.49g)，碳酸鉀(0.25g)，和碘化鈉(0.15g)，經(jīng)4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-(環(huán)己基甲氧基)芐基)氨基)苯甲酸乙酯和1-(2-氯-4-(環(huán)己基甲氧基)芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑，得到所需的化合物(0.52g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)1.00(2H，m)，1.21(3H，m)，1.61-1.83(6H，m)，2.52(3H，s)，3.75(2H，d，J＝6.4Hz)，5.51(2H，s)，6.55(1H，d，J＝8.7Hz)，6.81(1H，d d，J＝2.4和8.6Hz)，7.10(1H，d，J＝2.4Hz)，7.61(1H，d，J＝8.4Hz)，7.78(1H，dd，J＝1.4和8.4Hz)，7.94(1H，s)，12.70(1H，brs)。
實施例29合成1-(2-氯-4-(環(huán)己基甲氧基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑(41)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例21中所得的羧酸和1-戊磺酰胺得到所需的苯并咪唑(41)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.81(3H，t，J＝7.3Hz)，0.95-1.03(2H，m)，1.11-1.39(5H，m)，1.60-1.78(8H，m)，2.49(3H，s)，3.49(2H，t，J＝7.7Hz)，3.75(2H，d，J＝6.4Hz)，5.50(2H，s)，6.44(1H，d，J＝8.7Hz)，6.80(1H，dd，J＝8.7和2.6Hz)，7.12(1H，d，J＝2.6Hz)，7.66(1H，d，J＝8.5Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.5和1.7Hz)，8.09(1H，d，J＝1.3Hz)，11.86(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1700，1666cm-1。
mp184-185℃。
實施例30合成1-(2-氯-4-(環(huán)己基甲氧基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑(42)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例21中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(42)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.95-1.04(2H，m)，1.09-1.26(3H，m)，1.60-1.79(6H，m)，2.37(3H，s)，2.47(3H，s)，3.75(2H，d，J＝6.4Hz)，5.49(2H，s)，6.41(1H，d，J＝8.6Hz)，6.79(1H，dd，J＝8.6和2.5Hz)，7.11(1H，d，J＝2.6Hz)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.62(1H，d，J＝8.5Hz)，7.70(1H，d，J＝8.0Hz)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，8.04(1H，s)，12.30(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1698cm-1。
mp228-230℃。
實施例31合成6-((5-氯噻吩-2-基)磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(43)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例14中所得的羧酸和(5-氯噻吩-2-基)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(43)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.57(3H，s)，5.65(2H，s)，6.59(1H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，d，J＝4.1Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4和2.1Hz)，7.60(1H，d，J＝3.6Hz)，7.70(1H，d，J＝8.5Hz)，7.76(1H，d，J＝2.1Hz)，7.88(1H，d，J＝8.7Hz)，8.10(1H，s)。
IR(液體石蠟)1700，1684cm-1。
mp301-302℃。
實施例32合成1-(4-溴-2-氯芐基)-6((5-溴噻吩-2-基)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(44)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例19中所得的羧酸和(5-溴噻吩-2-基)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(44)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.55(3H，s)，5.62(2H，s)，6.49(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29(1H，d，J＝4.0Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.4和1.9Hz)，7.55(1H，d，J＝3.9Hz)，7.69(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85-7.88(2H，m)，8.09(1H，s)。
IR(液體石蠟)1700，1684cm-1。
mp310.5-311.5℃。
實施例33合成1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑(45)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例14中所得的羧酸和(4-乙烯基苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(45)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.47(3H，s)，5.45(1H，d，J＝11.0Hz)，5.57(2H，s)，6.01(1H，d，J＝17.7z)，6.41(1H，d，J＝8.4Hz)，6.81(1H，dd，J＝17.7和11.0Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.4和2.0Hz)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67-7.74(4H，m)，7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，8.05(1H，s)。
IR(液體石蠟)1683cm-1。
mp213-214℃。
實施例34合成1-(2-氯-4-溴芐基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺?；被柞；?苯并咪唑(46)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例19中所得的羧酸和(4-乙烯基苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(46)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.46(3H，s)，5.45(1H，d，J＝11.0Hz)，5.55(2H，s)，6.01(1H，d，J＝17.6Hz)，6.33(1H，d，J＝8.4Hz)，6.81(1H，dd，J＝17.6和11.0Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.4和2.0Hz)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67-7.73(3H，m)，7.85(1H，d，J＝2.0Hz)，7.93(1H，d，J＝8.4Hz)，8.05(1H，d，J＝1.3Hz)。
IR(液體石蠟)1683cm-1。
mp241-243℃。
實施例35合成1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺?；被柞；?苯并咪唑(47)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例18中所得的羧酸和(4-乙烯基苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(47)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.51(3H，s)，5.42(1H，d，J＝11.0Hz)，5.62(2H，s)，5.97(1H，d，J＝17.7Hz)，6.46(1H，d，J＝8.1Hz)，6.78(1H，dd，J＝17.6和10.9Hz)，7.37(1H，t，J＝7.1Hz)，7.44(2H，t，J＝7.5Hz)，7.51(1H，d，J＝8.2Hz)，7.59-7.69(5H，m)，7.74(1H，d，J＝8.5Hz)，7.84(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，s)。
IR(液體石蠟)1694cm-1。
mp174-175℃。
實施例36合成1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑(48)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例14中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(48)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.37(3H，s)，2.46(3H，s)，5.56(2H，s)，6.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.4和2.1Hz)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.63(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.5和1.5Hz)，7.74(1H，d，J＝2.2Hz)，7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，8.04(1H，d，J＝1.2Hz)，12.35(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1684cm-1。
mp248-250℃。
實施例37合成(+)-1-(1-(2，4-二氯苯基)乙基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑(49)從根據(jù)日本公開特許平8-325213所述的方法制備的(R)-1-(2，4-二氯苯基)乙基)胺(光學(xué)純度93％ee)和3-氟-4-硝基苯甲酸得到(R)-3-((1-(2，4-二氯苯基)乙基)氨基)-4-硝基苯甲酸。此化合物在酸性條件下，乙醇中用硫酸酯化后，產(chǎn)生的產(chǎn)物用還原鐵還原，并用乙酰氯在吡啶中乙?；?。乙?；漠a(chǎn)物通過HCl在乙醇中環(huán)化，然后水解產(chǎn)生相應(yīng)的羧酸。
以與實施例1相同的方式，用這樣得到的羧酸和1-戊磺酰胺得到所需的苯并咪唑(49)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.81(3H，t)，1.26(2H，m)，1.36(2H，m)，1.67(2H，m)，1.95(3H，d，J＝7.0Hz)，2.56(3H，s)，3.48(2H，t)，6.01(1H，q，J＝7.0Hz)，7.57-7.61(2H，m)，7，63(1H，d，J＝2.2Hz)，7.70(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75(1H，s)，7.87(1H，d，J＝8.5Hz)，11.93(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1683cm-1。
mp248-251℃。
D25+12.7(c0.31，MeOH)。
光學(xué)純度90％ee(通過液相色譜用Chiralpak AS分析)實施例38合成(-)-1-(1-(2，4-二氯苯基)乙基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑(50)從根據(jù)日本公開特許平8-325213所述的方法制備的(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙基)胺(光學(xué)純度96％ee)和3-氟-4-硝基苯甲酸得到(S)-3-((1-(2，4-二氯苯基)乙基)氨基)-4-硝基苯甲酸。此化合物在酸性條件下，乙醇中用硫酸酯化后，產(chǎn)生的產(chǎn)物用還原鐵還原，并用乙酰氯在吡啶中乙酰化。乙?；漠a(chǎn)物通過HCl在乙醇中環(huán)化，然后水解產(chǎn)生相應(yīng)的羧酸。
以與實施例1相同的方式，用這樣得到的羧酸和1-戊磺酰胺得到所需的苯并咪唑(50)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.81(3H，t)，1.26(2H，m)，1.36(2H，m)，1.67(2H，m)，1.95(3H，d，J＝7.0Hz)，2.56(3H，s)，3.48(2H，t)，6.01(1H，q，J＝7.0Hz)，7.57-7.61(2H，m)，7.63(1H，d，J＝2.2Hz)，7.70(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75(1H，s)，7.87(1H，d，J＝8.5Hz)，11.93(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1683cm-1。
mp243-246℃。
D25-7.99(c0.31，MeOH)。
實施例39合成1-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-6-((1-戊-4-烯)磺?；被柞；?苯并咪唑(51)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例19中所得的羧酸和(1-戊-4-烯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(51)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)1.75-1.81(2H，m)，2.12-2.18(2H，m)，2.50(3H，s)，3.50(2H，t，J＝7.7Hz)，4.97(1H，d，J＝10.0Hz)，5.10(1H，dd，J＝1.7和18.2Hz)，5.56(2H，s)，5.70-5.79(1H，m)，6.36(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.4和1.9Hz)，7.68(1H，d，J＝8.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，7.86(1H，d，J＝2.0Hz)，8.10(1H，d，J＝1.4Hz)，11.95(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1687cm-1。
mp196-198.5℃。
實施例40合成1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-6-((1-戊-4-烯)磺?；被柞；?苯并咪唑(52)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例18中所得的羧酸和(1-戊-4-烯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(52)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)1.75-1.81(2H，m)，2.11-2.17(2H，m)，2.54(3H，s)，3.50(2H，t，J＝7.7Hz)，4.96(1H，d，J＝10.3Hz)，5.00(1H，dd，J＝17.2和1.6Hz)，5.65(2H，s)，5.70-5.78(1H，m)，6.50(1H，d，J＝8.1Hz)，7.39(1H，t，J＝7.3Hz)，7.46(2H，t，J＝7.4Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.1和1.8Hz)，7.66(2H，d，J＝7.7Hz)，7.70(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.5和1.6Hz)，7.86(1H，d，J＝1.7Hz)，8.16(1H，s)，11.98(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1682cm-1。
mp180-185℃。
制備實施例22第一，第二，和第三步制備6-羧基-1-(2-氯-4-硝基芐基)-2-甲基苯并咪唑依次按照制備實施例1，制備實施例3，和制備實施例5的方法，從4-(乙酰氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(1.11g)，2-氯-4-硝基芐基氯(1.29g)，碳酸鉀(1.38g)，和碘化鈉(0.30g)經(jīng)4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-硝基芐基)氨基苯甲酸乙酯和1-(2-氯-4-硝基芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑，得到所需的化合物(0.37g)。此產(chǎn)物立即用于下一步。
實施例41合成1-(2-氯-4-硝基芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑(53)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例22中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(53)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.80(3H，t，J＝7.3Hz)，1.21-1.37(4H，m)，1.62-1.68(2H，m)，2.49(3H，s)，3.40-3.47(2H，m)，5.72(2H，s)，6.62(1H，d，J＝8.7Hz)，7.68(1H，d，J＝8.5Hz)，7.81(1H，d，J＝8.7Hz)，8.06-8.10(2H，m)，8.42(1H，d，J＝2.3Hz)，11.88(1H，brs)。
制備實施例23第一和第二步制備1-(2-氯-4-碘芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑依次按照制備實施例1和制備實施例3的方法，從4-(乙酰氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(2.44g)，2-氯-4-碘芐基溴(4.53g)，和碳酸鉀(3.73g)，經(jīng)4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-碘芐基)氨基)苯甲酸乙酯，得到所需的化合物(2.75g)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，2.56(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，5.38(2H，s)，6.11(1H，d，J＝8.2Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.2和1.5Hz)，7.75(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82(1H，d，J＝1.6Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.4和1.4Hz)。
第三步制備1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑?qū)?-(2-氯-4-碘芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.91g)，苯基乙炔(1.02g)，乙酸鈀(II)(0.045g)，三苯膦(0.105g)，三正丁基胺(1.12g)，碘化銅(I)(0.038g)，和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物在70℃攪拌1小時，并在100℃攪拌30分鐘。冷卻反應(yīng)溶液后，往其中加入丙酮，將溶液用硅藻土過濾。將濾液濃縮，產(chǎn)生的殘余物溶于乙酸乙酯，接著用1N鹽酸和10％氫氧化鈉水溶液洗滌。將有機層干燥并濃縮，得到粗1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑。此產(chǎn)物立即用于下一步。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，2.61(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，5.46(2H，s)，6.39(1H，d，J＝8.1Hz)，7.25(1H，d，J＝8.3Hz)，7.32-7.36(3H，m)，7.48-7.52(2H，m)，7.64(1H，d，J＝1.4Hz)，7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.95(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8.5Hz)。
第四步制備6-羧基-1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)芐基)-2-甲基苯并咪唑以與制備實施例5相同的方式，從在上步所得的1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑得到所需的化合物(0.100g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.52(3H，s)，5.66(2H，s)，6.55(1H，d，J＝8.1Hz)，7.38-7.44(4H，m)，7.52-7.57(2H，m)，7.64(1H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，d，J＝1.5Hz)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.99(1H，s)，12.72(1H，brs)。
實施例42
合成1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑(54)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例23中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(54)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.80(3H，t，J＝7.3Hz)，1.21-1.38(4H，m)，1.63-1.71(2H，m)，2.49(3H，s)，3.49(2H，t，J＝7.7Hz)，5.63(2H，s)，6.47(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40-7.46(4H，m)，7.52-7.57(2H，m)，7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，7.77-7.82(2H，m)，8.12(1H，s)，11.90(1H，brs)。
mp224-225℃。
制備實施例24第一步制備1-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑?qū)⒃谥苽鋵嵤├?3中所得的1-(2-氯-4-碘芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.91g)，苯基乙炔(1.04g)，乙酸鈀(II)(0.068g)，三苯膦(0.16g)，三正丁基胺(1.12g)，和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在60℃攪拌過夜。冷卻后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水萃取。將有機層干燥并濃縮。所得的殘余物溶于丙酮，并用活性炭脫色。濾除固體，將濾液濃縮得到粗1-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.68g)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.59(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，5.46(2H，s)，6.40(1H，d，J＝8.0Hz)，6.98(1H，d，J＝16.2Hz)，7.08(1H，d，J＝16.2Hz)，7.20(1H，d，J＝8.0Hz)，7.28(1H，t，J＝7.4Hz)，7.36(2H，t，J＝7.5Hz)，7.48(2H，d，J＝7.8Hz)，7.61(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.5Hz)，7.96(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8.4Hz)。
第二步制備6-羧基-1-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基苯并咪唑以與制備實施例5相同的方式，從1-(2-氯-4-(2-苯基乙烯基)芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.68g)得到所需的化合物(0.49g)。
1H-NMR(DMSO-d5，δppm)2.54(3H，s)，5.62(2H，s)，6.58(1H，d，J＝8.1Hz)，7.21(1H，d，J＝16.5Hz)，7.27(1H，t，J＝7.2Hz)，7.31(1H，d，J＝16.4Hz)，7.36(2H，t，J＝7.5Hz)，7.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.57(2H，d，J＝7.7Hz)，7.64(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80(2H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，7.97(1H，s)，12.69(1H，brs)。
實施例43合成1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑(55)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例24中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(55)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.79(3H，t，J＝7.3Hz)，1.21-1.37(4H，m)，1.63-1.70(2H，m)，2.51(3H，s)，3.48(2H，t，J＝7.7Hz)，5.60(2H，s)，6.48(1H，d，J＝8.2Hz)，7.21(1H，d，J＝16.5Hz)，7.27(1H，t，J＝7.3Hz)，7.31(1H，d，J＝16.5Hz)，7.36(2H，t，J＝7.5Hz)，7.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.57(2H，d，J＝8.0Hz)，7.68(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，d，J＝8.5Hz)，7.83(1H，s)，8.12(1H，s)，11.90(1H，brs)。
mp242-243℃。
實施例44合成1-(2-氯-4-((E)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑(56)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例24中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(56)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.35(3H，s)，2.49(3H，s)，5.58(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8.1Hz)，7.21(1H，t，J＝16.5Hz)，7.28(1H，t，J＝7.4Hz)，7.31(1H，t，J＝16.6Hz)，7.34-7.44(6H，m)，7.58(2H，d，J＝7.6Hz)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，d，J＝8.6Hz)，7.82(1H，s)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.06(1H，s)，12.30(1H，brs)。
mp250-252℃。
制備實施例25第一和第二步制備6-羧基-1-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)-2-甲基苯并咪唑?qū)?-(2-氯-4-碘芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(1.21g)，1-己烯(1.12g)，乙酸鈀(II)(0.09g)，三苯膦(0.21g)，三正丁基胺(1.49g)，和N，N-二甲基甲酰胺(15ml)的混合物在60℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，產(chǎn)生的殘余物通過硅膠柱層析純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到1-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.99g)。根據(jù)制備實施例5的方法，此產(chǎn)物立即轉(zhuǎn)化為含有約10％的6-羧基-1-(2-氯-4-(1-己烯-2-基)-2-甲基苯并咪唑的所需化合物(0.64g)。此化合物立即用于下一步。
實施例45合成1-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑(57)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例25中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(57)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.70-0.90(6H，m)，1.21-1.71(10H，m)，1.91-2.17(2H，m)，2.49(3H，s)，3.48(2H，t，J＝7.7Hz)，5.10-5.85(3H，m)，6.33-6.41(2H，m)，7.03-7.40(1H，m)，7.53-7.59(1H，m)，7.67(1H，d，J＝8.5Hz)，7.79(1H，d，J＝8.5Hz)，8.10(1H，s)，11.87(1H，brs)。
mp175-177℃。
實施例46合成1-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑(58)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例25中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(58)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.81-0.91(3H，m)，1.23-1.60(4H，m)，1.90-2.17(2H，m)，2.36(3H，s)，2.488和2.491(3H，2s)，5.08-5.86(3H，m)，6.31-6.42(2H，m)，7.02-7.38(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，7.52-7.60(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，d，J＝8.6Hz)，7.85(2H，d，J＝8.1Hz)，8.02-8.07(1H，m)，12.31(1H，brs)。
mp190-192℃。
實施例47合成1-(2-氯-4-(2-苯基乙基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑(59)
將氧化鉑(0.010mg)加入在實施例43中所得的化合物(55)(0.24g)的乙酸溶液(10ml)中，混合物在室溫下，氫氣氛(1大氣壓)中攪拌1.5小時。濾除不溶物后，將濾液減壓濃縮。殘余物用2-丙醇和水的混合物重結(jié)晶，得到所需的苯并咪唑(59)(0.22g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.80(3H，t，J＝7.1Hz)，1.21-1.40(4H，m)，1.64-1.72(2H，m)，2.48(3H，s)，2.84(4H，s)，3.48(2H，t，J＝7.6Hz)，5.55(2H，s)，6.39(1H，d，J＝7.9Hz)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，7.15(1H，t，J＝7.5Hz)，7.27(3H，m)，7.19(2H，d，J＝7.5Hz)，7.24(2H，t，J＝7.5Hz)，7.43(1H，s)，7.67(1H，d，J＝8.3Hz)，7.79(1H，d，J＝8.5Hz)，8.09(1H，s)，11.85(1H，brs)。
mp187-189℃。
制備實施例26制備1-(4-叔丁硫基-2-氯芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑?qū)⒃谥苽鋵嵤├?3中所得的1-(2-氯-4-碘芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.702g)，四(三苯膦)鈀(0)(0.357g)，三正丁基胺(0.573g)，叔丁硫醇(0.397g)，和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的混合物在60℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，產(chǎn)生的殘余物通過硅膠柱層析純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到1-(4-叔丁硫基-2-氯芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.500g)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.28(9H，s)，1.39(3H，m)，2.56(3H，s)，4.37(2H，m)，5.43(2H，s)，6.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.25(1H，dd，J＝1.5和，8.0Hz)，7.65(1H，d，J＝1.5Hz)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.94(1H，s)，8.00(1H，dd，J＝1.4和，8.4Hz)。
第二步制備6-羧基-1-(4-叔丁硫基-2-氯芐基)-2-甲基苯并咪唑以與制備實施例5相同的方式，從1-(4-叔丁硫基-2-氯芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.500g)得到所需的化合物(0.365g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)1.21(9H，s)，2.51(3H，s)，5.65(2H，s)，6.56(1H，d，J＝8.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝1.6和8.0Hz)，7.62(1H，d，J＝1.6Hz)，7.63(1H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，7.97(1H，s)，12.7(1H，brs)。
實施例48合成1-(4-叔丁硫基-2-氯芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑(60)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例26中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(60)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.80(3H，t，J＝7.2Hz)，1.21-1.29(11H，m)，1.34(2H，m)，1.67(2H，m)，2.49(3H，s)，3.49(2H，m)，5.62(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8.0Hz)，7.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.64(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，d，J＝8.5Hz)，8.12(1H，s)，11.84(1H，brs)。
mp163-165℃。
實施例49合成1-(4-叔丁硫基-2-氯芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑(61)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例26中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(61)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)1.21(9H，s)，2.37(3H，s)，2.46(3H，s)，5.61(2H，s)，6.44(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35(1H，d，J＝7.9Hz)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.61-7.67(2H，m)，7.71(1H，d)，7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，8.05(1H，s)，12.3(1H，brs)。
mp208.5-210.5℃。
制備實施例27第一步制備4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-(苯氧基甲基)芐基)氨基)苯甲酸乙酯以與制備實施例1相同的方式，從4-(乙酰氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(0.80g)，2-氯-4-(苯氧基甲基)芐基氯(0.96g)，碳酸鈉(0.47g)，碘化鈉(0.30g)，得到所需的化合物(1.63g)。該化合物立即用于下一步。
第二步制備1-(2-氯-4-(苯氧基甲基)芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑以與制備實施例3相同的方式，從4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-(苯氧基甲基)芐基)氨基)苯甲酸乙酯(1.63g)得到該化合物。此化合物立即用于下一步。
第三步制備6-羧基-1-(2-氯-4-(苯氧基甲基)芐基)-2-甲基苯并咪唑以與制備實施例5相同的方式，從在上步中所得的1-(2-氯-4-(苯氧基甲基)芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑，得到所需的化合物(0.78g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.52(3H，s)，5.07(2H，s)，5.61(2H，s)，6.56(1H，d，J＝7.8Hz)，6.92(1H，t，J＝7.1Hz)，6.97(2H，d，J＝7.5Hz)，7.27(3H，m)，7.62(2H，s)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz)，7.95(1H，s)。
實施例50合成1-(2-氯-4-(苯氧基甲基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑(62)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例27中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(62)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.80(3H，t，J＝7.2Hz)，1.24(2H，m)，1.34(2H，m)，1.66(2H，m)，2.49(3H，s)，3.48(2H，t，J＝7.7Hz)，5.07(2H，s)，5.59(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8.0Hz)，6.92(1H，t，J＝7.7Hz)，6.97(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27(3H，m)，7.64(1H，s)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，8.10(1H，s)，11.86(1H，brs)。
mp169-173℃。
實施例51合成1-(2-氯-4-(苯氧基甲基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑(63)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例27中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(63)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.37(3H，s)，2.47(3H，s)，5.07(2H，s)，5.58(2H，s)，6.43(1H，d，J＝7.8Hz)，6.93(1H，t，J＝7.3Hz)，6.97(2H，d，J＝7.9Hz)，7.27(3H，m)，7.39(2H，d，J＝7.7Hz)，7.63(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝7.5Hz)，8.04(1H，s)，12.31(1H，brs)。
mp161-165℃。
制備實施例28第一步制備4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-(環(huán)己氧基甲基)芐基)氨基)苯甲酸乙酯以與制備實施例1相同的方式，從4-(乙酰氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(0.89g)，2-氯-4-(環(huán)己氧基甲基)芐基氯(1.09g)，碳酸鈉(0.51g)，和碘化鈉(0.30g)，得到所需的化合物(1.94g)。此化合物立即用于下一步。
第二步制備1-(2-氯-4-(環(huán)己氧基甲基)芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑以與制備實施例3相同的方式，從4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-(環(huán)己氧基甲基)芐基)氨基)苯甲酸乙酯(1.94g)得到所需的化合物。此化合物立即用于下一步。
第三步制備6-羧基-1-(2-氯-4-(環(huán)己氧基甲基)芐基)-2-甲基苯并咪唑以與制備實施例5相同方式，從在上步所得的1-(2-氯-4-(環(huán)己氧基甲基)芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑得到所需的化合物(1.13g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)1.17-1.24(5H，m)，1.44(1H，m)，1.62(2H，m)，1.81(2H，m)，2.50(3H，s)，4.44(2H，s)，4.55(1H，m)，5.58(2H，s)，6.52(1H，d，J＝7.7Hz)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45(1H，s)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝8.4Hz)，7.92(1H，s)。
實施例52合成1-(2-氯-4-(環(huán)己氧基甲基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑(64)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例28中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(64)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.80(3H，t，J＝7.2Hz)，1.15-1.30(7H，m)，1.34(2H，m)，1.45(1H，m)，1.66(4H，m)，1.81(2H，m)，2.49(3H，s)，3.48(2H，t，J＝7.7Hz)，4.45(2H，s)，4.56(1H，d，J＝4.6Hz)，5.57(2H，s)，6.43(1H，d，J＝8.0Hz)，7.16(1H，d，J＝7.5Hz)，7.48(1，s)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，d，J＝8.8Hz)，8.09(1H，s)，11.87(1H，brs)。
mp129-133℃。
實施例53合成1-(2-氯-4-(環(huán)己氧基甲基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑(65)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例28中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(65)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)1.17-1.24(5H，m)，1.46(1H，m)，1.63(2H，m)，1.82(2H，m)，2.37(3H，s)，2.47(3H，s)，4.45(2H，s)，4.56(1H，d，J＝7.1Hz)，5.56(2H，s)，6.41(1H，d，J＝7.7Hz)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，d，J＝7.8Hz)，7.47(1H，s)，7.63(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，d，J＝8.4Hz)，7.85(2，d，J＝7.7Hz)，8.04(1H，s)，12.29(1H，brs)。
mp143-151℃。
實施例54合成1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-6-((正戊基氨基磺?；?氨基甲酰基)苯并咪唑(66)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例18中所得的羧酸和N-(正戊基)硫酰胺，得到所需的苯并咪唑(66)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.73(3H，t，J＝6.8Hz)，1.09-1.21(4H，m)，1.36-1.42(2H，m)，2.53(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.4Hz)，5.63(2H，s)，6.51(1H，d，J＝8.2Hz)，7.38(1H，t，J＝7.4Hz)，7.45(1H，t，J＝7.5Hz)，7.53(1H，d，J＝8.1Hz)，7.62-7.70(4H，m)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，7.85(1H，s)，8.12(1H，s)，11.58(1H，brs)。
mp193.5-195.2℃。
實施例55合成1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-(((4-甲苯)氨基磺?；?氨基甲酰基)苯并咪唑(67)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例14中所得的羧酸和N-(4-甲苯)硫酰胺，得到所需的苯并咪唑(67)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.16(3H，s)，2.47(3H，s)，5.53(2H，s)，6.43(1H，d，J＝8.4Hz)，7.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.3和2.0Hz)，7.61(1H，d，J＝8.4Hz)，7.69(1H，d，J＝8.6Hz)，7.75(1H，d，J＝2.0Hz)，7.96(1H，s)，10.30(1H，brs)，11.82(1H，brs)。
mp190-191℃。
實施例56合成1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-6-(((4-甲苯)氨基磺?；?氨基甲酰基)苯并咪唑(68)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例18中所得的羧酸和N-(4-甲苯)硫酰胺，得到所需的苯并咪唑(68)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.10(3H，s)，2.49(3H，s)，5.60(2H，s)，6.49(1H，d，J＝8.0Hz)，6.99(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38(2H，t，J＝7.4Hz)，7.45(1H，t，J＝7.4Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.1和2.2Hz)，7.65(3H，m)，7.70(1H，dd，J＝8.5和1.4Hz)，7.86(1H，d，J＝1.8Hz)，8.01(1H，s)，10.31(1H，brs)，11.85(1H，brs)。
mp182.5-183.5℃。
制備實施例29制備6-羧基-1-(2-氯-4-碘芐基)-2-甲基苯并咪唑以與制備實施例5相同的方式，從在制備實施例23中所得的1-(2-氯-4-碘芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑得到所需的化合物(0.86g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.50(3H，s)，5.57(2H，s)，6.28(1H，d，J＝8.3Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.2和1.6Hz)，7.63(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，7.93(1H，d，J＝1.6Hz)，7.96(1H，d，J＝1.3Hz)，12.70(1H，brs)。
實施例57合成1-(2-氯-4-碘芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑(69)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例29中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(69)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.80(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21-1.30(2H，m)，1.31-1.39(2H，m)，1.63-1.71(2H，m)，2.48(3H，s)，3.49(2H，t，J＝7.7Hz)，5.54(2H，s)，6.18(1H，d，J＝8.2Hz)，7.59(1H，d，J＝8.3Hz)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，7.95(lH，s)，8.08(1H，s)，11.88(1H，brs)。
mp226-228.5℃。
實施例58合成1-(2-氯-4-碘芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑(70)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例29中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(70)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.38(3H，s)，2.46(3H，s)，5.52(2H，s)，6.15(1H，d，J＝8.2Hz)，7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.2和1.5Hz)，7.62(1H，d，J＝8.5Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.5和1.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，7.94(1H，d，J＝1.7Hz)，8.03(1H，s)，12.34(1H，brs)。
mp226-228.5℃。
制備實施例30第一步制備4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-乙氧基芐基)氨基)苯甲酸乙酯以與制備實施例1相同的方式，從4-(乙酰氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(1.12g)，2-氯-4-乙氧基芐基氯(0.96g)，碳酸鈉(0.80g)，和碘化鈉(0.38g)，得到所需的化合物(1.34g)。此化合物立即用于下一步。
第二步制備1-(2-氯-4-乙氧基芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑以與制備實施例3相同的方式，從4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-乙氧基芐基)氨基)苯甲酸乙酯(1.34g)得到所需的化合物。此化合物立即用于下一步。
第三步制備6-羧基-1-(2-氯-4乙氧基芐基)-2-甲基苯并咪唑以與制備實施例5相同方式，從在上步所得的1-(2-氯-4-乙氧基芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑得到所需的化合物(0.91g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)1.27(3H，t，J＝6.9Hz)，2.49(3H，s)，3.99(2H，q，J＝6.9Hz)，5.52(2H，s)，6.56(1H，d，J＝6.4Hz)，6.81(1H，d，J＝6.8Hz)，7.09(1H，d，J＝2.0Hz)，7.66(1H，brs)，7.78(1H，brs)，7.99(1H，brs)，12.69(1H，brs)。
實施例59合成1-(2-氯-4-乙氧基芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑(71)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例30中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(71)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.81(3H，t，J＝7.3Hz)，1.27(5H，m)，1.35(2H，m)，1.67(2H，m)，2.49(3H，s)，3.49(2H，t，J＝7.6Hz)，3.99(2H，q，J＝6.9Hz)，5.51(2H，s)6.46(1H，t，J＝8.6Hz)，6.80(1H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1H，d，J＝1.3Hz)，7.68(1H，brs)，7.79(1H，d，J＝6.4Hz)，8.12(1H，s)，11.89(1H，brs)。
mp190-191℃。
實施例60合成1-(2-氯-4-乙氧基芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑(72)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例30中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(72)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)1.27(3H，t，J＝6.8Hz)，2.37(3H，s)，2.46(3H，s)，3.99(2H，q，J＝6.8Hz)，5.50(2H，s)，6.42(1，d，J＝8.4Hz)，6.79(1H，d，J＝7.9Hz)，7.10(1H，s)，7.40(2H，d，J＝7.9Hz)，7.71(2H，brs)，7.85(2H，d，J＝7.9Hz)，8.15(1H，brs)。
mp254-256℃。
制備實施例31第一步制備4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-(甲氧羰基)芐基)氨基)苯甲酸乙酯以與制備實施例1相同的方式，從4-(乙酰氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(4.44g)，2-氯-4-(甲氧羰基)芐基氯(6.85g)，碳酸鉀(5.5g)，得到所需的化合物(5.00g)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，2.24(3H，s)，3.91(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，4.45-4.53(3H，m)，7.36(2H，brs)，7.45(2H，t，J＝7.1Hz)，7.51(1H，d，J＝8.3Hz)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz)，8.07(1H，s)。
第二步制備1-(2-氯-4-(甲氧羰基)芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑以與制備實施例3相同的方式，從4-(乙酰氨基)-3-((2-氯-4-(甲氧羰基)芐基)氨基)苯甲酸乙酯(5.00g)得到所需的化合物(2.40g)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.57(3H，s)，3.91(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，5.48(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8.1Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.1和1.4Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.6Hz)，7.91(1H，s)，8.01(1H，dd，J＝8.4和1.2Hz)，8.14(1H，d，J＝1.6Hz)。
第三步制備6-羧基-1-(2-氯-4-羧基芐基)-2-甲基苯并咪唑以與制備實施例5相同的方式，從1-(2-氯-4-(甲氧羰基)芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.60g)得到所需的化合物(0.36g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.51(3H，s)，5.69(2H，s)，6.59(1H，d，J＝8.1Hz)，7.65(1H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，d，J＝8.1Hz)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.98(1H，s)，7.99(1H，s)，13.02(2H，brs)。
實施例61合成1-(2-氯-4-(1-戊磺?；被柞；?芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑(73)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例31中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(73)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.77-0.86(6H，m)，1.20-1.39(8H，m)，1.63-1.70(4H，m)，2.49(3H，s)，3.43-3.52(4H，m)，5.67(2H，s)，6.54(1H，d，J＝7.9Hz)，7.70(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(H，d，J＝8.1Hz)，7.81(2，d，J＝8.5Hz)，8.10(1H，s)，8.12(1H，s)，11.95(1H，brs)。
mp254-255℃。
實施例62合成1-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑(74)以與實施例1相同的方式，用在制備實施例19中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(74)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.82(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22-1.29(2H，m)，1.31-1.39(2H，m)，1.62-1.70(2H，m)，2.50(3H，s)，3.50(2H，t，J＝7.7Hz)，5.57(2H，s)，6.37(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.4和2.0Hz)，7.68(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，7.87(1H，d，J＝2.0Hz)，8.10(1H，d，J＝1.3Hz)，11.86(1H，brs)。
mp22-223℃。
實施例63合成1-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑(75)以與實施例1相同的方式，從在制備實施例13中所得的6-羧基-1-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基苯并咪唑(175mg)和(4-甲苯)磺酰胺(121mg)，得到1-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑(75)(186mg)白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)2.42(3H，s)，2.56(3H，s)，5.44(2H，s)，6.40(1H，d，J＝8Hz)，7.28-7.33(3H，m)，7.70-7.80(4H，m)，7.98(2H，d，J＝18Hz)。
質(zhì)譜(ESI)m/z 420(M-H)。
實施例64合成1-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺?；被柞；?苯并咪唑(76)以與實施例1相同的方式，從在制備實施例13中所得的6-羧基-1-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基苯并咪唑(175mg)和(4-乙烯基苯)磺酰胺(121mg)，得到1-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺?；被柞；?苯并咪唑(76)(190mg)白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)2.56(3H，s)，5.42(2H，s)，5.45(1H，d，J＝10Hz)，5.89(1H，d，J＝16Hz)，6.38(1H，d，J＝8Hz)，6.74(1H，dd，J＝16.10Hz)，7.29(1H，d，J＝8Hz)，7.53(2H，d，J＝8Hz)，7.66-7.79(5H，m)，8.05(2H，s，J＝8Hz)。
質(zhì)譜(ESI)m/z 532(M-H)。
制備實施例32第一步制備(R)-3-羥基-1-(對甲苯磺酰氧基)丁烷往(R)-1，3-丁二醇(86.0g)中加入吡啶(100ml)后，將溶液在氮氣氛中冷卻至-25℃。在-20至-10℃的溫度范圍內(nèi)，往其中慢慢滴加對甲苯磺酰氯(200g)的吡啶(200ml)溶液。將混合物在-20至-10℃的溫度范圍內(nèi)攪拌1小時。往反應(yīng)混合物中加入少量水停止反應(yīng)，將溶液用甲苯和水萃取。有機層用水洗，硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到(R)-3-羥基-1-(對甲苯磺酰氧基)丁烷(209g)。所得的油狀物不經(jīng)純化用于下一步。
第二步制備(R)-2-甲基氧代乙烷將氫氧化鉀(180g)和水(18.0g)在150℃加熱使氫氧化鉀熔化。往其中滴加(R)-3-羥基-1-(對甲苯磺酰氧基)丁烷(209g)。在反應(yīng)期間放出的液體通過常壓蒸餾在接收器中收集。所得的淺褐色液體被放置過夜。收集上層清液，用氫氧化鉀干燥，常壓蒸餾得到(R)-2-甲基氧代乙烷(16.6g)。所得的油狀物立即用于下一步。
第三步制備(R)-N-叔丁基-4-羥基-1-戊磺酰胺在-50至-20℃，氮氣氛中，約1小時內(nèi)將2.0M二異丙基氨化鋰的庚烷/四氫呋喃/乙苯(100ml)溶液滴加到N-叔丁基磺酰胺(15.1g)的四氫呋喃(100ml)溶液中。在0℃攪拌1小時并冷卻至-50℃后，往其中滴加(R)-1-甲基氧代乙烷(8.51g)。在室溫下攪拌5天后，將溶液用水和乙酸乙酯萃取。有機層用水洗，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱層析純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/2)得到粗(R)-N-叔丁基-4-羥基-1-戊磺酰胺(6.6g)固體。通過加入氯仿使此固體溶解，并減壓濃縮。所得的殘余物通過加入乙醚而結(jié)晶。過濾分離晶體并減壓干燥得到(R)-N-叔丁基-4-羥基-1-戊磺酰胺(3.39g)白色晶體。
1H-NMR(CDCl3、δppm)1.22(3H，d，J＝6.1Hz)，1.38(9H，s)，1.53-1.63(3H，m)，1.85-2.02(2H，m)，3.09(2H，t，J＝7.8Hz)，3.80-3.87(1H，m)，4.10(1H，brs)。
第四步制備(R)-叔丁基-4-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺以與制備實施例16的第六步相同的方式，從(R)-叔丁基-4-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(1.50g)，苯甲酸(1.72g)，N，N’-羰基二咪唑(2.29g)，和二氮雜雙環(huán)十一碳烯(0.92g)，得到所需的化合物(2.35g)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.33(9H，s)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，1.77-2.02(4H，m)，3.03-3.13(2H，m)，4.02(1H，brs)，5.17-5.22(1H，m)，7.44(2H，t，J＝7.8Hz)，7.56(1H，t，J＝7.4Hz)，8.03(2H，dd，J＝1.4和8.3Hz)。
光學(xué)純度97.2％ee(高效液相色譜的條件CHIRALPAK AD，己烷/乙醇＝9/1，1.0ml/min，254nm，40℃)第五步制備(R)-4-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺以與制備實施例16的第七步相同的方式，從(R)-叔丁基-4-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(2.15g)得到所需的化合物(1.62g)淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3、δppm)1.38(3H，d，J＝6.3Hz)，1.77-2.03(4H，m)，3.12-3.22(2H，m)，4.68(2H，brs)，5.18-5.24(1H，m)，7.44(2H，t，J＝7.9Hz)，7.56(1H，t，J＝7.5Hz)，8.03(2H，dd，J＝1.4和8.0Hz)。
第六步制備(R)-6-((4-苯甲?；?1-戊)磺酰基氨基甲?；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑鈉鹽將N，N-二甲基甲酰胺加入在制備實施例14中所得的6-羧基-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(1.28g)和N，N’-羰基二咪唑(0.84g)，溶液在室溫下攪拌約30分鐘。然后往其中加入二氮雜雙環(huán)十一碳烯(0.78g)和(R)-4-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(1.40g)，溶液在80℃攪拌15小時。將混合物濃縮，往其中加入乙醇(15ml)和水(7.5ml)。用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至5后，溶液用乙酸乙酯萃取。往有機層中加入碳酸氫鈉水溶液。室溫下將混合物攪拌約1小時后，過濾收集沉淀的晶體，用水和乙酸乙酯洗滌，減壓干燥得到(R)-6-((4-苯甲?；?1-戊)磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑鈉鹽(1.82g)前黃白色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)1.24(3H，d，J＝6.8Hz)，1.48-1.75(4H，m)，2.47(3H，s)，3.07(2H，t，J＝7.8Hz)，5.00-5.08(1H，m)，5.51(2H，s)，7.42-7.47(3H，m)，7.61(1H，t，J＝7.4Hz)，7.71(1H，d，J＝2.2Hz)，7.81-7.85(2H，m)，7.89(2H，dd，J＝1.2和8.1Hz)。
實施例65制備(R)-1-(2，4-二氯芐基)-6-((4-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(77)將氫氧化鈉(0.335g)，水(15ml)，和乙醇(10ml)加入在制備實施例32中所得的(R)-6-((4-苯甲?；?1-戊)磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑鈉鹽(1.70g)中，混合物在70℃攪拌3小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5。過濾收集沉淀的晶體，用乙醇和水(1∶1，8ml)的混合溶劑洗滌，減壓在約80℃干燥，得到白色粗晶體(1.06g)。將粗晶體(1.00g)溶于丙酮(20ml)后，往其中加入乙醚(20ml)，將溶液攪拌一會兒。過濾收集沉淀的晶體，用乙醚洗滌，減壓干燥給出(R)-1-(2，4-二氯芐基)-6-((4-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(0.76g，56％)。將晶體(168mg)在60℃油浴中溶于丙酮和水(9∶1，4ml)的混合溶劑中。往其中慢慢滴加水(10ml)使晶體沉淀。將混合物攪拌1.5小時，同時將溶液慢慢冷卻至室溫。過濾收集沉淀的晶體，干燥得到(R)-1-(2，4-二氯芐基)-6-((4-羥基-1-戊)磺酰基氨基甲?；?-2-甲基苯并咪唑(77)白色晶體(144mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)1.00(3H，d，J＝6.1Hz)，1.35-1.48(2H，m)，1.65-1.85(2H，m)，2.49(3H，s)，3.51(2H，t，J＝7.9Hz)，3.56(1H，m)，4.44(1H，brs)，5.59(2H，s)，6.44(1H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，7.69(1H，d，J＝8.5Hz)，7.76(1H，d，J＝2.1Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，8.11(1H，d，J＝1.5Hz)，11.86(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1682cm-1。
mp194.6-194.9℃。
光學(xué)純度97.9％ee(停留時間23.3分鐘，高效液相色譜，柱CHIRALCEL OD 250mm×4.6mmφ，填料顆粒直徑20μm，洗脫劑己烷/乙醇/甲醇/三氟乙酸＝85/10/5/0.1，流速1.0ml/分鐘，柱溫室溫)。
制備實施例33第一步制備(S)-3-羥基-1-(對甲苯磺酰氧基)丁烷以與制備實施例32的第一步相同的方式，從(S)-1，3-丁二醇(30.0g)和對甲苯磺酰氯(69.8g)得到所需化合物(77.5g)的淺褐色油狀物。所得的油狀物立即進行下一步。
第二步制備(S)-2-甲基氧代乙烷以與制備實施例的第二步相同的方式，從氫氧化鉀(74.7g)，水(7.0g)和(S)-3-羥基-1-(對甲苯磺酰氧基)丁烷(75.3g)得到所需的化合物(5.28g)無色油狀物。
1H-NMR(CDCl3、δppm)1.42(3H，d，J＝6.1Hz)，2.28-2.37(1H，m)，2.67-2.73(1H，m)，4.47-4.54(1H，m)，4.60-4.67(1H，m)，4.95-5.04(1H，m)。
第三步制備(S)-N-叔丁基-4-羥基-1-戊磺酰胺以與制備實施例32的第三步相同的方式，從N-叔丁基甲磺酰胺(9.86g)，2.0M二異丙基氨化鋰的庚烷/四氫呋喃/乙苯(65ml)溶液和(S)-2-甲基氧代乙烷(4.54g)，得到所需的化合物(1.98g)白色晶體。
1H-NMR(CDCl3、δppm)1.22(3H，d，J＝6.3Hz)，1.37(9H，s)，1.54-1.62(2H，m)，1.64-1.73(1H，brs)，1.85-2.02(2H，m)，3.08(2H，t，J＝7.7Hz)，3.80-3.87(1H，m)，4.32(1H，brs)。
第四步制備(S)-N-叔丁基-4-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺以與制備實施例32中的第四步相同的方式，從(S)-N-叔丁基-4-羥基-1-戊磺酰胺(1.50g)，苯甲酸(1.72g)，N，N’-羰基二咪唑(2.29g)，和二氮雜雙環(huán)十一碳烯(2.15g)，得到黃色油狀粗產(chǎn)物(2.29g)。將此產(chǎn)物溶于熱叔丁基甲基醚(4ml)，往其中加入己烷(10ml)使其結(jié)晶。過濾收集晶體，用己烷洗滌，干燥得到所需的化合物(1.63g)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.33(9H，s)，1.37(3H，d，J＝6.2Hz)，1.77-2.01(4H，m)，3.03-3.12(2H，m)，4.06(1H，brs)，5.16-5.23(1H，m)，7.44(2H，t，J＝7.6Hz)，7.55(1H，t，J＝7.5Hz)，8.03(2H，dd，J＝8.1和0.8Hz)。
光學(xué)純度99.6％ee(高效液相色譜的條件CHIRALPAK AD，己烷/乙醇＝9/1，1.0ml/min，254nm，40℃)第五步制備(S)-4-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺以與制備實施例32的第五步相同的方式，從(S)-N-叔丁基-4-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(1.63g)得到所需化合物(1.28g)淺黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3、δppm)1.38(3H，d，J＝6.2Hz)，1.78-2.06(4H，m)，3.13-3.24(2H，m)，4.68(1H，brs)，5.18-5.24(1H，m)，7.44(2H，t，J＝7.9Hz)，7.56(1H，t，J＝7.4Hz)，8.03(2H，dd，J＝7.8和1.4Hz)。
第六步制備(S)-6-((4-苯甲酰氧基-1-戊)磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑?qū)，N-二甲基甲酰胺加入在制備實施例14中所得的6-羧基-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(1.26g)和N，N’-羰基二咪唑(0.80g)，溶液在室溫下攪拌約30分鐘。然后往其中加入二氮雜雙環(huán)十一碳烯(0.75g)和(S)-4-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(1.28g)，溶液在90℃攪拌14小時。將混合物濃縮，往其中加入乙醇(15ml)和水(7.5ml)。用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至5后，混合物在室溫攪拌約1小時。過濾收集沉淀的晶體，用乙醇和水(1/1)的混合溶劑洗滌，減壓干燥得到(S)-6-((4-苯甲?；?1-戊)磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(1.91g)淺黃白色晶體。此化合物立即進行下一步。
實施例66制備(S)-1-(2，4-二氯芐基)-6-((4-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(78)以與實施例65相同的方式，從在制備實施例33中所得的(S)-6-((4-苯甲酰基-1-戊)磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(1.88g)，氫氧化鈉(0.391g)，水(10ml)，和乙醇(10ml)得到粗晶體(1.01g)。將晶體在70℃溶于甲醇(15ml)，攪拌下將混合物冷卻至室溫。過濾收集沉淀的晶體，減壓干燥給出白色晶體(307mg)。將晶體在60℃溶于丙酮和水(9/1，8ml)的混合溶劑。將水(20ml)慢慢滴加到其中使晶體沉淀?；旌衔锉粩嚢?小時，同時將溶液慢慢冷卻至室溫。過濾收集沉淀的晶體，干燥給出(S)-1-(2，4-二氯芐基)-6-((4-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(78)白色晶體(218mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)1.00(3H，d，J＝6.1Hz)，1.35-1.47(2H，m)，1.65-1.85(2H，m)，2.49(3H，s)，3.50(2H，t，J＝7.9Hz)，3.56(1H，m)，4.43(1H，brs)，5.59(2H，s)，6.44(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4和2.0Hz)，7.68(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75(1H，d，J＝2.0Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.4和1.0Hz)，8.11(1H，s)，11.85(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1682cm-1。
mp195.0-195.8℃。
光學(xué)純度99.7％ee(停留時間20.5分鐘，高效液相色譜，柱CHIRALCEL OD 250mm×4.6mmφ，填料顆粒直徑20μm，洗脫劑己烷/乙醇/甲醇/三氟乙酸＝85/10/5/0.1，流速1.0ml/分鐘，柱溫室溫)。
制備實施例34制備光學(xué)活性的6-((2-苯甲酰氧基-1-戊)磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑?qū)⒃谥苽鋵嵤├?5中所得的6-((2-苯甲酰氧基-1-戊)磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(580mg)溶于乙醇(29ml)，并進行高效液相色譜(柱CHIRALCEL OD 250mm×10mmφ，填料顆粒直徑20μm，洗脫劑己烷/乙醇/三氟乙酸＝50/50/0.1，流速3.0ml/分鐘，柱溫40℃，樣品注射體積20mg/1ml×29次)，獨立地得到兩種光學(xué)異構(gòu)體。將含有較短停留時間異構(gòu)體的級分(420ml)濃縮至約1/2體積。往其中加入氯仿(200ml)和水(400ml)，再在攪拌下往其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)調(diào)節(jié)水層的pH至7。再往其中加入1N鹽酸(3ml)。分出有機層，用水(200ml)洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。得到停留時間較短的光學(xué)活性的6-((2-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲?；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(285mg，停留時間10.9分鐘)，光學(xué)純度為100％ee。
以與上述相同的方式處理含有較長停留時間異構(gòu)體的級分(800ml)，得到停留時間較長的光學(xué)活性的6-((2-苯甲酰氧基-1-戊)磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(273mg，停留時間19.1分鐘)，光學(xué)純度為100％ee。這些化合物立即進行下一步。
實施例67制備停留時間較長的光學(xué)活性的1-(2，4-二氯芐基)-6-((2-羥基-1-戊)磺酰基氨基甲?；?-2-甲基苯并咪唑(79)將甲醇(2ml)和10％氫氧化鈉水溶液(0.2ml)加入在制備實施例34中所得的停留時間較短的光學(xué)活性的6-((2-苯甲酰氧基-1-戊)磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑異構(gòu)體(277mg)中，混合物在室溫下攪拌90分鐘。再往其中加入10％氫氧化鈉水溶液(0.36ml)，在50℃繼續(xù)加熱攪拌50分鐘。將溶液在70分鐘內(nèi)冷卻至室溫，往其中加入1N鹽酸(1.4ml)，產(chǎn)生的溶液用冰冷卻。過濾收集沉淀的晶體，用水(2ml)洗滌三次，用氯仿(1ml)洗滌兩次，減壓加熱干燥，得到在CHIRALPAK AD上停留時間較長的光學(xué)活性的1-(2，4-二氯芐基)-6-((2-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(79)(143mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.81(3H，t，J＝7.2Hz)，1.26-1.46(4H，m)，2.49(3H，s)，3.49(1H，dd，J＝14.4和4.1Hz)，3.59(1H，dd，J＝14.4和7.2Hz)，3.59(1H，brs)，4.90(1H，brs)，5.57(2H，s)，6.42(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，s)，8.79(1H，d，J＝8.4Hz)，8.09(1H，s)，11.77(1H，brs)。
mp183-185℃。
光學(xué)純度100％ee(停留時間22.3分鐘，高效液相色譜，柱CHIRALCEL OD 250mm×4.6mmφ，填料顆粒直徑20μm，洗脫劑己烷/乙醇/異丙醇/三氟乙酸＝85/10/5/0.1，流速1.0ml/分鐘，柱溫室溫)。
實施例68
制備停留時間較短的光學(xué)活性的1-(2，4-二氯芐基)-6-((2-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(80)以與實施例67相同的方式，從在制備實施例34中所得的停留時間較長的光學(xué)活性的6-((2-苯甲酰氧基-1-戊)磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑異構(gòu)體(260mg)得到停留時間較短的光學(xué)活性的1-(2，4-二氯芐基)-6-((2-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(80)(136mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.81(3H，t，J＝7.2Hz)，1.26-1.46(4H，m)，2.49(3H，s)，3.49(1H，dd，J＝14.4和4.1Hz)，3.59(1H，dd，J＝14.4和7.2Hz)，3.59(1H，brs)，4.90(1H，brs)，5.57(2H，s)，6.42(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，s)，8.79(1H，d，J＝8.4Hz)，8.09(1H，s)，11.77(1H，brs)。
mp187-188℃。
光學(xué)純度100％ee(停留時間17.2分鐘，高效液相色譜，柱CHIRALCEL AD 250mm×4.6mmφ，填料顆粒直徑20μm，洗脫劑己烷/乙醇/異丙醇/三氟乙酸＝85/10/5/0.1，流速1.0ml/分鐘，柱溫室溫)。
制備實施例35制備光學(xué)活性的3-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺將在制備實施例17的第三步中所得的3-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺(1.50g)溶于己烷和異丙醇的混合溶劑(7/3，50ml)中。將溶液進行高效液相色譜(柱CHIRALPAK AS 250mm×10mmφ，填料顆粒直徑20μm，洗脫劑己烷/異丙醇＝7/3，流速5.0ml/分鐘，柱溫40℃，樣品注射體積1.0-1.2ml×22次)，獨立地收集兩種光學(xué)異構(gòu)體。濃縮各級分后，往其中加入甲苯(5ml×2次)。再次將級分減壓濃縮。得到停留時間較短的光學(xué)活性的3-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺異構(gòu)體(350mg，停留時間10.7分鐘，光學(xué)純度99.08％ee)，和停留時間較長的異構(gòu)體(350mg，停留時間16.2分鐘，光學(xué)純度99.57％ee)。這些化合物立即進行下一步。
制備實施例36制備光學(xué)活性的6-((3-苯甲酰氧基-1-戊)磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑鈉鹽將N，N’-羰基二咪唑(0.209g)加入在制備實施例14中所得的6-羧基-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(0.288g)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌40分鐘。往其中加入在制備實施例35中所得的停留時間較短的3-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺的光學(xué)活性異構(gòu)體(0.350g)和二氮雜雙環(huán)十一碳烯(0.196g)，溶液在80℃攪拌過夜。減壓除去溶劑，往殘余物中加入甲醇(3ml)和水(3ml)使溶液成均相。然后用鹽酸調(diào)節(jié)pH至約為6。加入水后，溶液用乙酸乙酯萃取兩次，減壓濃縮有機層。往殘余物中加入乙酸乙酯(5ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(4ml)。攪拌1小時后，過濾收集沉淀的固體，用水和乙酸乙酯洗滌，干燥得到光學(xué)活性的6-((3-苯甲酰氧基-1-戊)磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑鈉鹽(0.497g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)與其外消旋體的光譜一致。
制備實施例37制備光學(xué)活性的6-((3-苯甲酰氧基-1-戊)磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑鈉鹽以與制備實施例36相同的方式，從在制備實施例14中所得的6-羧基-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(0.288g)，N，N’-羰基二咪唑(0.209g)，在制備實施例35中所得的停留時間較長的光學(xué)活性的3-苯甲酰氧基-1-戊磺酰胺異構(gòu)體(0.305g)和二氮雜雙環(huán)十一碳烯(0.196g)，得到光學(xué)活性的6-((3-苯甲酰氧基-1-戊)磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑鈉鹽(0.436g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)與其外消旋體的光譜一致。
實施例69制備停留時間較長的光學(xué)活性的1-(2，4-二氯芐基)-6-((3-羥基-1-戊)磺酰基氨基甲?；?-2-甲基苯并咪唑(81)將在制備實施例36中所得的光學(xué)活性的6-((3-苯甲酰氧基-1-戊)磺酰基氨基甲?；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(0.400g)，氫氧化鈉(0.053g)，水(1.7ml)，和甲醇(2.7ml)的混合物在60℃攪拌6.5小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，往其中加入1N鹽酸調(diào)節(jié)pH至4-5，產(chǎn)生油狀物質(zhì)沉淀。除去上層清液后，油狀物用水(1ml)洗滌。將水(1.7ml)和甲醇(6.5ml)加入油狀物中，加熱回流使溶液成均相。將溶液冷卻至室溫，過濾收集沉淀的晶體，洗滌(甲醇/水＝3/1，18ml)，干燥。將水(1.7ml)和甲醇(6.5ml)加入所得的晶體，并加熱回流使溶液成均相。將溶液冷卻至室溫，過濾收集沉淀的晶體，洗滌(甲醇/水＝3/1，10ml)，并干燥。得到在CHIRALCELOD-RH上停留時間較長的光學(xué)活性的1-(2，4-二氯芐基)-6-((3-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(81)(125mg)白色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)與其外消旋體的光譜一致。
mp191.5-192.8℃。
光學(xué)純度98.7％ee(停留時間45.2分鐘，高效液相色譜，柱CHIRALCEL OD-RH 150mm×4.6mmφ，填料顆粒直徑20μm，洗脫劑0.6M六氟磷酸鉀水溶液(用85％磷酸將pH調(diào)節(jié)至2.0)/乙腈＝7/3，流速0.7ml/分鐘，柱溫10℃)。
實施例70制備停留時間較短的光學(xué)活性的1-(2，4-二氯芐基)-6-((3-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(82)以與實施例69相同的方式，從在制備實施例37中所得的光學(xué)活性的6-((3-苯甲酰氧基-1-戊)磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑(0.400g)得到在CHIRALCEL OD-RH上停留時間較短的光學(xué)活性的1-(2，4-二氯芐基)-6-((3-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(82)(118mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)與其外消旋體的光譜一致。
mp192.8-193.6℃。
光學(xué)純度＞99％ee(停留時間36.6分鐘，高效液相色譜，柱CHIRALCEL OD-RH 150mm×4.6mmφ，填料顆粒直徑20μm，洗脫劑0.1M六氟磷酸鉀水溶液(用85％磷酸將pH調(diào)節(jié)至2.0)/乙腈＝7/3，流速0.7ml/分鐘，柱溫10℃)。
實施例71制備1-(2-氯-4-(1-己基)芐基)-2-甲基-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑(83)
將在實施例46中所得的1-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑(0.082g)，乙酸(1ml)，乙酸乙酯(4ml)，和氧化鉑(0.015g)的混合物在氫氣氛中攪拌3小時。過濾分離固體。將濾液濃縮并通過凝結(jié)薄層色譜純化，得到1-(2-氯-4-(1-己基)芐基)-2-甲基-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑(83)(0.080g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.82(3H，t)，1.23(6H，m)，1.50(2H，m)，2.37(3H，s)，2.46(3H，s)，2.52(2H，m)，5.53(2H，s)，6.33(1H，m)，7.04(1H，t，J＝8.2Hz)，7.41(3H，m)，7.63(1H，d，J＝8.2Hz)，7.70(1H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，8.04(1H，s)，12.29(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1619cm-1。
mp195-196.5℃。
實施例72制備1-(2-氯-4-(1-己基)芐基)-2-甲基-6-(戊磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑(84)以與實施例71相同的方式，從在實施例45中所得的1-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)芐基)-2-甲基-6-(戊磺?；被柞；?苯并咪唑(0.093g)得到所需的化合物(0.064mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.80(6H，m)，1.19-1.39(10H，m)，1.50(2H，m)，1.67(2H，ms)，2.48(3H，s)，2.53(2H，m)，3.48(2H，m)，5.55(2H，s)，6.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.05(1H，d，J＝8.0Hz)，7.39(1H，s)，7.67(1H，d，J＝8.5Hz)，7.79(1H，d，J＝8.5Hz)，8.10(1H，s)，11.86(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1669cm-1。
mp167-169℃。
制備實施例38第一步制備1-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑?qū)⒃谥苽鋵嵤├?3中所得的1-(2-氯-4-碘芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(1.00g)，噻吩-2-硼酸酯(0.34g)，四(三苯膦)鈀(IV)(0.06g)，2M碳酸鈉水溶液(2.2ml)，甲苯(3ml)，和乙醇(1ml)混合并加熱回流2.5小時。使溶液冷卻至室溫。加入甲苯(50ml)和水(50ml)后，溶液用硅藻土過濾。分出有機層，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。產(chǎn)生的油狀物通過用乙醇/水(15ml/15ml)重結(jié)晶純化，得到所需的1-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.60g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.54(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，5.63(2H，s)，6.61(1H，d，J＝8.0Hz)，7.13(H，d，J＝4.0Hz)，7.49(1H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，d，J＝4.2Hz)，7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.81(1H，d，J＝8.4Hz)，7.84(1H，s)，8.01(1H，s)。
第二步制備6-羧基-1-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-2-甲基苯并咪唑?qū)?-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.60g)，10％氫氧化鈉水溶液(2ml)，和乙醇(5ml)混合并加熱回流15分鐘。使溶液冷卻至室溫后，用硅藻土濾除不溶物。用1N鹽酸(約4ml)將濾液調(diào)節(jié)至pH 6。過濾收集沉淀的晶體，用50％含水乙醇洗滌，減壓干燥得到所需的化合物，6-羧基-1-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-2-甲基苯并咪唑(0.208g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.53(3H，s)，5.61(2H，s)，6.56(1H，d，J＝8.1Hz)，7.13(1H，m)，7.50(1H，dd，J＝1.8和8.1Hz)，7.58(2H，m)，7.61(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.4和8.4Hz)，7.84(1H，d，J＝1.8Hz)，7.97(1H，s)。
實施例73制備1-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑(85)以與實施例1相同的方式，從在制備實施例38中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(85)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.36(3H，s)，2.49(3H，s)，5.59(2H，s)，6.45(1H，d，J＝8.1Hz)，7.13(1H，m)，7.38(2H，d，J＝8.2Hz)，7.48(1H，d，J＝8.2Hz)，7.58(2H，m)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，d，J＝8.5Hz)，7.85(3H，m)，8.07(1H，s)，12.32(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1684cm-1。
mp207.5-208.5℃。
實施例74制備1-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑(86)以與實施例1相同的方式，從在制備實施例38中所得的羧酸和1-戊磺酰胺得到所需的苯并咪唑(86)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.79(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(2H，m)，1.33(1H，m)，1.66(2H，m)，2.52(3H，s)，3.48(2H，t，J＝7.7Hz)，5.61(2H，s)，6.48(1H，d，J＝8.2Hz)，7.13(1H，m)，7.49(1H，d，J＝8.1Hz)，7.58(2H，m)，7.68(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，s)，8.12(1H，s)，11.88(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1684cm-1。
mp213-216℃。
制備實施例39第一步制備1-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑?qū)⒃谥苽鋵嵤├?3中所得的1-(2-氯-4-碘芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(1.00g)，呋喃-2-硼酸酯(0.30g)，四(三苯膦)鈀(IV)(0.06g)，2M碳酸鈉水溶液(2.2ml)，甲苯(3ml)，和乙醇(1ml)混合并加熱回流2.5小時。使溶液冷卻至室溫并用甲苯(50ml)和水(50ml)萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。產(chǎn)生的油狀物通過用乙醇/水(20ml/20ml)重結(jié)晶純化，得到所需的化合物，1-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.73g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.53(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，5.63(2H，s)，6.59(1H，dd，J＝3.3和1.8Hz)，6.65(1H，d，J＝8.1Hz)，7.05(1H，d，J＝3.2Hz)，7.50(1H，d，J＝8.1Hz)，7.65(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，s)，8.00(1H，s)。
第二步制備6-羧基-1-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-2-甲基苯并咪唑?qū)?-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.73g，1.85mmol)，10％氫氧化鈉水溶液(2ml)，和乙醇(15ml)混合并加熱回流1.5小時。使溶液冷卻至室溫，用1N鹽酸(約6ml)將溶液調(diào)節(jié)至pH 6。加入水(10ml)后，過濾收集沉淀的晶體，用50％含水乙醇洗滌，減壓干燥得到所需的化合物，6-羧基-1-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-2-甲基苯并咪唑(0.305g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.53(3H，s)，5.62(2H，s)，6.59(1H，m)，6.62(1H，d，J＝8.1Hz)，7.05(1H，d，J＝3.3Hz)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，7.64(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，s)，7.99(1H，s)，12.70(1H，brs)。
實施例75制備1-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑(87)以與實施例1相同的方式，從在制備實施例39中所得的羧酸和1-戊磺酰胺得到所需的苯并咪唑(87)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.79(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(2H，m)，1.35(2H，m)，1.66(2H，m)，2.51(3H，s)，3.48(2H，t，J＝7.7Hz)，5.60(2H，s)，6.53(1H，d，J＝8.2Hz)，6.59(1H，m)，7.05(1H，d，J＝3.3Hz)，7.54(1H，d，J＝8.1Hz)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.76(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.88(1H，s)，8.12(1H，s)，11.90(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1690cm-1。
mp221.8-222.7℃。
實施例76制備1-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)戊磺?；被柞；?苯并咪唑(88)以與實施例1相同的方式，從在制備實施例39中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(88)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.36(3H，s)，2.50(3H，s)，5.59(2H，s)，6.50(1H，d，J＝8.2Hz)，6.60(1H，m)，7.05(1H，d，J＝3.2Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.53(1H，d，J＝8.1Hz)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8.2Hz)，7.87(1H，s)，8.07(1H，s)，12.31(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1614cm-1。
mp154.2-155.9℃。
實施例77制備1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)戊磺?；被柞；?苯并咪唑(89)以與實施例1相同的方式，從在制備實施例23中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(89)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.34(3H，s)，2.47(3H，s)，5.61(2H，s)，6.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37-7.44(6H，m)，7.52-7.57(2H，m)，7.64(1H，d，J＝8.2Hz)，7.72(1H，d，J＝7.1Hz)，7.77(1H，d，J＝1.7Hz)，7.85(2H，d＝8.3Hz)，8.06(1H，s)。
IR(液體石蠟)1682cm-1。
mp222.4-228.5℃。
實施例78制備1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)芐基)-2-甲基-6-((E)-1-戊烯-1-磺?；被柞；?苯并咪唑(90)以與實施例1相同的方式，從在制備實施例23中所得的羧酸和1-戊烯-1-磺酰胺得到所需的苯并咪唑(90)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.85(3H，t，J＝7.0Hz)，1.43(2H，q，J＝7.3Hz)，2.22(2H，m)，5.62(2H，s)，6.48(1H，d，J＝8.3Hz)，6.76(1H，d，J＝14.9Hz)，6.81-6.89(1H，m)，7.39-7.45(4H，m)，7.52-7.58(2H，m)，7.67(1H，d，J＝3.9Hz)，7.78(2H，m)，8.10(1H，s)，11.97(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1673cm-1。
mp242.7-244.0℃。
實施例79制備1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)芐基)-2-甲基-6-((乙烯基苯)磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑(91)以與實施例1相同的方式，從在制備實施例23中所得的羧酸和(4-乙烯基苯)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(91)。

1H-NMR(DMSO-d6，δppm)5.44(1H，d，J＝11.0Hz)，5.62(2H，s)，5.99(1H，d，J＝17.7Hz)，6.44(1H，d，J＝8.1Hz)，6.80(1H，dd，J＝11.0，17.7Hz)，7.38-7.45(4H，m)，7.52-7.56(2H，m)，7.62-7.74(4H，m)，7.77(1H，d，J＝1.6Hz)，7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，8.07(1H，s)，12.39(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1694cm-1。
mp237.5-238.5℃。
實施例80制備1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)芐基)-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙烯基磺?；被柞；?苯并咪唑(92)以與實施例1相同的方式，從在制備實施例23中所得的羧酸和((E)-2-苯基乙烯基)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(92)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)5.62(2H，s)，6.45(1H，d，J＝8.2Hz)，7.38-7.47(7H，m)，7.49(1H，d，J＝15.6Hz)，7.53-7.58(2H，m)，7.63(1H，d，J＝15.5Hz)，7.67(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73-7.77(2H，m)，7.78(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.5Hz)，8.13(1H，s)，12.17(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1672cm-1。
mp239.1-241.8℃。
實施例81制備1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺?；被柞；?苯并咪唑(93)以與實施例1相同的方式，從在制備實施例24中所得的羧酸和(4-乙烯基苯)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(93)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)5.39(1H，d，J＝11.0Hz)，5.57(2H，s)，5.95(1H，d，J＝17.6Hz)，6.45(1H，d，J＝8.1Hz)，6.77(1H，dd，J＝17.6和10.9Hz)，7.19(1H，d，J＝6.5Hz)7.22-7.32(2H，m)，7.36(2H，t，J＝7.6Hz)，7.42(1H，d，J＝8.0Hz)，7.54-7.64(5H，m)，7.74(1H，d，J＝8.4Hz)，7.81(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，8.02(1H，s)。
IR(液體石蠟)1682cm-1。
mp142.5-144.5℃。
實施例82制備1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基-6-((E)-1-戊烯-1-磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(94)以與實施例1相同的方式，從在制備實施例24中所得的羧酸和1-戊烯-1-磺酰胺得到所需的苯并咪唑(94)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37-1.44(2H，m)，2.21(2H，q，J＝6.8Hz)，2.51(3H，s)，5.59(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8.1Hz)，6.75(1H，d，J＝15.2Hz)，6.80-6.87(1H，m)，7.21(1H，d，J＝16.4Hz)，7.24-7.37(4H，m)，7.43(1H，dd，J＝8.2和1.5Hz)，7.57(1H，d，J＝7.4Hz)，7.66(1H，d，J＝8.5Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，7.83(1H，d，J＝1.6Hz)，8.09(2H，d，J＝1.4Hz)，12.04(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1674cm-1。
mp224.5-227.5℃。
實施例83制備1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙烯基磺?；被柞；?苯并咪唑(95)以與實施例1相同的方式，從在制備實施例24中所得的羧酸和((E)-2-苯基乙烯基)磺酰胺得到所需的苯并咪唑(95)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)2.50(3H，s)，5.59(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8.1Hz)，7.20(1H，d，J＝16.4Hz)，7.25-7.32(2H，m)，7.36(2H，t，J＝7.7Hz)，7.41-7.45(4H，m)，7.49(1H，d，J＝15.4Hz)，7.57(2H，d，J＝7.9Hz)，7.62(1H，d，J＝15.5Hz)，7.66(1H，d，J＝8.5Hz)，7.74(2H，d，J＝7.8Hz)，7.80(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82(1H，s)，8.13(1H，s)，12.1(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1672cm-1。
mp249.9-251.4℃。
制備實施例40第一步制備1-(2-氯-4-羥基芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑?qū)?-(乙酰氨基)-3-氨基苯甲酸乙酯(6.34g)，4-乙酰氧基-2-氯芐基溴(14.0g)，碳酸鉀(5.12g)，和碘化鈉(1.28g)加入乙酸乙酯(35ml)和水(13ml)中，將混合物在70℃攪拌15小時。分出有機層，用水洗滌，減壓濃縮。將乙醇(30ml)和35％鹽酸(3.2g)加入油狀殘余物中，將混合物在70℃攪拌3小時。用乙酸乙酯和水萃取反應(yīng)溶液后，分出有機層并濃縮。殘余物通過加入乙醇而結(jié)晶。將過濾得到的晶體干燥得到1-(2-氯-4-羥基芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(1.53g)。
將濾液濃縮，往其中加入乙醇進行結(jié)晶。過濾所得的晶體，并干燥得到1-(2-氯-4-羥基芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(4.72g)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.50(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，5.37(2H，s)，6.14(1H，d，J＝8.4Hz)，6.47(1H，dd，J＝8.5和2.2Hz)，7.01(1H，d，J＝2.2Hz)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，s)。
第二步制備1-(4-丁氧基-2-氯芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑?qū)，N-二甲基甲酰胺(5ml)加入60％氫化鈉(0.20g，在油中)中。室溫下逐漸往其中加入1-(2-氯-4-羥基芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.80g)晶體。室溫攪拌1小時后，往混合物中加入正丁基溴(0.28g，4.14mmol)。室溫再攪拌15小時后，往溶液中加入水，然后加入乙酸乙酯進行萃取。分出有機層，用水洗兩次，濃縮得到0.62g油狀物[化合物的物理化學(xué)性質(zhì)]1H-NMR(CDCl3，δppm)0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.39(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42-1.50(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，2.57(3H，s)，3.90(2H，t，J＝6.4Hz)，4.37(2H，q，J＝6.9Hz)，5.38(2H，s)，6.37(1H，d，J＝8.6Hz)，6.62(1H，dd，J＝8.6和2.5Hz)，7.00(1H，d，J＝2.5Hz)，7.73(1H，d，J＝8.5Hz)，7.96(1H，s)，7.98(1H，d，J＝8.6Hz)。
第三步制備1-(丁氧基-2-氯芐基)-6-羧基-2-甲基苯并咪唑?qū)溲趸c(0.17g)，乙醇(8ml)，和水(4ml)加入1-(4-丁氧基-2-氯芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.62g)，混合物在80℃攪拌4小時。用35％鹽酸調(diào)節(jié)pH至約為5。過濾沉淀的晶體并干燥，得到1-(4-丁氧基-2-氯芐基)-6-羧基-2-甲基苯并咪唑晶體(0.42g)。

1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.89(3H，t，J＝7.5Hz)，1.35-1.42(2H，m)，1.60-1.68(2H，m)，2.52(3H，s)，3.94(2H，t，J＝6.4Hz)，5.51(2H，s)，6.56(1H，d，J＝8.7Hz)，6.81(1H，dd，J＝8.7和2.5Hz)，7.10(1H，d，J＝2.5Hz)，7.61(1H，d，J＝8.4Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.4和1.3Hz)，7.94(1H，s)，12.68(1H，brs)。
實施例84制備1-(丁氧基-2-氯芐基)-6-(1-戊磺酰基氨基甲?；?-2-甲基苯并咪唑(96)以與實施例1相同的方式，從在制備實施例40中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(96)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.81(3H，t，J＝7.2Hz)，0.89(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21-1.29(2H，m)，1.31-1.42(4H，m)，1.61-1.71(4H，m)，2.49(3H，s)，3.49(2H，t，J＝7.7Hz)，3.94(2H，t，J＝6.5Hz)，5.50(2H，s)，6.45(1H，d，J＝8.7Hz)，6.81(1H，dd，J＝8.7和2.5Hz)，7.12(1H，d，J＝2.5Hz)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，8.09(1H，s)，12.24(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1674cm-1。
mp166.0-172.5℃。
制備實施例41制備1-(2-氯-4-(3-甲基丁氧基)芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑以與制備實施例40的第二步相同的方式，從1-(2-氯-4-羥基芐基)-6-乙氧羰基-2-甲基苯并咪唑(0.600g)和1-溴-3-甲基丁烷，得到所需的化合物(0.600g)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.94(6H，d，J＝6.7Hz)，1.39(3H，t，J＝7.0Hz)，1.64(1H，q，J＝6.6Hz)，1.76-1.83(1H，m)，2.57(3H，s)，3.93(2H，t，J＝6.6Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，5.38(2H，s)，6.36(1H，d，J＝8.6Hz)，6.62(1H，dd，J＝8.7和2.5Hz)，7.00(1H，d，J＝2.5Hz)，7.73(1H，d，J＝8.5Hz)，7.95-8.04(2H，m)。
第二步制備1-(2-氯-4-(3-甲基丁氧基)芐基)-6-羧基-2-甲基苯并咪唑以與制備實施例40的第三步相同的方式，從1-(2-氯-4-(3-甲基丁氧基)芐基)-6-(乙氧羰基)-2-甲基苯并咪唑(0.600g)得到所需的化合物(0.509g)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.89(6H，d，J＝6.8Hz)，1.56(2H，q，J＝6.6Hz)，1.68-1.77(1H，m)，2.52(3H，s)，3.96(2H，t，J＝6.7Hz)，5.52(2H，s)，6.56(1H，d，J＝8.7Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.6和2.5Hz)，7.12(1H，d，J＝2.6Hz)，7.61(1H，d，J＝8.5Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.5和1.6Hz)，7.94(1H，d，J＝1.3Hz)，11.70(1H，brs)。
實施例85制備1-(2-氯-4-(3-甲基丁氧基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑(97)以與實施例1相同的方式，從在制備實施例41中所得的羧酸和1-戊磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(97)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.80(3H，t，J＝7.2Hz)，0.88(6H，d，J＝6.6Hz)，1.26(2H，m)，1.34(2H，m)，1.56(2H，m)，1.67(3H，m)，2.49(3H，s)，3.47(2H，t，J＝7.7Hz)，3.96(2H，t，J＝6.6Hz)，5.50(2H，s)，6.45(1H，d，J＝8.7Hz)，6.81(1H，d，J＝8.6Hz)，7.13(1H，d，J＝2.4Hz)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.78(1H，d，J＝8.4Hz)，8.09(1H，s)，11.87(1H，brs)。
IR(液體石蠟)1672cm-1。
mp178.1-179.0℃。
實施例86制備1-(2-氯-4-(3-甲基丁氧基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑(98)以與實施例1相同的方式，從在制備實施例41中所得的羧酸和(4-甲苯)磺酰胺，得到所需的苯并咪唑(98)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.89(6H，d，J＝6.7Hz)，1.56(2H，m)，1.72(1H，m)，2.38(3H，s)，2.47(3H，s)，3.96(2H，t，J＝6.5Hz)，5.49(2H，s)，6.43(1H，d，J＝8.5Hz)，6.80(1H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，s)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，d，J＝8.2Hz)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，8.04(1H，s)。
IR(液體石蠟)1606cm-1。
mp218-226℃。
試驗例用db/db小鼠試驗降血糖活性試驗化合物1-(異喹啉-3-基甲基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑(13)所用的動物購買五周大的雌性小鼠[C57BL/KsJ-dbm db+/db+，C57BL/KsJ-dbm+m/+m(Jackson實驗室)]，并養(yǎng)2至3周。然后將這些小鼠用于試驗。
藥劑的制備將試驗化合物與粉末狀食物(CE-2，Nippon Clea制造)用研缽混合?；旌媳壤秊?.01％?；旌系氖澄镆恢軗Q兩次。記錄喂食量和剩余量，從其差值計算攝取量。
試驗計劃將雌性db/db小鼠按體重，血糖和血甘油三酯濃度分組。然后，用含有試驗化合物的混合物對小鼠給藥14天(8至10周大)。在第7天和第14天的早晨，用肝素化的玻璃毛細管(Chase Heparinizeed Capillary Tubes)從眶靜脈叢取血，通過離心分離得到血漿部分。在第0天和第14天測量血糖，甘油三酯，和胰島素濃度，并在第7天測量血糖和甘油三酯濃度。在第0天，第7天和第14天測量體重。最后取血后，用二氧化碳氣體殺死小鼠。
測量方法通過葡萄糖氧化酶法(由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制造的Glucose CII-Test Wako)用10至15μl血漿測量血糖。血漿甘油三酯濃度通過GPO-p-氯苯酚法(由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制造的TriglycerideE-Test Wako)或GPO-DAOS法(Triglyceride E-Test Wako)用10至15μl血漿測量血漿甘油三酯濃度。上述測量在取血后立即進行。血胰島素濃度通過放射免疫分析法(由Cabi Pharmacia制造的Phadesef Insulin RIA試劑盒)用20μl血漿(可在-20℃貯存)測量。
結(jié)果db/db組小鼠和+/+組小鼠之間的血糖和血甘油三酯濃度之差被定義為100％，計算施用了試驗化合物組的血糖和血甘油三酯濃度的降低率(％)。結(jié)果，當(dāng)試驗化合物用10mg/kg的劑量給藥時，血糖降低活性為44％，而TG濃度-降低活性為77％。
工業(yè)實用性本發(fā)明提供了新苯并咪唑和其藥用鹽。這些化合物和其鹽具有降低血糖水平的活性或抑制PDE5的活性，并可用于預(yù)防和治療葡萄糖耐受性不良，糖尿病(II型糖尿病)，糖尿病并發(fā)癥(例如，糖尿病性壞疽，糖尿病性關(guān)節(jié)病，糖尿病性骨質(zhì)減少，糖尿病性腎小球硬化癥，糖尿病性腎病，糖尿病性皮膚病，糖尿病性神經(jīng)病，糖尿病性白內(nèi)障，糖尿病性視網(wǎng)膜病，等等)，抗胰島素綜合征(例如，胰島素受體紊亂，Rabson-Mendenhall綜合征，矮妖精貌綜合征，Koberling-Dunnigan綜合征，Seip綜合征，Lawrence綜合征，Cushing綜合征，肢端巨大癥，等等)，多囊卵巢綜合征，血脂過高，動脈粥樣硬化，心血管病癥(例如，心絞痛，心力衰竭，等等)，血糖過多(例如，異常糖代謝如飲食紊亂，等等)，高血壓，心絞痛，肺動脈高血壓，充血性心力衰竭，腎小球病(例如，糖尿病性腎小球硬化癥，等等)，管狀間質(zhì)病(例如，由FK506，環(huán)胞酶素誘導(dǎo)的腎病，等等)，腎衰竭，動脈粥樣硬化，血管狹窄(例如，經(jīng)皮動脈成形術(shù)后)，遠側(cè)血管病，腦中風(fēng)，慢性可逆性梗阻(例如，支氣管炎，哮喘(支氣管哮喘，過敏性哮喘)，等等)，自身免疫疾病，過敏性鼻炎，蕁麻疹，青光眼，特征為腸能動性紊亂的疾病(例如，過敏性腸病綜合征，等等)，陽痿(例如，器質(zhì)性陽痿，心理性陽痿，等等)，腎炎，惡病質(zhì)(例如，由于與慢性病如癌癥，結(jié)核病，內(nèi)分泌失調(diào)，AIDS，等等有關(guān)的脂肪分解，肌溶解，貧血，水腫，厭食，等等引起的進行性體重損失)，胰腺炎，或PTCA后的再狹窄。
權(quán)利要求
1.下式(I)表示的苯并咪唑衍生物或其鹽
其中R1表示氫原子，低級烷基，低級烷氧基，或低級烷硫基；R2表示芳香低級烷基，該基團可以被一個或多個選自鹵原子，烷基，鹵代低級烷基，硝基，低級烷氧羰基，芳香基團，芳香低級烷氧基，低級環(huán)烷氧基-低級烷基，芳香低級烷基，芳香低級烯基，芳香低級炔基，芳香氧基低級烷基，低級環(huán)烷基-低級烷氧基，烯基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷亞磺?；图壨榛酋；偷图壨榛酋；被柞；幕鶊F取代；R3表示烷基，羥基低級烷基，烯基，芳香基團，鹵代芳香基，低級烷基芳香基，低級烯基芳香基，芳香低級烷基，或芳香低級烯基；和-X-是下式(II)至(VI)中任何一個表示的交聯(lián)基團
2.根據(jù)權(quán)利要求1的苯并咪唑衍生物或其鹽，其中R1是低級烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的苯并咪唑衍生物或其鹽，其中-X-是由式(V)表示的交聯(lián)基團。
4.一種藥物組合物，用于預(yù)防和治療以下疾病葡萄糖耐受性不良，糖尿病，糖尿病并發(fā)癥，抗胰島素綜合征，多囊卵巢綜合征，血脂過高，動脈粥樣硬化，心血管病癥，血糖過多，高血壓，心絞痛，肺動脈高血壓，充血性心力衰竭，腎小球病，管狀間質(zhì)病，腎衰竭，動脈粥樣硬化，血管狹窄，遠側(cè)血管病，腦中風(fēng)，慢性可逆性梗阻，自身免疫疾病，過敏性鼻炎，蕁麻疹，青光眼，特征為腸能動性紊亂的疾病，陽痿，腎炎，惡病質(zhì)，胰腺炎，或PTCA后的再狹窄；該組合物包括作為活性成分的下式(I)表示的化合物或其藥用鹽
其中R1表示氫原子，低級烷基，低級烷氧基，或低級烷硫基；R2表示芳香低級烷基，該基團可以被一個或多個選自鹵原子，烷基，鹵代低級烷基，硝基，低級烷氧羰基，芳香基團，芳香低級烷氧基，低級環(huán)烷氧基-低級烷基，芳香低級烷基，芳香低級烯基，芳香低級炔基，芳香氧基低級烷基，低級環(huán)烷基-低級烷氧基，烯基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷亞磺酰基，低級烷磺酰基，和低級烷磺酰基氨基甲?；幕鶊F取代；R3表示烷基，羥基低級烷基，烯基，芳香基團，鹵代芳香基，低級烷基芳香基，低級烯基芳香基，芳香低級烷基，或芳香低級烯基；和-X-是下式(II)至(VI)中任何一個表示的交聯(lián)基團
5.根據(jù)權(quán)利要求1的苯并咪唑衍生物或其鹽，其中R2表示芳香低級烷基，該基團可以被一個或多個選自鹵原子，烷基，芳香基團，烯基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基亞磺?；?，和低級烷磺?；幕鶊F取代，R3表示烷基，羥基低級烷基，烯基，芳香基團，芳香低級烷基，低級烷基芳香基，或芳香低級烯基，-X-是式(V)表示的交聯(lián)基團。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的苯并咪唑衍生物或其鹽，其中R1表示氫原子，低級烷基，或低級烷氧基，R2表示芳香低級烷基，該基團可以被一個或多個鹵原子取代，R3表示羥基低級烷基或烯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的苯并咪唑衍生物，其中R1表示低級烷基，R2表示芐基，萘甲基，或異喹啉甲基，該基團可以被一個或多個鹵原子取代，R3表示羥基低級烷基或烯基。
8.一種藥物組合物，用于預(yù)防和治療以下疾病葡萄糖耐受性不良，糖尿病，糖尿病并發(fā)癥，抗胰島素綜合征，多囊卵巢綜合征，血脂過高，動脈粥樣硬化，心血管病癥，血糖過多，高血壓，心絞痛，肺動脈高血壓，充血性心力衰竭，腎小球病，管狀間質(zhì)病，腎衰竭，動脈粥樣硬化，血管狹窄，遠側(cè)血管病，腦中風(fēng)，慢性可逆性梗阻，自身免疫疾病，過敏性鼻炎，蕁麻疹，青光眼，特征為腸能動性紊亂的疾病，陽痿，腎炎，惡病質(zhì)，胰腺炎，或PTCA后的再狹窄；該組合物包括作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1的苯并咪唑衍生物或其藥用鹽，其中R2表示芳香低級烷基，該基團可以被一個或多個選自鹵原子，烷基，芳香基團，烯基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷亞磺?；图壨榛酋；幕鶊F取代，R3表示烷基，羥基低級烷基，烯基，芳香基團，芳香低級烷基，低級烷基芳香基，或芳香低級烯基，-X-是式(V)表示的交聯(lián)基團。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其中R1表示氫原子，低級烷基，R2表示芳香低級烷基，該基團可以被一個或多個鹵原子取代，R3表示羥基低級烷基或烯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其中R1表示低級烷基，R2表示芐基，萘甲基，或異喹啉甲基，該基團可以被一個或多個鹵原子取代，R3表示羥基低級烷基或烯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的苯并咪唑衍生物，其中R1表示低級烷基，R2表示芐基，該基團可以被一個或多個選自鹵原子，烷基，鹵代低級烷基，芳香基團，低級環(huán)烷氧基-低級烷基，芳香低級烯基，芳香低級炔基，烯基，低級烷硫基，低級烷磺?；被柞；〈?，R3表示烷基，烯基，芳香基團，鹵代芳香基，低級烯基芳香基，芳香低級烷基，低級烷基芳香基，或芳香低級烯基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的苯并咪唑衍生物或其鹽，其中R1表示甲基，R2表示芐基，該基團可以被一個或多個選自鹵原子，烷基，鹵代低級烷基，苯基，低級環(huán)烷氧基-低級烷基，苯基低級烯基，苯基低級炔基，烯基，低級烷硫基，低級烷磺?；被柞；〈?，R3表示烷基，烯基，苯基，噻吩基，鹵代苯基，低級烯基苯基，苯基低級烷基，低級烷基苯基，或苯基低級烯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中R1表示低級烷基，R2表示芐基，該基團可以被一個或多個選自鹵原子，烷基，鹵代低級烷基，芳香基團，低級環(huán)烷氧基-低級烷基，芳香低級烯基，芳香低級炔基，烯基，低級烷硫基，低級烷磺?；被柞；〈?，R3表示烷基，烯基，芳香基團，鹵代芳香基，低級烯基芳香基，芳香低級烷基，低級烷基芳香基，或芳香低級烯基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其中R1表示甲基，R2表示芐基，該基團可以被一個或多個選自鹵原子，烷基，鹵代低級烷基，苯基，低級環(huán)烷氧基-低級烷基，苯基低級烯基，苯基低級炔基，烯基，低級烷硫基，低級烷基磺?；被柞；〈?，R3表示烷基，烯基，苯基，噻吩基，鹵代苯基，低級烯基苯基，苯基低級烷基，低級烷基苯基，或苯基低級烯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的苯并咪唑衍生物或其鹽，選自1-(異喹啉-3-基甲基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被酋；?苯并咪唑，1-((4-氯異喹啉-3-基)甲基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-1-烯)磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，6-(N’-丁磺?；禄驶?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑，6-((正丁基氨基磺?；?氨基甲?；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑，1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-[N’-(4-甲基苯磺?；?脲基]苯并咪唑，1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-(N’-苯基脲基)苯并咪唑，1-(2-氯-4-(4-三氟甲基)芐基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-1-烯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙基磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-1-烯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙烯基磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基芐基)-6-((5-氯噻吩-2-基)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑，1-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-1-烯)磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙烯基磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(4-溴-2-氯芐基)-6-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基氨基甲?；?-2-甲基苯并咪唑，6-((5-溴代噻吩-2-基)磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑，6-((5-溴代噻吩-2-基)磺?；被柞；?-1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基苯并咪唑，1-(2-氯-4-(環(huán)己基甲氧基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(環(huán)己基甲氧基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，6-((5-氯噻吩-2-基)磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑，1-(4-溴-2-氯芐基)-6-((5-溴噻吩-1-基)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑，1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-溴芐基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-6-((1-戊-4-烯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-6-(((E)-1-戊-4-烯)磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基乙炔基芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙烯基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(1-己烯-1-基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(4-叔丁硫基-2-氯芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(4-叔丁硫基-2-氯芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(環(huán)己氧基甲基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(環(huán)己氧基甲基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-6-((正戊基氨基磺?；?氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-(((4-甲苯)氨基磺酰基)氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-6-(((4-甲苯)氨基磺?；?氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(1-戊磺?；被柞；?芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(2-苯基乙炔基)芐基)-2-甲基-6-((E)-1-戊烯-1-磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)芐基)-2-甲基-6-((4-乙烯基苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(苯基乙炔基)芐基)-2-甲基-6-((E)-2-苯基乙烯基磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙烯基)芐基)-6-((4-乙烯基苯)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑，1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙烯基)芐基)-6-((E)-1-戊烯-1-磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑，和1-(2-氯-4-((E)-2-苯基乙烯基)芐基)-2-甲基-6-(((E)-2-苯基乙烯基)磺?；被柞；?苯并咪唑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的苯并咪唑或其鹽，選自1-(((1-溴萘-2-基)甲基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2，4-二氯芐基)-6-((2-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑，1-(2，4-二氯芐基)-6-((4-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑，1-(2，4-二氯芐基)-6-((3-羥基-1-戊)磺酰基氨基甲?；?-2-甲基苯并咪唑，6-(苯磺?；被柞；?-1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基苯并咪唑，1-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-6-(1-戊)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(4-芐氧基-2-氯芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(4-芐氧基-2-氯芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2，4-二氯芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，(+)-1-(1-(2，4-二氯苯基)乙基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，(-)-1-(1-(2，4-二氯苯基)乙基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-硝基芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-苯基乙基芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(苯氧基甲基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(苯氧基甲基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-碘芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-碘芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-乙氧基芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-乙氧基芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(4-溴-2-氯芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(三氟甲基)芐基)-2-甲基-6-(4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，(R)-1-(2，4-二氯芐基)-6-((4-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑，(S)-1-(2，4-二氯芐基)-6-((4-羥基-1-戊)磺酰基氨基甲?；?-2-甲基苯并咪唑，光學(xué)活性的1-(2，4-二氯芐基)-6-((2-羥基-1-戊)磺酰基氨基甲?；?-2-甲基苯并咪唑(在液相色譜中顯示較長停留時間)，光學(xué)活性的1-(2，4-二氯芐基)-6-((2-羥基-1-戊)磺酰基氨基甲?；?-2-甲基苯并咪唑(在液相色譜中顯示較短停留時間)，光學(xué)活性的1-(2，4-二氯芐基)-6-((3-羥基-1-戊)磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑(在液相色譜中顯示較長停留時間)，光學(xué)活性的1-(2，4-二氯芐基)-6-((3-羥基-1-戊)磺酰基氨基甲?；?-2-甲基苯并咪唑(在液相色譜中顯示較短停留時間)，1-(2-氯-4-(1-己基)芐基)-2-甲基-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(1-己基)芐基)-2-甲基-6-(戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺酰基氨基甲?；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(噻吩-2-基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(2-氯-4-(呋喃-2-基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑，1-(4-丁氧基-2-氯芐基)-6-(1-戊磺?；被柞；?-2-甲基苯并咪唑，1-(2-氯-4-(3-甲基丁氧基)芐基)-2-甲基-6-(1-戊磺?；被柞；?苯并咪唑，和1-(2-氯-4-(3-甲基丁氧基)芐基)-2-甲基-6-((4-甲苯)磺?；被柞；?苯并咪唑。
全文摘要
通式(Ⅰ)表示的新苯并咪唑衍生物或其鹽,其中R
文檔編號C07D401/06GK1268123SQ98808579
公開日2000年9月27日 申請日期1998年6月26日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月27日
發(fā)明者山崎則次, 井本隆文, 奧照夫, 片山明, 茅切浩, 尾野村治, 平邑隆弘, 西川正浩, 澤田仁 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社