專利名稱：新的苯并咪唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的化合物，涉及含有所述化合物的藥物制劑，以及涉及所述化合物在治療中的用途。本發(fā)明進一步涉及用于制備所述化合物的方法，以及涉及在其制備中中間體的用途。
背景技術：
哺乳動物中的痛覺是由于一類特定的感覺神經(jīng)元稱為傷害性感受器的外周末端的激活引起的。辣椒辣素(尖辣椒中的活性成分)引起傷害性感受器的持久活化并還引起人中劑量依賴性痛覺?？寺∠悴菟厥荏w1(VR1或TRPV1)表明VR1是辣椒辣素及其類似物的分子靶標。(Caterina，M.J.，Schumacher，M.A.，等人Nature(1997)v.389p 816-824)。使用VR1的功能研究表明它還被有害的熱、組織酸化作用和其它炎癥介質激活(Tominaga，M.，Caterina，M.J.等人Neuron(1998)v.21，p.531-543)。VR1的表達還在導致神經(jīng)性疼痛的類型的周圍神經(jīng)損害后被調節(jié)。VR1的這些性質使它成為對于疼痛和對于包括炎癥的疾病的高度相關的靶標。盡管VR1受體的激動劑可充當通過傷害性感受器的鎮(zhèn)痛藥，但激動劑如辣椒辣素及其類似物的使用由于它們的刺激性、神經(jīng)毒性和低溫的誘導作用而受到限制。但是，證明阻斷VR1活性的藥物應當是更有用的。拮抗劑將保持止痛特性，但避免剌激性和神經(jīng)毒性副作用。
據(jù)信具有VR1抑制活性的化合物可用于治療和/或預防如疼痛，特別是炎癥性或創(chuàng)傷性起源(origin)的疼痛如關節(jié)炎、局部缺血(ischaemia)、癌癥、纖維肌痛、腰(背)痛和術后痛的病癥(Walker等人J Pharmacol Exp Ther.(2003)Jan；304(1)56-62)。此外這種內臟痛如慢性骨盆痛，膀胱炎，過敏性腸綜合征(IBS)，胰腺炎等，以及神經(jīng)性疼痛如坐骨神經(jīng)痛(sciatia)，糖尿病性神經(jīng)病，HIV神經(jīng)病，多發(fā)性硬化癥等(Walker等人，文獻同上，Rashid等人JPharmacol Exp Ther.(2003)Mar；304(3)940-8)是可用VR1抑制劑治療的可能的疼痛狀態(tài)。據(jù)信這些化合物也可用于炎性疾病如哮喘、咳嗽、炎性腸病(IBD)(Hwang and Oh Curr Opin Pharmacol(2002)Jun；2(3)235-42)。具有VR1阻斷活性的化合物也可用于搔癢和皮膚病如銀屑病以及用于胃食管返流疾病(GERD)、嘔吐、癌癥、尿失禁和膀胱活動過度癥(hyperactive bladder)(Yiangou等人BJU Int(2001)Jun；87(9)774-9，Szallasi Am J Clin Pathol(2002)118110-21)。VR1抑制劑還可潛在地用于治療和/或預防暴露于VR1活性劑如辣椒辣素或催淚氣、酸或熱的作用(Szallasi文獻同上)。
另一可能的用途涉及對VR1活化劑耐量的治療。
VR1抑制劑也可用于治療間質性膀胱炎和涉及間質性膀胱炎的疼痛。
發(fā)明詳述本發(fā)明的目的是提供了顯示出對香草素受體1(VR1)具有抑制活性的化合物。特別地，在苯并咪唑環(huán)C-7原子上取代的衍生物顯示出具有明顯增加的效力。
本發(fā)明提供了式I化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽， 其中R1為H、NO2、鹵素、NR6R7、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基O、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO或CONR6R7；m為0、1、2或3；R2為NO2、鹵素、NR6R7、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基O、氰基、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO、R6CONR7、R6R7NCO、R8SO2、R8SO2HN、芳基C0-6烷基或雜芳基C0-6烷基；R3和R9每個獨立地為H或C1-4烷基；p為0、1或2；n為0、2、3或4；
R5為C1-10烷基、C6-10芳基C0-6烷基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基或C5-6雜芳基C0-6烷基，其中任何芳基、雜芳基或環(huán)烷基可與芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基或C3-7雜環(huán)烷基稠合，并且該R5可被一個或多個A所取代；A為H、OH、NO2、氰基、R6CO、R6O(CO)、鹵素、C1-6烷基、NR6R7、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基O、R6OC0-6烷基、羥基C1-6烷基、R8SO2、R8SO2HN、C5-6芳基O或CONR6R7；R6和R7每個獨立地為H或C1-6烷基；和R8為NR6R7或C1-4烷基。
本發(fā)明的一個實施方案涉及式I化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽，其中R1為H、鹵素、NR6R7、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基O、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO或CONR6R7；m為0或1；R2為NO2、鹵素、NR6R7、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、氰基、R6OCO、R6CONR7、R8SO2、R8SO2HN或雜芳基C0-6烷基；R3和R9每個獨立地為H或C1-4烷基；p為0；n為0；R5為C1-10烷基、C6-10芳基C0-6烷基或C5-6雜芳基C0-6烷基，其中任何芳基可與C3-7環(huán)烷基或C3-7雜環(huán)烷基稠合，并且該R5可被一個或多個A所取代；A為H、氰基、鹵素、NO2、C1-6烷基、NR6R7、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基O、R6OC0-6烷基、羥基C1-6烷基、R8SO2或C5-6芳基O；R6和R7每個獨立地為H或C1-6烷基；和R8為NR6R7或C1-4烷基。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，該苯并咪唑被0、1、2或3個R1基團所取代，其中R1取代基的數(shù)目由術語m表示。在本發(fā)明的另一個實施方案中，m為0或1。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R1為氫或鹵素。
在還一個實施方案中，R1為氫。在另一個實施方案中，R1為氟。
R2可選自NO2、鹵素、NR6R7、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-2鹵代烷基O、氰基、R6OC0-4烷基、R6CO、R6OCO、R6CONR7、R6R7NCO、R8SO2、R8SO2HN、芳基C0-6烷基和雜芳基，并且其中R6和R7每個獨立地為H或C1-4烷基且R8為NR6R7或C1-3烷基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R2為硝基。
在另一個實施方案中，R2為鹵素，該鹵素可為氟、溴或氯。
在本發(fā)明還一個實施方案中，R2為C1-3鹵代烷基。在一個實施方案中，R2為氟代烷基，其中該烷基可被1-6個氟原子所取代。
在另一個實施方案中，R2選自氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基和五氟乙基。
在另一個實施方案中，R2為C1-4烷基。在一個實施方案中，R2選自甲基、乙基、丙基和異丙基。在另一個實施方案中，R2為甲基。
在還一個實施方案中，R2為羧酸烷基酯。在另一個實施方案中，R2為羧酸甲酯。
在還一個實施方案中，R2為磺?；Ｔ谝粋€實施方案中，R2為烷基磺?；?烷基)氨基磺?；?、(二烷基)氨基磺?；蛲榛酋；被?。
在另一個實施方案中，R2為甲基磺?；⒁一酋；虮酋；?br> 在另一個實施方案中，R2為甲基-氨基磺酰基、(二甲基)-氨基磺酰基、(二乙基)-氨基磺?；?甲基，乙基)-氨基磺?；?br> 在還一個實施方案中，R2為甲基磺?；被?br> 在一個實施方案中，R2為氨基、烷基氨基或二烷基氨基。在另一個實施方案中，R2為甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或異丙基氨基。在另一個實施方案中，R2為二甲基氨基或二乙基氨基。
在還一個實施方案中，R2為羧酰胺(carboxamide)。在一個實施方案中，R2為乙酰氨基。
在另一個實施方案中，R2為氰基。
在一個實施方案中，R2為雜芳基。在另一個實施方案中，R2為四唑基。
本發(fā)明的一個實施方案涉及式I化合物，其中R3和R9為H并且p為0且n為0。
在另一個實施方案中，R3為甲基或乙基。在另一個實施方案中，R3為甲基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R5為C1-6烷基。在另一個實施方案中，R5選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。在另一個實施方案中，R5為己基。
在本發(fā)明還一個實施方案中，R5為C6-10芳基C0-4烷基，其可被一個或多個A所取代。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R5為苯基C0-4烷基，其可被一個或多個A所取代。在另一個實施方案中，R5為苯基甲基或苯基乙基并且A選自鹵素、C1-2鹵代烷基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
本發(fā)明的一個實施方案涉及式I化合物，其中R5為與C3-7環(huán)烷基或C3-7雜環(huán)烷基稠合的C6-10芳基，其可被一個或多個A所取代。
在另一個實施方案中，R5為與C5-6雜環(huán)烷基稠合的苯基，該雜環(huán)含有一個或多個選自N和O的雜原子。在還一個實施方案中，R5為與二噁烷稠合的苯基。
在還一個實施方案中，R5為與C5-6環(huán)烷基稠合的苯基。在另一個實施方案中，R5為茚滿基。
本發(fā)明的一個實施方案涉及式I化合物，其中R5為苯基，其可被一個或多個A所取代。
在一個實施方案中，R5為苯基。
在另一個實施方案中，R5為被一個或多個A所取代的苯基。
在另一個實施方案中，R5為被一個或多個A所取代的苯基，該A選自鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、烷基、烷醇、氰基、苯氧基、烷基磺?；?二)烷基氨基。
在另一個實施方案中，R5被1、2、3或4個A所取代。在一個實施方案中，R5被1或2個A所取代。在另一個實施方案中，A被3個A所取代。
在一個實施方案中，A選自氟、碘、氯、溴、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、四氟乙氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、羥基乙基、氰基、苯氧基甲基磺?；投谆被?br> 本發(fā)明另一個實施方案涉及選自下列的化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽N-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-乙酰胺，N-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3-氯-4-碘苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，
N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3，5-二氟苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]乙酰胺，N-(4-叔丁基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[3-(1-羥基乙基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，N-(3-氯苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-己基-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3，4-二氟苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(4-氰基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯(benzodioxin)-6-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(2-溴芐基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)芐基]乙酰胺，N-(4-甲基吡啶-2-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3-氰基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(4-甲氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3-乙氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-苯氧基苯基)乙酰胺，N-(4-丁基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(2-氟-4-碘苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺，N-(4-甲氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2-苯氧基苯基)乙酰胺，
N-(4-溴-2-氟苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)芐基]乙酰胺，N-(4-叔丁基芐基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(三氟甲氧基)芐基]乙酰胺，N-(4-異丙基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3，4-二甲基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙酰胺，N-(3-乙氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，N-(3，5-二甲基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺，2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺，2-(7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺，N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-(7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，1-{2-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，1-{2-[(4-叔丁基芐基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，
1-(2-{[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{7-[(二甲基氨基)磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基}乙酰胺，2-{7-[(二甲基氨基)磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(丙基磺?；?-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，2-[7-(丙基磺?；?-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-[7-(甲基磺?；?-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，N-(3，4-二甲基苯基)-2-[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，N-(4-叔丁基芐基)-2-[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺，N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(4-叔丁基芐基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-[7-(乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-{7-[(甲基磺?；?氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-[7-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-[7-(異丙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，和2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。
本發(fā)明的一個實施方案涉及選自下列的化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，2-(4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(二甲基氨基)苯基]乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苯基)乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)芐基]乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-氯芐基)乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，3-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苯基)丙酰胺，4-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苯基)丁酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(4-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(4-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，和2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-庚基乙酰胺。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及選自下列的化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽2-(1H-吲哚-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，和2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。
下面所列的為說明書和權利要求書中所用的用于描述本發(fā)明的各個術語的定義。
為了避免不確定，應當理解在說明書中由‘上文被定義的’、‘如上文所定義’或‘如上定義’限定的基團，該所述基團包括第一次出現(xiàn)且最寬的定義以及對該基團的每個和所有的其他定義。
為了避免不確定，應當理解在說明書中‘C1-6’表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的碳基團。
在此說明書中，除非另外指出，術語″烷基″包括直鏈和支鏈烷基，并可為但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基或異己基、叔己基。術語具有1-3個碳原子的C1-3烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。
術語‘C0’代表化學鍵或不存在。例如當R3為C0烷基時，R3為化學鍵，并且“芳基C0烷基”等價于“芳基”，“C2烷基OC0烷基”等價于“C2烷基O”。
在此說明書中，除非另外指出，術語“鏈烯基”包括直鏈和支鏈的鏈烯基基團。術語“C2-6鏈烯基”具有2-6個碳原子和一個或兩個雙鍵，其可為但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、巴豆基、戊烯基或己烯基，并且丁烯基可為例如丁-2-基、丁-3-基或丁-4-基。
在此說明書中，除非另外指出，術語“炔基”包括直鏈和支鏈的炔基基團。術語“C2-6炔基”具有2-6個碳原子和一個或兩個三鍵，其可為但不限于乙炔基、炔丙基、戊炔基或己炔基，并且丁炔基可為例如丁炔-3-基或丁炔-4-基。
在此說明書中，除非另外指出，術語“環(huán)烷基”指的是任選取代的飽和的環(huán)烴環(huán)系。術語“C3-7環(huán)烷基”可為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
術語“雜環(huán)烷基”表示3-至7-員非芳香的部分或全部飽和的烴基，其含有一個環(huán)和至少一個雜原子。所述雜環(huán)的實例包括但不限于吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、噁唑基、2-噁唑烷酮基或四氫呋喃基。
在此說明書中，除非另外指出，術語“芳基”指的是任選取代的單環(huán)或二環(huán)烴不飽和的芳香環(huán)系?！胺蓟钡膶嵗蔀榈幌抻诒交洼粱?。
在此說明書中，除非另外指出，術語“雜芳基”指的是任選取代的單環(huán)或二環(huán)不飽和的芳香環(huán)系，其含有至少一個獨立地選自N、O或S的雜原子?！半s芳基”的實例可為但不限于吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、三唑基或噁唑基。
在此說明書中，除非另外指出，術語“芳基烷基”和“雜芳基烷基”指的是通過烷基與芳基或雜芳基基團相連的取代基。
在此說明書中，除非另外指出，術語“鹵素(halo)”和“鹵素(halogen)”可以是氟、碘、氯或溴。
在此說明書中，除非另外指出，術語“鹵代烷基”指的是如上所定義的烷基，其被如上定義的鹵素所取代。術語“C1-6鹵代烷基”可包括但不限于氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基或溴代丙基。術語“C1-6鹵代烷基O”可包括但不限于氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟代乙氧基或二氟乙氧基。
本發(fā)明涉及如上所定義的式I化合物及其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽。用于藥物制劑的鹽可為藥學上可接受的鹽，但其它鹽在制備式I化合物中也可能是有用的。
本發(fā)明化合物的合適的藥學上可接受的鹽為例如酸加成鹽，例如與無機或有機酸形成的鹽。此外，本發(fā)明化合物的合適的藥學上可接受的鹽為堿金屬鹽、堿土金屬鹽或與有機堿形成的鹽。
其它藥學上可接受的鹽和這些鹽的制備方法可在例如Remington’sPharmaceutical Sciences(18thEdition，Mack Publishing Co.)中找到。
一些式I化合物可具有手性中心和/或幾何異構中心(E-和Z-異構體)，并且應當理解本發(fā)明包括所有這樣的旋光異構體、非對映異構體和幾何異構體。
本發(fā)明還涉及任何以及所有的式I化合物的互變異構形式。
制備方法本發(fā)明另一方面提供了制備式I化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽的方法。
在下面的這些方法的描述中，應當理解，若適當，可加入合適的保護基團，并隨后按照有機合成領域的一般技術人員容易理解的方法由各種反應物和中間體中除去。使用這種保護基團的常規(guī)過程以及合適的保護基團的實例描述在例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中。其它合適反應的文獻和說明描述在有機合成教科書，例如“Advanced Organic Chemistry”，March，4thed.McGrawHill(1992)或，“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)中。對于雜環(huán)化學的代表性實例參見例如“Heterocyclic Chemistry”，J.A.Joule，K.Mills，G.F.Smith，3rded.Chapman和Hall(1995)，p.189-224以及“HeterocyclicChemistry”，T.L.Gilchrist，2nded.Longman Scientific and Technical(1992)，p.248-282中。
術語“室溫”和“環(huán)境溫度”除非另外指出，將表示16至25℃之間的溫度。
制備方法本發(fā)明的一個實施方案涉及根據(jù)方法A和B制備式I化合物的方法，其中R1-R9，除非另外指出如式I中所定義，所述方法包括方法A 其中該目標式I化合物可按下面制備得到由式II的酸或其脫質子化形式，通過將其轉化為活化形式，即通過用草酰氯處理的?；?，或通過用O-(7-氮雜苯并三唑1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(phosphate)處理的混合酸酐，并進一步用合適的胺NH2R5處理。此反應可按照本領域一般技術人員已知的方法完成。該活化作用可使用任何其它相似的活化試劑如1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽或1，1′-羰基二咪唑來完成。用于此反應的合適的溶劑可為鹵代烴如氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷，或芳族和雜芳族化合物如苯、甲苯、二甲苯、吡啶和二甲基吡啶，或醚如乙醚、四氫呋喃和二噁烷，或疏質子的極性溶劑如乙腈和二甲基甲酰胺，或其任何的混合物。也可使用催化劑例如雜芳族堿如吡啶和二甲基吡啶，或叔胺如三乙胺、N-甲基嗎啉和乙基二異丙基胺。溫度可在-30至50℃之間，并且反應時間在1至30小時之間。
起始物、式II的酸可由商購合適的1，2，3-三取代的苯開始，使用下面合成實施例中詳細描述的多步過程制備得到。
或，方法B其中式I的目標化合物由另外的式I化合物通過用文獻中所述的標準方法使R2取代基進行化學修飾制備得到，例如 方法C 其中，式I的目標化合物是由酰胺烷基溴和合適的取代的苯并咪唑制備得到的。通常，此方法得到兩個區(qū)域異構體的混合物，其可使用色譜法分離。用于此反應的合適溶劑可為叔酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，或芳香化合物如苯、甲苯和二甲苯，或醚如乙醚、四氫呋喃和二噁烷，或醇如甲醇、乙醇和丙醇，或其任何的混合物。也可使用堿如叔丁醇鉀、甲氧基鈉和氫化鈉，或叔胺如三乙胺、N-甲基嗎啉和乙基二異丙胺。溫度可在0至100℃之間，并且反應時間在1至30小時之間。所述的酰胺烷基溴可通過相應的羧基烷基溴或它們的?；妊苌锏陌坊饔弥苽涞玫健?br> 中間體本發(fā)明另一個實施方案涉及選自下列的化合物(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈，(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙腈，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙酸，2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇，2-[(2-氨基-6-溴苯基)氨基]乙醇，2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，8-氯-3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-1(2H)-甲醛，2-[(2-氨基-6-氯苯基)氨基]乙醇，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，(2-甲基-6-硝基苯基)甲酰胺，N-甲?；?N-(2-甲基-6-硝基苯基)甘氨酸乙酯，N-(2-氨基-6-甲基苯基)-N-甲?；拾彼嵋阴?，(7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸，2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯，1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，3-羧甲基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，2-氯-N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺，
2-[(2-羥基乙基)氨基]-N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺，3-氨基-2-[(2-羥基乙基)氨基]-N，N-二甲基苯磺酰胺，1-(2-羥基乙基)-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-7-磺酰胺，(7-二甲基氨磺酰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸，2-氯-1-硝基-3-(丙基磺酰基)苯，2-{[2-硝基-6-(丙基磺酰基)苯基]氨基}乙醇，2-{[2-氨基-6-(丙基磺酰基)苯基]氨基}乙醇，[7-(丙基磺?；?-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸，[7-(甲基磺?；?-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸，2-(7-(甲基磺?；?-1H-苯并咪唑-1-基)-乙醇，2-{[2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]氨基}乙醇，2-{[2-氨基-6-(三氟甲基)苯基]氨基}乙醇，2-[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇，[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸，2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基芐腈，1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-腈，(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，2-[(2-氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇，2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，和(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，其可用作制備適于治療VR1介導的疾病的化合物的中間體，特別是用作制備式I化合物的中間體。
藥物組合物根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，提供了一種藥物組合物，其包括作為活性成分的治療有效量的式I化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽，與一種或多種藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體聯(lián)合。
該組合物可為適于口服給藥的形式，例如作為片劑、丸劑、糖漿劑、粉劑、顆粒劑或膠囊，適于注射劑(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸注)給藥的形式，作為滅菌溶液、混懸液或乳劑，適于局部給藥的形式，例如作為軟膏劑、貼片(patch)或乳劑，適于直腸給藥的形式，例如作為栓劑，或適于吸入給藥的形式。
通常，上述組合物可使用一種或多種常規(guī)的賦形劑、藥學上可接受的稀釋劑和/或惰性載體，按照常規(guī)的方法制備得到。
在治療哺乳動物包括人的以經(jīng)口給藥式I化合物的合適的日劑量為大約0.01-250mg/kg體重，并且以腸胃外給藥約0.001-250mg/kg體重。
活性成分的典型日劑量在寬的范圍內并根據(jù)不同的因素變化，該因素如相關的適應癥、所治療的疾病的嚴重程度、給藥途徑、患者的年齡、體重和性別以及所用的具體的化合物，并且該日劑量可由醫(yī)師確定。
藥物組合物的實例下面解釋說明了含有式I化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽(下文中化合物X)的用于在哺乳動物中預防或治療性用途的代表性的藥物劑型



上述組合物可通過藥學領域中熟知的常規(guī)方法制備得到。
醫(yī)藥用途令人驚訝地，已發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于治療。式I化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽以及它們相應的活性代謝產(chǎn)物顯示出對個別的香草素受體1(VR1)的高度的效能和選擇性。因此，預期本發(fā)明的化合物可用于治療與香草素受體1(VR1)的剌激性激活有關的病癥。
該化合物可用于在哺乳動物包括人中產(chǎn)生VR1的抑制作用。
VR1高度表達于末梢神經(jīng)系統(tǒng)和其它組織中。因此，預期本發(fā)明化合物很好地適于治療VR1介導的疾病。
預期式I化合物適于治療急性和慢性疼痛、急性和慢性神經(jīng)性疼痛以及急性和慢性炎性疼痛。
這類病癥的實例可選自關節(jié)炎、纖維肌痛、腰(背)痛、術后痛、內臟痛如慢性骨盆痛、膀胱炎包括間質性膀胱炎、腸綜合征(IBS)、胰腺炎、局部缺血(ischeamic)、坐骨神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、多發(fā)性硬化癥、HIV神經(jīng)病、哮喘、咳嗽和炎性腸病(IBD)。
另外相關的疾病可選自胃食管返流疾病(GERD)、銀屑病、癌癥、嘔吐、尿失禁和膀胱活動過度癥。
其它相關的疾病涉及呼吸系統(tǒng)疾病并可選自哮喘、慢性阻塞性肺部疾病和肺氣腫、肺纖維化和間質性肺病。
該呼吸系統(tǒng)疾病可為急性和慢性疾病，并可能涉及感染和/或在環(huán)境污染和/或刺激物中的暴露。
式I化合物也可用作抗毒素以治療在VR1活性劑如辣椒辣素、催淚氣、酸或熱中的(過度-)暴露。對于熱，VR1拮抗劑對(陽光-)燒傷引起的疼痛，或由燒傷導致的炎性疼痛具有可能的作用。
該化合物還可進一步用于治療對VR1活化劑的耐量。
本發(fā)明的一個實施方案涉及如上所定義的式I化合物在治療中的用途。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及如上所定義的式I化合物在治療VR1介導的疾病中的用途。
本發(fā)明另一個實施方案涉及如上所定義的式I化合物在治療急性和慢性疼痛病癥中的用途。
然而本發(fā)明的另一個實施方案涉及如上所定義的式I化合物在治療急性和慢性神經(jīng)性疼痛中的用途。
然而本發(fā)明另一個實施方案涉及如上所定義的式I化合物在治療急性和慢性炎性疼痛中的用途。
本發(fā)明的一個實施方案涉及如上所定義的式I化合物在治療關節(jié)炎、纖維肌痛、腰(背)痛、術后痛、內臟痛如慢性骨盆痛、膀胱炎、IBS、胰腺炎或局部缺血中的用途。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及如上所定義的式I化合物在治療坐骨神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、多發(fā)性硬化癥或HIV神經(jīng)病中的用途。
本發(fā)明另一個實施方案涉及如上所定義的式I化合物在治療哮喘、咳嗽、IBD、銀屑病、GERD、銀屑病、癌癥、嘔吐、尿失禁或膀胱活動過度癥中的用途。
然而本發(fā)明的另一個實施方案涉及如上所定義的式I化合物在治療間質性膀胱炎和與間質性膀胱炎有關的疼痛中的用途。
然而本發(fā)明另一個實施方案涉及如上所定義的式I化合物在治療呼吸系統(tǒng)疾病中的用途，所述疾病選自哮喘、慢性阻塞性肺部疾病和肺氣腫、肺纖維化和間質性肺病。
本發(fā)明的一個實施方案涉及如上所定義的式I化合物在制備用于治療VR1介導的疾病和用于治療急性和慢性疼痛病癥、急性和慢性神經(jīng)性疼痛、急性和慢性炎性疼痛和呼吸系統(tǒng)疾病，以及上述任何其它病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及治療VR1介導的疾病和急性和慢性疼痛病癥、急性和慢性神經(jīng)性疼痛、急性和慢性炎性疼痛和呼吸系統(tǒng)疾病，以及上述任何其它病癥的方法，所述方法包括對需要該治療的哺乳動物包括人給藥治療有效量的如上所定義的式I化合物。
本發(fā)明另一個實施方案涉及藥物組合物，其包括如上所定義的用于治療VR1介導的疾病以及用于治療急性和慢性疼痛病癥、急性和慢性神經(jīng)性疼痛、急性和慢性炎性疼痛和呼吸系統(tǒng)疾病，以及上述任何其它病癥的式I化合物。
在本說明書的上下文中，除非另外指出與此相反，術語″療法″和“治療”包括防止(prevention)和預防(prophylaxis)。術語“治療”、″治療的″和″治療地″也應相應地解釋。
在此說明書中，除非另外指出，該術語“抑制劑”和“拮抗劑”指的是通過任何方法部分或完全阻斷轉導途徑的化合物，該轉導途徑導致由配體產(chǎn)生的響應。
術語“病癥”除非另外指出指的是與香草素受體活性相關的任何病癥和疾病。
非醫(yī)藥用途除了它們在治療藥物中的用途，式I化合物、或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽還可用作改善和標準化用于評價在實驗動物如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中的VR1相關活性的抑制劑作用的體外和體內試驗系統(tǒng)的藥理學工具，其作為研究新的治療藥物的一部分。
實施例本發(fā)明現(xiàn)將通過下面的非限制性實施例進行解釋說明。
一般方法所有起始物可市售購得或如文獻中所述制備得到。1H NMR譜在Brucker的400MHz上記錄。質譜使用電噴射(LC-MS；LC水2790，柱XTerra MS C82.5μm 2.1×30mm，緩沖液梯度H2O+0.1％TFACH3CN+0.04％TFA，MSmicromass ZMD//乙酸銨緩沖液)電離技術記錄。
關鍵中間體的合成7-取代的苯并咪唑-1-基-乙酸 1)(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(三乙銨鹽) A.(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈在0-5℃，將叔丁醇鉀(16.1mL))的溶液(1M)慢慢地加入到4(7)-硝基-1H-苯開咪唑(2.50g，15.3mmol)的干燥的DMF(100mL)溶液中，并將生成的暗紅色溶液于室溫攪拌15分鐘。以一批加入溴代乙腈(1.12mL，16.1mmol)，并將反應混合物再攪拌1小時，然后用干冰終止，并倒入到400mL的涼水中。將生成的透明溶液反復用CHCl3(4×80mL)萃取?；旌显撚袡C萃取物，并用水(3×50mL)和鹽水洗，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到1∶1的(4-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈和(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈的混合物。在制備性HPLC(XTerra C8柱19×300mm，0.1M NH4Ac水溶液/CH3CN)上分離該區(qū)域異構體，制備得到(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈，1.15g(37％)。MS(ESI)m/z203.05[M+H]。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 5.68(s，2H)7.50(t，J＝7.8Hz，1H)8.16(m，1H)8.18(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.57(s，1H)。
B.將(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈(1.1g，5.4mmol)溶于18％鹽酸(30mL)中，將溶液轉移到小瓶中，將其密封并于105℃加熱6小時。冷卻該瓶，減壓除去揮發(fā)物，并將殘余物用乙腈共蒸發(fā)兩次。向該殘余物中加入二氯甲烷(15mL)和三乙胺(1mL)，并將漿料在硅膠柱上純化，使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺84∶15∶1(v/v/v)混合物作為洗脫液，得到標題化合物，1.2g(69％)。MS(ESI)m/z221.98[M-Et3N+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.14(t，J＝7.1Hz，9H)2.97(q，J＝7.1Hz，6H)5.01(s，2H)7.36(t，J＝8.1Hz，1H)7.93(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.06(m，1H)8.37(s，1H)。
2)2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙酸(三乙銨鹽) A.2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙腈該化合物是由4(7)-硝基-1H-苯并咪唑(1.0g，6.1mmol)和2-溴丙腈(0.58mL，6.5mmol)，根據(jù)合成(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸三乙銨鹽，部分A中所述的步驟合成的，產(chǎn)率為0.14g(11％)。MS(ESI)m/z217.16[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.01(d，J＝7.0Hz，3H)6.08(q，J＝7.1Hz，1H)7.48(t，J＝8.1Hz，1H)8.09(m，1H)8.16(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)8.89(s，1H)。
B.該標題化合物是由2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙腈，根據(jù)合成(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸三乙銨鹽，部分B中所述的步驟合成的，產(chǎn)率為0.15g(69％)。MS(ESI)m/z236.08[M-Et3N+H]。
3)(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸 A.2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇將1-溴-2-氯-3-硝基苯(0.34g，1.4mmol)和乙醇胺(0.22mL，3.5mmol)在干燥的乙醇(3.8mL)中的溶液在微波爐中于135℃輻射180分鐘。在減壓濃縮該反應混合物后，將殘余物溶于乙酸乙酯中，將有機相用硫酸氫鉀(0.1M)、水和鹽水洗，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。該純化是在二氧化硅柱上使用25％乙酸乙酯的庚烷溶液作為洗脫液的快速色譜法完成的，得到紅色油狀的2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇，0.24g(65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm3.13(q，J＝5.2Hz，2H)3.51(q，J＝5.1Hz，2H)4.87(t，J＝5.1Hz，1H)6.18(t，J＝5.1Hz，1H)6.80(t，J＝8.1Hz，1H)7.84(dd，J＝7.8，3.3Hz，2H)。
B、2-[(2-氨基-6-溴苯基)氨基]乙醇向2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇(1.95g，7.5mmol)在甲醇(30mL)和水(15mL)的混合物中的溶液中加入醋酸鈉三水合物(56g)。用20分鐘的時間，向此混合物中滴加三氯化鈦(65mL，作為在10％的HCl水溶液中的15％溶液)。將生成的深色溶液再攪拌2小時，并然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液小心地中和。濾過固體，并將其用乙酸乙酯洗。將合并的有機相用水和鹽水洗，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到淡黃色油狀物的2-[(2-氨基-6-溴苯基)氨基]乙醇(1.61g，93％)，將其不需進一步純化用于下一步驟。MS(ESI)m/z231.01[M+H]。
C.2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇將2-[(2-氨基-6-溴苯基)氨基]乙醇(0.14g，0.54mmol)溶于甲酸(3mL)中，并在微波爐中于135℃照射2小時。冷卻混合物，并用37％鹽酸(1mL)在50℃下處理0.5小時。減壓除去揮發(fā)物。將殘余物在乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機相用水和鹽水洗，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，0.14g(90％)。MS(ESI)m/z241.09[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.76(q，J＝5.5Hz，2H)4.55(t，J＝5.4Hz，2H)4.97(t，J＝5.4Hz，1H)7.12(m，1H)7.43(m，1H)7.66(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)8.19(s，1H)。
D.向2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇(1.1g，4.6mmol)的丙酮(150mL)溶液中加入Jones試劑(CrO30.5g，5mmol；H2SO40.5mL在最少量的水中形成透明溶液的混合物)。將反應混合物攪拌6小時，用2-丙醇(2mL)終止，并濃縮至最初體積的四分之一。將殘余物在乙酸乙酯和硫酸氫鉀水溶液(0.1M)之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取3-4次，并將合并的有機萃取液用鹽水洗，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。將該油狀殘余物溶于二氯甲烷(15mL)和三乙胺(2mL)的混合物中。并將生成的漿料裝填到快速的二氧化硅柱上，并用二氯甲烷/甲醇/三乙胺84∶15∶1的混合物洗脫?；旌虾挟a(chǎn)物的級分，用二噁烷(20mL)稀釋，蒸發(fā)至干，并于40℃真空干燥，得到標題產(chǎn)物，0.79g(48％)。MS(ESI)m/z254.99[M-Et3N+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 5.28(s，2H)7.14(t，J＝7.8Hz，1H)7.42(d，J＝7.6Hz，1H)7.67(d，J＝8.1Hz，1H)8.24(s，1H)。
4)(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸 A.8-氯-3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-1(2H)-甲醛在60℃，向N-(2-氯-6-硝基苯基)甘氨酸(300mg，1.30mol)的甲酸(16mL)溶液中加入氯化錫(1.47g，6.50mmol)，并將混合物在此溫度下攪拌1.5小時。真空除去揮發(fā)物，并將殘余物在1M氫氧化鈉溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過使用庚烷/乙酸乙酯1∶1作為洗脫液的柱色譜法純化，得到8-氯-3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-1(2H)-甲醛(89mg)。
MS(ESI)m/z209.2[M-H]。1H NMR(400MHz，丙酮-D6)δppm 4.42(s，2H)，7.12(dd，J＝1.5，7.6Hz，1H)，7.22(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，7.27(t，J＝8.1Hz，1H)，8.62(s，1H)，9.8(br.s，1H)B.將8-氯-3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-1(2H)-甲醛(89mg)溶于甲酸(1mL)和37％鹽酸(1mL)的混合物中，并將混合物于100-105℃加熱6小時。真空除去揮發(fā)物，并將殘余物與乙腈共蒸發(fā)幾次，得到100mg(31％)白色固體的標題化合物。MS(ESI)m/z211.0[M+H]。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm5.38(s，2H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，8.63(s，1H)。
5)(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸或者，該標題化合物是由1，2-二氯-3-硝基苯開始，根據(jù)合成(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(部分A-D)中所述的步驟合成的。分離新的中間體為2-[(2-氨基-6-氯苯基)氨基]乙醇。MS(ESI)m/z187[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ6.69(t，J＝8.0Hz，1H)，6.59-6.54(m，2H)，5.02(寬的s，2H)，4.75(t，J＝5.2Hz，1H)，3.84(t，J＝7.2Hz，1H)，3.53-3.49(m，2H)，2.95-2.91(m，2H)，
和2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇。MS(ESI)m/z197[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.75(q，J＝5.6Hz，2H)4.53(t，J＝5.6Hz，2H)4.96(t，J＝5.1Hz，1H)7.18(t，J＝8.1Hz，1H)7.27(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)7.62(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)8.18(s，1H)。
6)(7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸 A.(2-甲基-6-硝基苯基)甲酰胺將甲酸(0.97g，21.0mmol)加入到乙酸酐(1.74g，17.1mmol)中，并將混合物于50℃加熱0.5小時。加入2-甲基-6-硝基苯胺(1.0g，6.57mmol)，并將混合物于50℃再加熱1.5小時。真空除去揮發(fā)物，并將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機相用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥。真空除去揮發(fā)物，得到1.10g固體的殘余物。將粗產(chǎn)物由乙酸乙酯/庚烷(1∶1)重結晶，得到0.57g(48％產(chǎn)率)白色固體的(2-甲基-6-硝基苯基)甲酰胺。MS(ESI)m/z 179[M-H]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.37(s，3H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝7.3Hz，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，8.50-8.20m(2H)。
B.N-甲?；?N-(2-甲基-6-硝基苯基)甘氨酸乙酯在室溫下，向(2-甲基-6-硝基苯基)甲酰胺(180mg，1.0mmol)、碳酸鉀(276mg，2.0mmol)、碘化鉀(5mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物中加入溴代乙酸乙酯(184mg，1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。將混合物于60℃加熱3小時，然后冷卻至室溫。將混合物在水和乙酸乙酯之間分配。分離有機層，用鹽水洗，并經(jīng)硫酸鎂干燥。真空除去揮發(fā)物。將粗產(chǎn)物通過使用庚烷/乙酸乙酯(70∶30→50∶50)作為洗脫液的柱色譜法純化，得到油狀的N-甲?；?N-(2-甲基-6-硝基苯基)甘氨酸乙酯，167mg(63％產(chǎn)率)。MS(ESI)m/z 267[M+H]。
C.N-(2-氨基-6-甲基苯基)-N-甲?；拾彼嵋阴-甲?；?N-(2-甲基-6-硝基苯基)甘氨酸乙酯(154mg，0.58mmol)的含5％Pd/C(35mg)的甲醇溶液在1大氣壓下氫化1小時。將混合物通過celite墊過濾，并真空除去溶劑，得到油狀物的N-(2-氨基-6-甲基苯基)-N-甲?；拾彼嵋阴?，127mg(93％)。MS(ESI)m/z 237[M+H]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，2.14(s，3H)，3.60(d，J＝17Hz，1H)，4.32-4.18(m，2H)，4.70(br.s，2H)，4.77(d，J＝17Hz，1H)，6.60(app t，J＝8.0Hz，2H)，7.05(t，J＝7.8Hz，1H)，8.11(s，1H)D.將N-(2-氨基-6-甲基苯基)-N-甲?；拾彼嵋阴?115mg，0.49mmol)的甲酸(5mL)溶液加熱回流1小時，然后使其冷卻至室溫。真空除去揮發(fā)物。將殘余物溶于鹽酸(6M，4mL)中，并將溶液加熱回流1小時。真空除去揮發(fā)物，并將殘余物與乙腈共蒸發(fā)幾次。將殘余物懸浮于乙腈中，過濾，并真空干燥，得到固體的標題化合物，96mg(86％)。MS(ESI)m/z 189[M-H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.63(s，3H)，5.55(s，2H)，7.34(d，J＝7.3Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，9.43(s，1H)。
7)3-羧甲基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
A.2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸將2-氯-3-硝基苯甲酸(5.0g，24.8mmol)懸浮于乙醇(90mL)中，并加入乙醇胺(4.5mL，74.8mmol)。將生成的透明溶液于100℃加熱兩天。減壓除去揮發(fā)物。將殘余物用水(40mL)處理，并將混合物用1M鹽酸酸化至pH為2。過濾收集形成的黃色沉淀，并用水洗，得到2-(2-羥基乙基氨基)-3-硝基苯甲酸，5.14g(92％)。MS(ESI)m/z 225[M-H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm3.04(t，J＝5.31Hz，2H)，3.69(t，J＝5.31Hz，2H)，6.71(t，J＝7.96Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.21，1.64Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.71，1.64Hz，1H)。
B.2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯將2-(2-羥基乙基氨基)-3-硝基苯甲酸(5.14g，22.7mmol)溶于甲醇(200mL)中，并濃縮，加入H2SO4(10mL)。將混合物加熱回流2.5小時。減壓除去溶劑。將殘余物用水(100ml)處理，并用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。干燥合并的有機相并濃縮。在二氧化硅上通過柱色譜法純化，使用庚烷∶乙酸乙酯1∶1作為洗脫液，得到2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯，3.92g(72％)。MS(ESI)m/z 241[M+H]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.12(t，J＝5.10Hz，2H)，3.84(t，J＝5.15Hz，2H)，3.91(s，3H)，6.69(t，J＝7.96Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.34，1.52Hz，1H)，8.08(dd，J＝7.83，1.52Hz，1H)。

C.1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯將2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(3.06g，12.7mmol)的甲醇(130mL)懸浮液在大氣壓下經(jīng)10％活性炭上的鈀氫化10分鐘。將混合物通過Celite墊過濾，并真空除去溶劑。將殘余物溶于甲酸(60mL)中，并于100℃加熱45分鐘，并然后保持在環(huán)境溫度下過夜。減壓除去過量的甲酸。將殘余物溶于甲醇(100mL)中，并用濃氨水的甲醇(20mL)溶液處理50分鐘，隨后蒸發(fā)揮發(fā)物。在二氧化硅上通過使用二氯甲烷的甲醇95∶5溶液的柱色譜法純化，得到1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，2.31g(83％)。％)。MS(ESI)m/z 221[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.78(t，J＝5.05Hz，2H)，3.96(s，3H)，4.70(t，J＝5.05Hz，2H)，7.33(t，J＝7.83Hz，1H)，7.84-7.91(m，2H)，8.20(s，1H)。
D.向1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(2.83g，12.8mmol)的丙酮(140mL)溶液中加入CrO3(1.77g，17.7mmol)和濃H2SO4(1.77mL)的水(5mL)溶液。將生成的黃色溶液在環(huán)境溫度下攪拌1小時，同時混合物的顏色變?yōu)樗{綠色，并然后通過加入異丙醇來終止。真空除去揮發(fā)物。將殘余物用鹽水處理，并將溶液的pH通過加入碳酸氫鈉水溶液調節(jié)至3。將水相反復用含5％甲醇的乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機相，蒸發(fā)溶劑，并將殘余物在二氧化硅上通過使用10-25％甲醇的二氯甲烷梯度液的柱色譜法純化，得到標題化合物，1.44g(48％)。MS(ESI)m/z 235[M+H]。1H NMR(400MHz，D2O)δppm 3.95(s，3H)，5.17(s，2H)，7.57(t，J＝7.95Hz，1H)，7.96-8.05(m，2H)，8.79(s，1H)。
8)(7-二甲基氨磺?；?苯并咪唑-1-基)-乙酸
A.2-氯-N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺將2-氯-3-硝基苯磺酰氯(235mg，0.918mmol)用2M的二甲胺的甲醇(0.55mL，1.10mmol)和三乙胺(0.13mL，0.918mmol)的甲醇(1mL)溶液處理，并將懸浮液在室溫下攪拌2.5小時。真空除去揮發(fā)物，并將殘余物通過柱色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯70∶30→50∶50作為洗脫液，得到白色固體的2-氯-N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺，202mg(83％)。MS(ESI)m/z 265[M+H]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.95(s，6H)；7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)。
B.2-[(2-羥基乙基)氨基]-N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺將2-氯-N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺(170mg，0.642mmol)和乙醇胺(196mg，3.21mmol)的乙醇(6mL)溶液加熱回流4小時。真空除去溶劑，并將殘余物通過柱色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯1∶1作為洗脫液，得到2-[(2-羥基乙基)氨基]-N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺，161mg(87％)。MS(ESI)m/z288[M-H]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.92(t，J＝5.6Hz，1H)，2.83(s，6H)，3.10-3.06(m，2H)，3.84-3.80(m，2H)，6.83(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(寬s，1H)，7.91-7.87(m，2H)。
C.3-氨基-2-[(2-羥基乙基)氨基]-N，N-二甲基苯磺酰胺向2-[(2-羥基乙基)氨基]-N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺(107mg，0.37mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入85％連二亞硫酸鈉(0.30g，1.5mmol)的水(1.2mL)溶液。將獲得的懸浮液于60℃加熱10分鐘。真空除去揮發(fā)物，并將殘余物在飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空濃縮，得到油狀物的3-氨基-2-[(2-羥基乙基)氨基]-N，N-二甲基苯磺酰胺，69mg(72％)MS(ESI)m/z 260[M+H]。
D.1-(2-羥基乙基)-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-7-磺酰胺將3-氨基-2-[(2-羥基乙基)氨基]-N，N-二甲基苯磺酰胺(69mg，0.266mmol)的甲酸(2mL)和2M鹽酸(2mL)的溶液加熱回流1小時。真空除去揮發(fā)物，并將殘余物在氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空濃縮，得到1-(2-羥基乙基)-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-7-磺酰胺，66mg。MS(ES)m/z 270[M+H]+。
E.向1-(2-羥基乙基)-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-7-磺酰胺(66mg)的丙酮(3mL)溶液中加入2.6M Jones試劑溶液(0.28mL，0.74mmol；儲備溶液是通過將0.52g的CrO3和0.52mL的濃H2SO4溶解在水中至總體積為2.0mL制備得到的)。將反應混合物于室溫攪拌2小時，然后用2-丙醇終止。真空除去揮發(fā)物。將殘余物用鹽水處理，并用氫氧化鈉水溶液堿化至pH為4。將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機相經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到標題化合物，51mg(74％)。MS(ES)m/z 282[M-H]。
9)[7-(丙基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸
A.2-氯-1-硝基-3-(丙基磺?；?苯向2-氯-1-硝基-3-(丙基硫代)苯(0.71g，3.06mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)冰冷的溶液中分批加入間氯過苯甲酸(2.1g，9.19mmol)。除去冰浴，并將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時。真空除去揮發(fā)物。將殘余物用1M氫氧化鈉溶液處理，并用乙酸乙酯萃取。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮，剩下油狀物的粗產(chǎn)物，0.88g。在二氧化硅上通過柱色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯70∶30作為洗脫液，得到白色固體的2-氯-1-硝基-3-(丙基磺?；?苯，657mg(81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.06(t，J＝7.4Hz，3H)，1.84-1.74(m，2H)，3.45-3.41(m，2H)，7.65(t，J＝8.1Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)。
B.2-{[2-硝基-6-(丙基磺酰基)苯基]氨基}乙醇該化合物是由2-氯-1-硝基-3-(丙基磺?；?苯開始，根據(jù)合成(7-二甲基氨磺?；?苯并咪唑-1-基)-乙酸，部分B中所述的步驟合成的，產(chǎn)率為99％。MS(ESI)m/z 289[M+H]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.02(t，J＝7.4Hz，3H)，1.80-1.70(m，3H)，3.13-3.09(m，2H)，3.27-3.23(m，2H)，3.87-3.84(m，2H)，6.88(t，J＝8.0Hz，1H)，6.95(寬s，1H)，7.91(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)。
C.2-{[2-氨基-6-(丙基磺酰基)苯基]氨基}乙醇該化合物是由2-{[2-硝基-6-(丙基磺?；?苯基]氨基}乙醇開始，根據(jù)合成(7-二甲基氨磺?；?苯并咪唑-1-基)-乙酸，部分C中所述的步驟合成的，產(chǎn)率為52％。MS(ESI)m/z 259[M+H]。1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δppm 1.00(t，J＝7.3Hz，3H)，1.82-1.72(m，2H)，3.15-3.11(m，2H)，3.29-3.27(m，2H)，3.80-3.77(m，2H)，6.92-6.90(m，1H)，6.96(t，J＝7.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)D.標題化合物是由2-{[2-氨基-6-(丙基磺?；?苯基]氨基}乙醇開始，根據(jù)合成(7-二甲基氨磺酰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸，部分D和E中所述的步驟合成的。MS(ESI)m/z 281[M-H]。
11)[7-(甲基磺?；?-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸A.2-(7-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基)-乙醇此化合物是由2-氯-1-硝基-3-(甲硫基)苯開始，根據(jù)合成[7-(丙基磺?；?-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸中所述的步驟合成的。MS(ESI)m/z 241[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.39(s，1H)，8.05(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.86(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，5.01(t，J＝5.1Hz，1H)，4.71(t，J＝5.2Hz，2H)，3.79-3.76(m，2H)，3.46(s，3H)。
B.標題化合物是由2-(7-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基)-乙醇，根據(jù)合成(7-二甲基氨磺?；?苯并咪唑-1-基)-乙酸，部分E中所述的步驟合成的，并且不需進一步純化使用來合成目標化合物。
11)[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸 A.2-{[2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]氨基}乙醇在55℃，用1.5小時的時間，向高硼酸鈉四水合物(7.69g，50mmol)的乙酸(30mL)懸浮液中滴加3-氨基-2-硝基三氟甲苯(2.06g，10mmol)的乙酸(25mL)溶液。將混合物于55℃攪拌過夜。濾出沉淀的物質，并真空濃縮濾液。將殘余物懸浮于2M鹽酸中并過濾。將沉淀物用2M鹽酸和水洗，并然后在室溫下真空干燥，得到黃色固體，1.14g。將此物質懸浮于乙醇(10mL)中，并加入乙醇胺(1.10g，18.1mmol)的乙醇(10mL)溶液。將反應混合物加熱回流20分鐘，并然后使其冷卻至室溫。真空除去揮發(fā)物。將殘余物在二氧化硅上通過柱色譜法純化，使用庚烷/乙酸乙酯80∶20作為洗脫液，得到橙色油狀物的0.72g(29％產(chǎn)率)的2-{[2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]氨基}乙醇。MS(ESI)m/z 249[M-H]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.38-3.34(m，2H)，3.85-3.82(m，2H)，6.88-6.84(m，2H)，7.77(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)。
B.2-{[2-氨基-6-(三氟甲基)苯基]氨基}乙醇向2-{[2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]氨基}乙醇(0.72g，2.88mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入85％連二亞硫酸鈉(2.0g，9.8mmol)的水(6mL)懸浮液。加入另外量的水(4mL)，并將混合物于60℃加熱15分鐘。冷卻反應混合物，并真空濃縮。將殘余物用乙酸乙酯萃取，并將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到0.57g的2-{[2-氨基-6-(三氟甲基)苯基]氨基}乙醇MS(ES)m/z219[M-H]-.
C.2-[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇將2-{[2-氨基-6-(三氟甲基)苯基]氨基}乙醇(0.57g)的甲酸(20mL)溶液加熱回流20分鐘。真空除去過量的甲酸；將殘余物溶于2M鹽酸中，并加熱回流10分鐘。真空濃縮該溶液，并將殘余物與乙腈和乙醇共蒸發(fā)。將殘余物用飽和的碳酸氫鈉水溶液處理，并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機相用鹽水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物在二氧化硅上通過使用乙酸乙酯作為洗脫液的柱色譜法純化，得到白色固體的2-[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇，0.36g(55％產(chǎn)率)。MS(ESI)m/z 231[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.74-3.70(m，2H)，4.37(t，J＝5.3Hz，2H)，5.06(t，J＝4.8Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，8.33(s，1H)。
D.向2-[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇(55mg，0.239mmol)的丙酮(4mL)溶液中加入2.6M Jones試劑溶液(0.28mL，0.72mmol；儲備溶液是通過將0.52g的CrO3和0.52mL的濃H2SO4溶解在水中至總體積為2.0mL制備得到的)。將混合物于室溫攪拌30分鐘。另外加入0.1mL的Jones試劑，并將混合物再攪拌15分鐘。將反應混合物通過滴加2-丙醇(0.2mL)來終止，攪拌5分鐘，并然后輕輕倒出。將剩余的鉻鹽用2-丙醇洗。真空濃縮合并的有機相。將殘余物用鹽水處理，并用1M氫氧化鈉溶液堿化為pH為4。將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空濃縮，得到固體的標題化合物(42mg)。MS(ESI)m/z 243[M-H]。
12)(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸A.2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基芐腈2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基芐腈是由2-氯-3-硝基芐腈[按照WO97/38983中所描述的制備得到](0.89g)開始，根據(jù)合成2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇中所述的步驟合成的。產(chǎn)率1.06g(99％)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm3.00(t，J＝4.8Hz，1H)，3.68(q，J＝4.7Hz，2H)，3.81(m，2H)，6.70(dd，J＝8.6，7.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，8.41(bs，1H)。
B.1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-腈1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-腈是由2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基芐腈(0.99g)開始，根據(jù)合成2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇中所述的步驟，按照兩步制備得到。產(chǎn)率0.49g(55％)。MS(ESI)m/z 188.1[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm3.81(q，J＝5.1Hz，2H)，4.53(t，J＝5.3Hz，2H)，5.03(t，J＝5.1Hz，1H)7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.37(s，1H)。
C.(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸是由1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-腈(89mg)開始，根據(jù)合成(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸中所述的步驟制備得到。產(chǎn)率38mg(39％)。MS(ESI)m/z 202.0[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm5.31(s，2H)，7.37(dd，J＝8.1，7.7Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，8.38(s，1H)，13.43(bs，1H)。
13)(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸A.2-[(2-氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇2-[(2-氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇是由1，2-二氟-3-硝基苯(0.66g)開始，根據(jù)合成2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇中所述的步驟制備得到。產(chǎn)率0.78g(95％)。MS(ESI)m/z 201.1[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm3.56(m，4H)，4.91(m，1H)，6.70(m，1H)，7.46(m，1H)，7.85(bs，1H)，7.89(m，1H)。
B.2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇向2-[(2-氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇(0.78g)的甲醇(15mL)溶液中加入10％鈀/碳(200mg)。將混合物在1bar的氫氣壓力下氫化直至停止氫氣的消耗(60分鐘)。將反應混合物通過Celite墊過濾，將其進一步用甲醇和乙腈洗。將濾液濃縮至干，并將殘余物溶于甲酸(4mL)中。將溶液轉移至微波瓶(microwavevial)中，將其密封并于135℃照射15分鐘。真空除去溶劑，將殘余物溶于甲醇(4mL)中，并加入7M氨水的甲醇(4mL)溶液。10分鐘后，將混合物濃縮至干，并將殘余物在短的二氧化硅柱上純化。產(chǎn)率0.65g(93％)。MS(ESI)m/z181.1[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm3.60(t，J＝5.3Hz，2H)，4.21(t，J＝5.3Hz，2H)，6.92(dd，J＝12.1，8.1Hz，1H)，7.02(m，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.26(s，1H)。
C.(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸是根據(jù)合成(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸中所述的步驟制備得到。MS(ESI)m/z 195.0[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm5.32(s，2H)，7.30(dd，J＝11.6，8.1Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，8.97(s，1H)。
19F NMR(376MHz，DMSO-D6)δppm-133.66(s，1F)。
目標化合物的合成一般方法向如上所制備的7-取代的(1H-苯并咪唑-1-基)乙酸(0.14mmol)、三乙胺(0.80mL，0.56mmol)和合適的胺(0.2mmol)的乙腈(2mL)的冰冷溶液中加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟-磷酸鹽(69mg，0.18mmol))。除去冰浴，并將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌0.5-2小時。將混合物用甲醇終止，并真空除去揮發(fā)物。將殘余物在二氧化硅上通過使用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫液的柱色譜法純化，得到標題化合物?；蛘撸瑢堄辔镌赬terra C8柱(19×300mm)上通過使用0.1M的NH4OAc水溶液/CH3CN作為洗脫液的制備性HPLC純化。












實施例812-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺向如上所述的2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(0.4g，1.1mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入10％Pd/C(60mg)。將混合物在大氣壓下氫化直至氫氣停止消耗(1小時)。通過Celite過濾除去催化劑，并將生成的透明溶液濃縮至干，得到標題化合物，0.36g(99％)。MS(ESI)m/z335.07[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm4.91(s，2H)5.33(s，2H)6.50(m，1H)6.89(t，J＝7.6Hz，1H)6.97(m，1H)7.41(d，J＝7.6Hz，1H)7.56(t，J＝7.8Hz，1H)7.77(m，1H)7.99(s，1H)8.07(s，1H)10.84(s，1H)。
實施例822-[7-(乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺向2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(實施例81)(15mg，45μmol)和三乙胺(13μL，90μmol)的干燥二氯甲烷(0.5mL)的冷凍(0℃)溶液中加入乙酰氯(3.7μL，50μmol)，并將反應混合物溫熱至環(huán)境溫度。30分鐘后，加入甲醇(1mL)，并減壓除去揮發(fā)物。將標題化合物在制備性HPLC上純化，得到標題化合物，11mg(65％)。MS(ESI)m/z377.13[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.98(s，3H)5.20(s，2H)6.90(m，1H)7.15(m，1H)7.41(m，1H)7.56(m，2H)7.70(m，1H)8.07(s，1H)8.12(s，1H)9.83(s，1H)10.73(s，1H)。
實施例832-{7-[(甲基磺?；?氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺向2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(實施例81)(15mg，45μmol)和三乙胺(13μL，90μmol)的干燥二氯甲烷(0.5mL)的冷凍(0℃)溶液中加入甲磺酰氯(8μL，100μmol)，并將反應混合物溫熱至環(huán)境溫度。30分鐘后，加入甲醇(1mL)，并減壓除去揮發(fā)物。將殘余物溶于甲醇(2mL)中，并加入氫氧化三甲基芐基銨水溶液(40％，200μL)，將混合物保持在室溫1小時，然后將其在乙酸乙酯和磷酸鹽緩沖液(pH7)之間分配。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。在制備性HPLC上純化，得到標題化合物，13mg(71％)。MS(ESI)m/z413.03[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 3.02(s，3H)5.37(s，2H)7.20(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)7.27(t，J＝7.8Hz，1H)7.41(d，J＝8.1Hz，1H)7.51(t，J＝7.8Hz，1H)7.69(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)7.73(d，J＝8.6Hz，1H)7.96(s，1H)7.98(s，1H)9.13(s，1H)。
實施例842-[7-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺向2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(實施例81)(22mg，66μmol)和37％甲醛水溶液(100μL，1.2mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入乙酸(60μL)和氰基硼氫鈉(30mg，0.5mmol)。30分鐘后，減壓除去揮發(fā)物，并將殘余物在制備性HPLC上純化，得到標題化合物，8.5mg(36％)。
MS(ESI)m/z363.18[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 2.66(s，6H)5.25(s，2H)7.13(d，J＝8.1Hz，1H)7.19(t，J＝7.8Hz，1H)7.40(d，J＝8.1Hz，1H)7.45(m，1H)7.50(t，J＝8.1Hz，1H)7.75(d，J＝8.1Hz，1H)7.92(s，1H)7.97(s，1H)8.93(s，1H)。
實施例852-[7-(異丙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺標題化合物是根據(jù)實施例84中所述的步驟，使用丙酮(100μL)代替甲醛制備得到的，產(chǎn)率為15mg(59％)。MS(ESI)m/z377.20[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.16(d，J＝6.1Hz，6H)3.59(m，1H)5.34(s，2H)6.70(m，1H)7.13(m，2H)7.40(d，J＝8.1Hz，1H)7.51(t，J＝8.1Hz，1H)7.79(d，J＝8.1Hz，1H)7.98(s，1H)7.99(s，1H)。
實施例862-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺向2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺(實施例52)(50mg，0.13mmol)的干燥DMF(0.64mL)溶液中加入氰化亞銅(I)(23mg，0.26mmol)。將混合物在微波爐中于200℃照射60分鐘。將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。濃縮有機萃取液，并將殘余物通過制備性HPLC純化，制備得到標題化合物，20mg(46％)。MS(ESI)m/z337.2[M+H]。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.69(s，6H)5.39(s，2H)6.23(t，J＝2.3Hz，1H)6.80(d，J＝2.0Hz，2H)7.37(t，J＝7.8Hz，1H)7.74(d，J＝7.1Hz，1H)8.05(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.40(s，1H)10.47(s，1H)。
實施例872-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺標題化合物是由2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(實施例53)，根據(jù)實施例86中所述的方法制備得到的，產(chǎn)率為4.2mg(23％)。
MS(ESI)m/z307.12[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 3.75(s，3H)5.32(s，2H)6.69(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)7.06(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)7.24(m，2H)7.37(t，J＝7.8Hz，1H)7.67(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)8.02(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)8.09(s，1H)8.70(s，1H)。
實施例882-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺標題化合物是由2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(實施例54)，根據(jù)實施例86中所述的方法制備得到的，產(chǎn)率為3.5mg(18％)。
MS(ESI)m/z345.05[M+H]。1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm5.36(s，2H)7.38(dd，J＝8.2，7.7Hz，1H)7.43(m，1H)7.53(t，J＝7.8Hz，1H)7.68(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)7.74(m，1H)7.96(s，1H)8.02(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)8.11(s，1H)8.96(s，1H)。
實施例89N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺向2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺(實施例86)(12mg，36μmol)的水(0.2mL)懸浮液中加入疊氮化鈉(6.6mg，100μmol)和溴化鋅(22.5mg，100μmol)。將混合物在密封的瓶中在劇烈攪拌24小時下于105℃加熱。冷卻后，將混合物用2M HCl酸化至pH為4，并用乙酸乙酯萃取。將萃取物用水、鹽水洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，并濃縮。通過制備性HPLC純化，得到標題化合物，3.5mg(26％)。MS(ESI)m/z380.1[M+H]。
實施例902-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺向4，5-二氟-1H-苯并咪唑(20mg，0.13mmol)的甲苯(260μL)懸浮液中加入三乙胺(18μL，0.13mmol)和2-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(37mg，0.13mmol)。將反應混合物在密封瓶中于120℃微波-照射30分鐘。冷卻該瓶，打開并將其中的物質溶于20mL乙酸乙酯中。將溶液用水(5mL)、飽和的NaHCO3(5mL)和鹽水(5mL)洗，經(jīng)無水Na2SO4干燥，并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物中的異構體在快速二氧化硅柱上使用純的乙酸乙酯進行分離，得到標題化合物(11.3mg，25％)。MS(ESI)m/z355.8[M+H]1H NMR(400MHz，MeOD)δppm5.31(s，2H)，7.20(ddd，J＝11.4，9.0，7.5Hz，1H)，7.40(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(ddd，J＝8.9，3.7，1.3Hz，1H)，7.52(t，J＝8.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.20(s，1H)。
實施例912-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺部分A2-溴-N-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺的合成在攪拌下，將2-溴丙酰溴(430mg，2.1mmoi)加入到3-三氟甲基-苯胺(320mg，2.0mmol)和三乙胺(0.3mL，2.1mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中。將該反應在環(huán)境溫度下攪拌1小時并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(二氧化硅，20％庚烷的乙酸乙酯溶液)純化，得到2-溴-N-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(0.50g，85％)。
質譜(ESI)m/z296.9，297.9。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.0(d，J＝7.1Hz，3H)，4.5(q，J＝7.1Hz，1H)，7.4(d，J＝7.6Hz，1H)，7.5(t，J＝7.8Hz，1H)，7.7(d，J＝7.9Hz，1H)，7.8(s，1H)，8.2(s，1H)。
部分B標題化合物的合成在氬氣下在環(huán)境溫度下，將叔丁醇鉀溶液(0.25mL的1M的THF溶液，0.25mmol)加入到1H-苯并咪唑(30mg，0.25mmol)的無水二噁烷(10mL)和無水DMF(1mL)溶液中。將混合物攪拌5分鐘，隨后加入溴-N-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(59mg，0.2mmol)的無水二噁烷(3mL)溶液。將混合物攪拌4小時，過濾并真空濃縮。將粗產(chǎn)物在制備性HPLC(XTerra C8柱19×300mm，0.1MNH4Ac水溶液/CH3CN)上純化?；旌虾a(chǎn)物的級分，并低壓凍干，得到40mg(60％)的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.8(d，J＝7.1Hz，3H)，5.1(q，J＝7.4Hz，1H)，7.2(m，4H)，7.4(d，J＝7.1Hz，1H)，7.5(m，2H，)7.7(m，1H)，7.9(s，1H)，10.2(s，1H)。
實施例922-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙酰胺部分A1H-苯并咪唑-1-基乙酸叔丁酯的合成在攪拌下，將叔丁醇鉀(0.6mmol)的THF(0.6mL)溶液加入到1H-苯并咪唑(71mg，0.6mmol)的二噁烷(15mL)溶液中。將溴代乙酸叔丁酯(97mg，0.5mmol)加入到該白色懸浮液中，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。真空除去溶劑，并將產(chǎn)物在硅膠柱上使用乙酸乙酯的庚烷的梯度液進行純化)，得到苯并咪唑-1-基-乙酸叔丁酯(110mg，95％)。
質譜(ESI)m/z233.0。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm1.5(s，9H)，5.0(s，2H)，7.3(m，2H)，7.4(d，J＝7.1Hz，1H)，7.7(d，J＝6.6Hz，1H)，8.1(s，1H)。
部分B3-羧甲基-3H-苯并咪唑-1-鎓三氟乙酸鹽(acetate)的合成將1H-苯并咪唑-1-基乙酸叔丁酯(110mg，0.47mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，并加入三氟乙酸(1mL)。將反應于環(huán)境溫度下攪拌24小時，并除去溶劑，得到3-羧甲基-3H-苯并咪唑-1-鎓三氟乙酸鹽(136mg，100％)。
質譜(ESI)m/z177.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm5.3(s，2H)，7.5(m，2H)，7.8(m，2H)，9.4(s，1H)。
部分C標題化合物的合成將3-羧甲基-3H-苯并咪唑-1-鎓三氟乙酸鹽(128mg，0.44mmol)溶于草酰氯(0.6mL)和二氯甲烷(3.4mL)的混合物中。將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘并蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(2.5mL)和無水THF(2.5mL)的混合物中，并加入到3-氯-4-氟-苯胺(17mg，0.12mmol)和N，N-(二異丙基)氨基甲基聚苯乙烯樹脂(140mg，Argonaut Technologies，Inc)的無水THF(3mL)混合物中。將混合物振動過夜。濾出樹脂，蒸發(fā)溶劑，并將粗產(chǎn)物在制備性LC/MS(XTerra C8柱19×100mm，0.1M的NH4Ac水溶液/CH3CN)上純化。將混合的級分低壓凍干，得到7.2mg(20％)的標題化合物。
C15H11ClFN3O m/z的計算值303.7，實測值304.7[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm5.2(s，2H)，7.2(t，J＝9.1Hz，1H)，7.3(m，2H)，7.5(m，1H)，7.5(d，J＝7.1Hz，1H)，7.7(d，J＝7.1Hz，1H)，7.8(dd，J＝6.6，2.5Hz，1H)，8.2(s，1H)。
實施例932-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)乙酰胺標題化合物是由3-羧甲基-3H-苯并咪唑-1-鎓三氟乙酸鹽和3-氟-4-甲基-苯胺，根據(jù)實施例89中所述的步驟合成的。產(chǎn)率12mg(35％)。C16H14FN3Om/z的計算值283.3，實測值284.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm2.2(s，3H)，5.1(s，2H)，7.1(m，2H)，7.3(m，2H)，7.4(d，J＝11.6Hz，1H)，7.5(d，J＝8.6Hz，1H)，7.7(m，1H)，8.1(s，1H)。
實施例94
2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺標題化合物是由3-羧甲基-3H-苯并咪唑-1-鎓三氟乙酸鹽和3，4-二氟苯胺，根據(jù)實施例92中所述的步驟合成的，產(chǎn)率9.1mg(26％)。C15H11F2N3Om/z的計算值287.2，實測值288.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm5.2(s，2H)，7.3(m，4H)，7.5(d，J＝7.1Hz，1H)，7.7(m，2H)，8.2(s，1H)。
實施例952-(4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺部分A4-甲基-1H-苯并咪唑的合成將3-甲基苯-1，2-二胺(500mg，4.1mmol)的甲酸(4.5mL，120mmol)溶液在微波爐中于135℃照射15分鐘。將反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，并減壓除去甲酸。將殘余物溶于乙酸乙酯(20mL)中，并用飽和的NaHCO3水溶液(2×10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)萃取。將有機相經(jīng)無水Na2SO4干燥，并真空除去溶劑，得到4-甲基-1H-苯并咪唑(519mg，96％)。C8H8N2m/z的計算值132.07，實測值133.13[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.50(s，3H)，6.96(m，1H)，7.06(m，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，12.41(s，1H)。
部分B標題化合物的合成標題化合物是使用4-甲基-1H-苯并咪唑(66mg，0.5mmol)和2-溴-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(實施例92，部分A)(141mg，0.5mmol)，根據(jù)實施例92中所述的步驟合成的，產(chǎn)率為39％(65mg)。
C17H14F3N3O m/z的計算值333.11，實測值334.07[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.54(s，3H)，5.18(s，2H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.12(m，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(t，J＝8.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.18(s，1H)，10.77(s，1H)。
實施例962-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(二甲基氨基)苯基]乙酰胺部分A2-溴-N-(3-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺將溴乙酰溴(21μL，0.24mmol)加入到N，N-二甲基-苯-1，3-二胺(27mg，0.2mmol)和PS-二異丙基乙胺(170mg的樹脂，0.6mmol)的無水THF(1.5mL)懸浮液中。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。濾去樹脂，并將含2-溴-N-(3-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺的溶液直接用于下一步驟(參見部分B)。
部分B標題化合物是由2-溴-N-(3-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺和1H-苯并咪唑，根據(jù)實施例94中所述的步驟合成的。C17H18N4O m/z的計算值294.3，實測值295.3[M+H]+。
實施例972-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苯基)乙酰胺標題化合物是由1H-苯并咪唑和2-溴-N-(4-叔丁基-苯基)-乙酰胺，根據(jù)實施例94中所述的步驟合成的。2-溴-N-(4-叔丁基-苯基)-乙酰胺是由溴乙酰溴和4-叔丁基-苯胺合成的。C19H21N3O m/z的計算值307.3，實測值308.4[M+H]+。
實施例982-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)芐基]乙酰胺在攪拌下，將O-(7-氮雜苯并三唑1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(80mg，0.21mmol)加入到3-羧甲基-3H-苯并咪唑-1-鎓三氟乙酸鹽(實施例92部分B)(32mg，0.2mmol)和N-甲基嗎啉(66μL，0.6mmol)的乙腈(1mL)溶液中。5分鐘后，加入3-三氟甲基-芐基胺(0.2mmol，35mg)，并將混合物在環(huán)境溫度下振動過夜。在制備性LC/MS(XTerra C8柱19×100mm，0.1MNH4OAc/CH3CN)上進行純化?；旌虾a(chǎn)物的級分并低壓凍干，因此得到8.3mg的標題化合物(12％)。C17H14F3N3O m/z的計算值333.32，實測值334.1[M+H]+。
實施例992-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-氯芐基)乙酰胺該標題化合物是由3-羧甲基-3H-苯并咪唑-1-鎓三氟乙酸鹽(實施例92，部分B)和4-氯-芐基胺開始，根據(jù)實施例98中所述的步驟合成的。C16H14ClN3O m/z的計算值299.76，實測值301.1[M+H]+。
實施例1002-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺標題化合物是由3-羧甲基-3H-苯并咪唑-1-鎓三氟乙酸鹽(實施例92部分B)和3，5-二甲氧基-苯胺開始，根據(jù)實施例98中所述的步驟合成的。C17H17N3O3m/z的計算值311.34，實測值311.88[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.69(s，6H)，5.14(s，2H)，6.23(t，J＝2.3Hz，1H)，6.82(d，J＝2.0Hz，2H)，7.22(m，2H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.3，1.3Hz，1H)，8.21(s，1H)，10.41(s，1H)。
實施例1013-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苯基)丙酰胺部分A3-(1H-苯并咪唑-1-基)丙酸甲酯的合成在環(huán)境溫度下，在攪拌下，向1H-苯并咪唑(1.21g，10mmol)的干燥DMF(30mL)溶液中加入叔丁醇鉀的THF(1M，10.5mL，10.5mmol)溶液。15分鐘后，滴加3-溴丙酸甲酯(1.1mL，10mmol)，并將反應混合物攪拌16小時。將混合物通過加入甲醇(1mL)和甲酸(1mL)來終止，并真空濃縮。將殘余物用乙酸乙酯和水(分別為25和5mL)的混合物處理，分離有機相，并用飽和的NaHCO3水溶液洗。減壓除去溶劑，并將粗產(chǎn)物在預先填充的12g二氧化硅柱(RediSepTM，Isco，Inc.)上純化，使用乙酸乙酯作為洗脫劑。產(chǎn)率0.56g(27％)。C11H12N2O2m/z的計算值204.09，實測值204.97[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.92(t，J＝6.3Hz，2H)，3.67(s，3H)，4.57(t，J＝6.3Hz，2H)，7.36(m，2H)，7.45(m，1H)，7.87(m，1H)，8.36(s，1H)。
部分B3-(1H-苯并咪唑-1-基)丙酸的合成在環(huán)境溫度下，在攪拌下，向3-(1H-苯并咪唑-1-基)丙酸甲酯(0.56g，2.7mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中加入NaOH水溶液(2M，0.5mL)。在起始物消耗完(15分鐘)，由反應混合物中減壓除去甲醇。加入HCl水溶液(1M，1mL)，隨后蒸發(fā)揮發(fā)物。向殘余物中加入含三乙胺(1mL)的二氯甲烷(30mL)，并將漿料過濾。濃縮濾液，并將粗產(chǎn)物在預先填充的12g二氧化硅柱(RediSepTM，Isco，Inc.)上純化，使用3％甲醇和1％三乙胺的二氯甲烷溶液作為洗脫液。混合含產(chǎn)物的級分，減壓濃縮，與乙酸乙酯(3×10mL)共蒸發(fā)，并于40℃減壓蒸發(fā)24小時。產(chǎn)率0.34g(65％)。C10H10N2O2m/z的計算值190.07，實測值190.91[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，4.45(t，J＝6.8Hz，2H)，7.22(m，2H)，7.61(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，7.63(m，1H)，8.17(s，1H)。
部分C.標題化合物是由3-苯并咪唑-1-基-丙酸和4-叔丁基-苯胺開始，根據(jù)實施例98中所述的步驟合成的。C16H23N3O m/z的計算值321.18，實測值322.1[M+H]+。
實施例1024-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苯基)丁酰胺部分A4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁酸甲酯的合成4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁酸甲酯是在碘化四正丁基銨(300mg，0.8mmol)存在下，由1H-苯并咪唑(1.21g，10mmol)和4-溴丁酸甲酯(1.3mL，10mmol)，根據(jù)實施例101(部分A)中所述的步驟制備得到。使用2％甲醇的二氯甲烷溶液進行純化。產(chǎn)率1.41g(65％)。C12H14N2O2m/z的計算值218.11，實測值219.98[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.22(m，2H)，2.35(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67(s，3H)，4.31(t，J＝7.1Hz，2H)，7.33(m，2H)，7.46(m，1H)，7.83(m，1H)，8.14(s，1H)。
部分B4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁酸的合成標題化合物是由4-(1H-苯并咪唑-1-基)丁酸甲酯(1.41g，6.5mmol)，根據(jù)實施例101(部分B)中所述的步驟制備得到。產(chǎn)率1.1g(54％)。C11H12N2O2m/z的計算值204.09，實測值204.91[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.01(m，2H)，2.22(t，J＝7.3Hz，2H)，4.26(t，J＝7.1Hz，2H)，7.22(m，2H)，7.62(dd，J＝18.2，8.1Hz，2H)，8.20(s，1H)，12.11(s，1H)。
部分C.標題化合物是由4-苯并咪唑-1-基-丁酸和4-叔丁基-苯胺開始，根據(jù)實施例98中所述的步驟合成的。C16H23N3O m/z的計算值335.20，實測值336.1[M+H]+。
實施例1032-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)乙酰胺將2-甲基-苯并噻唑-5-基胺(32mg，0.2mmol)和溴乙酰溴加入到(N，N-二異丙基)氨基甲基聚苯乙烯樹脂(170mg)的無水THF(2mL)懸浮液中，并在環(huán)境溫度下將反應混合物振動4小時。然后濾過該樹脂。加入1H-苯并咪唑(35mg，0.3mmol)和叔丁醇鉀(0.36mL的1M的THF溶液，0.36mmol)，并將混合物于55℃攪拌24小時。將粗產(chǎn)物在制備性LC/MS(XTerra C8柱19×100mm，0.1M NH4Ac水溶液/CH3CN)上純化。將混合的級分低壓凍干，得到4mg(6％)的標題化合物。C17H14N4OS m/z的計算值322.39，實測值323.0[M+H]+。
實施例1042-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺將叔丁醇鉀溶液(1.7mL的1M的THF溶液，1.7mmol，)加入到1H-苯并咪唑(165mg，1.4mmol)的無水THF(3mL)溶液中。將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘。加入2-溴-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(實施例92部分A)(261mg，0.93mmol)，并隨后將混合物于55℃攪拌24小時。將粗產(chǎn)物在制備性HPLC(XTerra C8柱19×300mm，0.1M NH4Ac水溶液/CH3CN)上純化。將混合的級分低壓凍干，得到81mg(27％)的標題化合物。C16H12F3N3O m/z的計算值319.29，實測值320.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOH)δppm5.2(s，2H)，7.3(m，2H)，7.4(d，J＝7.6Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.7(d，J＝7.1Hz，1H)，7.8(d，J＝8.6Hz，1H)，8.0(s，1H)，8.2(s，1H)。
實施例1052-(4-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺將叔丁醇鉀(195mg，1.73mmol)加入到4(7)-硝基-1H-苯并咪唑(270mg，1.65mmol)的DMF(5.5mL)的攪拌溶液中。10分鐘后，加入2-溴-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(466mg，1.65mmol)，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時。減壓除去溶劑，并將殘余物用乙酸乙酯和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH7)(每個25mL)處理。分離有機層，用鹽水(5mL)洗，經(jīng)無水Na2SO4干燥，并濃縮，剩下4-和7-硝基的區(qū)域異構體的混合物。區(qū)域異構體混合物的分離是在制備性HPLC(XTerra C8柱19×300mm，0.1M NH4OAc/CH3CN)上進行的。混合含產(chǎn)物的級分并低壓凍干，得到純的個別區(qū)域異構體。獲得主要產(chǎn)物2-(4-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，產(chǎn)率為73％(435mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm5.36(s，2H)，7.45(m，2H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，8.06(bs，2H)，8.08(s，1H)，8.55(s，1H)，10.83(s，1H)。
實施例1062-(4-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺將2-(4-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(60mg，0.17mmol)(參見實施例105)溶于乙醇(1.44mL)中，并加入氯化錫(II)(192mg，0.85mmol)。將反應混合物于70℃攪拌16小時，并然后倒入到冰和飽和的NaHCO3水溶液(20mL)的混合物中。將該堿性溶液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，用鹽水(10mL)洗，經(jīng)無水Na2SO4干燥，并濃縮。該粗產(chǎn)物的純化是在制備性HPLC(XTerra C8柱19×300mm，0.1M NH4OAc/CH3CN)上進行的?；旌虾a(chǎn)物的級分并低壓凍干，得到標題化合物(11.3mg，20％)。C16H13F3N4Om/z的計算值334.10，實測值335.09[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm5.07(s，2H)，5.24(s，2H)，6.37(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.0，0.63Hz，1H)，6.90(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.99(s，1H)，8.06(s，1H)，10.74(s，1H)。
實施例1072-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-庚基乙酰胺在攪拌下，將O-(7-氮雜苯并三唑1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(80mg，0.21mmol)加入到1H-苯并咪唑-1-基乙酸三乙銨鹽(55.5mg，0.2mmol)和N-甲基嗎啉(66μL，0.6mmol)的乙腈(1mL)溶液中。5分鐘后，加入1-庚基胺(30μL，0.2mmol)，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(15mL)中，并用飽和的NaHCO3水溶液(5mL)和鹽水(5mL)萃取，然后經(jīng)無水Na2SO4干燥，并濃縮。該粗產(chǎn)物的純化是通過制備性HPLC(XTerra C8柱19×300mm，0.1M NH4OAc/CH3CN)進行的?；旌虾a(chǎn)物的級分并低壓凍干，得到標題化合物(43.7mg，80％)。C16H23N3O m/z的計算值273.18，實測值274.03[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.85(m，3H)，1.26(m，8H)，1.41(m，2H)，3.07(m，2H)，4.88(s，2H)，7.20(m，2H)，7.42(m，1H)，7.64(m，1H)，8.14(s，1H)，8.27(t，J＝5.6Hz，1H)。
實施例1082-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺標題化合物是由(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酸和3-三氟甲基-苯胺開始，根據(jù)實施例107中所述的步驟合成的，產(chǎn)率為57％(38.5mg)。C16H23N3O m/z的計算值336.09，實測值336.88[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.73(s，2H)，6.91(m，1H)，7.34(m，4H)，7.53(t，J＝8.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(s，1H)，10.42(s，1H)，11.03(s，1H)。
實施例1092-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺標題化合物是由(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸和3-三氟甲基-苯胺開始，根據(jù)實施例107中所述的步驟合成的，產(chǎn)率為62％(41.1mg)。C16H23N3O m/z的計算值332.11，實測值332.89[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.74(s，2H)，3.75(s，3H)，7.01(m，1H)，7.14(m，1H)，7.25(s，1H)，7.38(t，J＝8.1Hz，2H)，7.53(t，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.6Hz，1H)，8.10(s，1H)，10.43(s，1H)。
實施例1102-(1H-吲哚-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺部分A2-溴-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺的合成在攪拌下，在0℃將溴乙酰溴(1.41g，7mmol)加入到3-三氟甲基-苯胺(0.77g，4.8mmol)和三乙胺(0.83mL，8.2mmol)的THF(60mL)溶液中。將反應在0℃攪拌3小時，并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯1∶1)純化，得到2-溴-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(1.35g，100％)。
質譜(ESI)m/z280.0，282.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.93(s，2H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.93(s，1H)，10.57(s，1H)。
部分B標題化合物的合成在氬氣下，在環(huán)境溫度下，將叔丁醇鉀(0.25mmol)的THF(0.25mL)溶液加入到1H-吲哚(30mg，0.25mmol)在二噁烷(6mL)和DMF(1.5mL)的混合物中的溶液中。將該溶液攪拌5分鐘，隨后滴加2-溴-N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(0.2mmol)的DMF(1mL)溶液。將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜，并真空除去溶劑。將粗產(chǎn)物在制備性LC/MS(XTerra C8柱19×100mm，0.1MNH4Ac水溶液/CH3CN)上純化。混合含產(chǎn)物的級分并低壓凍干，得到24mg(38％)的標題化合物。C17H13F3N2O m/z的計算值318.3，實測值319.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm4.9(s，2H)，6.7(d，J＝3.0Hz，1H)，7.0(s，1H)，7.1(d，J＝3.0Hz，1H)，7.2-7.3(m，5H)，7.4(m，1H)，7.6(s，1H)，7.7(d，J＝8.1Hz，1H)。
藥理學1.hVR1 FLIPR(熒光成像板讀數(shù)計)篩選實驗在實驗前24-30小時，在黑色的透明底384板(Greiner)中，將穩(wěn)定地表達hVR1的轉染的CHO細胞(15,000細胞/孔)接種在50μL培養(yǎng)基中，并在潮濕的培養(yǎng)箱中生長(37℃，2％CO2)。
隨后，通過倒置將培養(yǎng)基從細胞板中除去，并使用多點加樣器(multidrop)(Labsystems)加入2μM Fluo-4。在黑暗中于37℃和2％CO2下染色培養(yǎng)40分鐘后，使用EMBLA(Scatron)洗掉存在的細胞外染料，剩下在40μL試驗緩沖液中的細胞(1X HBSS，10mM D-葡萄糖，1mM CaCl2，10mMHEPES，10X 7.5％NaHCO3和2.5mM丙磺舒)。
FLIPR測定-IC50測定實驗設計對于IC50的測定，使用FLIPR filter 1(em 5201545nM)讀取熒光。記錄細胞基線30秒，隨后通過加入20μL的10滴定測試化合物的半對數(shù)稀釋濃度，得到細胞濃度范圍為3μM至0.1nM。在通過FLIPR吸管操縱器加入VR1激動劑溶液50nM的辣椒辣素溶液或MES(2-[N-嗎啉代]乙磺酸)緩沖液(pH5.2)前，每2秒鐘收集數(shù)據(jù)再進行5分鐘。FLIPR繼續(xù)收集數(shù)據(jù)另外的4分鐘。具有抗hVR1的拮抗特性的化合物將抑制響應于辣椒辣素加入的細胞內鈣的增加。因而，與沒有化合物的緩沖液對照相比，此導致熒光信號的減少并提供了減少的熒光讀數(shù)。數(shù)據(jù)由FLIPR程序輸出，作為由辣椒辣素的加入的曲線下所計算的熒光的總和。對于每個化合物的得到最大抑制作用、Hill斜率和IC50數(shù)據(jù)。
2.由成年SpragueDawley大鼠(100-300gr)解剖出DRGs，并在L15Leibovitz培養(yǎng)基中放置在冰上。該神經(jīng)節(jié)用溶于DMEM+5％血清中的膠原酶80U/ml+分散酶34U/mL于37℃處理過夜。第二天，將細胞用火拋光的巴斯德吸管研磨，并接種在涂覆有聚-D賴氨酸(1mg/mL)的58mm直徑Nunc細胞盤的中央。將DRGs在確定的培養(yǎng)基中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基中沒有胎牛血清，含有不具有L-谷氨酰胺但具有吡哆素的Dulbecco′s MEM/NUTMIX F-12(1∶1)，6mg/mL D(+)-葡萄糖，100μg/mL脫輔基轉鐵蛋白，1mg/mLBSA，20μg/mL胰島素，2mM L-谷酰胺，50IU/mL青霉素，50μg/mL鏈霉素和0.01μg/mL NGF-7S。
當細胞已成長2天直至4周時，進行該實驗?；诩毎拇笮『褪欠裼休S突存在選擇細胞。使用具有長的突起(long processes)的小細胞來記錄(最可能是具有天然的VR1受體的C神經(jīng)元)。
將細胞使用下列溶液(不含鈣離子)用常規(guī)的全細胞電壓鉗膜片箝記錄該細胞外溶液包括(以mM計)NaCl 137，KCl 5，MgCl2*H2O 1.2，HEPES 10，葡萄糖10，EGTA 5，蔗糖50，用NaOH調節(jié)pH至7.4。
該細胞內溶液包括K-葡糖酸鹽140，NaCl3，MgCl2*H2O 1.2，HEPES 10，EGTA 1，用KOH調至pH為7.2。當通過抽吸使細胞穿過時，一股(puff)辣椒辣素(500nM)被用于測定是否細胞表達了VR1受體。如果沒有，選擇新的細胞。如果是，那么在辣椒辣素脈沖(pulse)(500nM)前，以增加的劑量加入該化合物來測定IC50值。
縮寫目錄VR1香草素受體1IBS過敏性腸綜合征IBD炎性腸病GERD 胃食管返流疾病DRG背根神經(jīng)節(jié)BSA牛血清白蛋白HEPES 4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-乙磺酸EGTA 乙二醇-雙(2-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸DMEM 達氏修正依氏培養(yǎng)基結果如上所述在此試驗中所測的典型的IC50值為10μM或更低。在本發(fā)明的一個方面中，IC50低于500nM。在本發(fā)明的另一方面中，IC50低于100nM。在本發(fā)明還一方面中，IC50低于10nM。
hVR1 FLIPR的結果

權利要求
1.具有下式的化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽， 其中R1為H、NO2、鹵素、NR6R7、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基O、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO或CONR6R7；m為0、1、2或3；R2為NO2、鹵素、NR6R7、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基O、氰基、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO、R6CONR7、R6R7NCO、R8SO2、R8SO2HN、芳基C0-6烷基或雜芳基C0-6烷基；R3和R9每個獨立地為H或C1-4烷基；p為0、1或2；n為0、2、3或4；R5為C1-10烷基、C6-10芳基C0-6烷基、C3-7環(huán)烷基C0-6烷基或C5-6雜芳基C0-6烷基，其中任何芳基、雜芳基或環(huán)烷基可與芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基或C3-7雜環(huán)烷基稠合，并且該R5可被一個或多個A所取代；A為H、OH、NO2、氰基、R6CO、R6O(CO)、鹵素、C1-6烷基、NR6R7、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基O、R6OC0-6烷基、羥基C1-6烷基、R8SO2、R8SO2HN、C5-6芳基O或CONR6R7；R6和R7每個獨立地為H或C1-6烷基；和R8為NR6R7或C1-4烷基。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽，其中R1為H、鹵素、NR6R7、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基O、R6OC0-6烷基、R6CO、R6OCO或CONR6R7；m為0或1；R2為NO2、鹵素、NR6R7、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、氰基、R6OCO、R6CONR7、R8SO2、R8SO2HN或雜芳基C0-6烷基；R3和R9每個獨立地為H或C1-4烷基；p為0；n為0；R5為C1-10烷基、C6-10芳基C0-6烷基或C5-6雜芳基C0-6烷基，其中任何芳基可與C3-7環(huán)烷基或C3-7雜環(huán)烷基稠合，并且該R5可被一個或多個A所取代；A為H、氰基、鹵素、NO2、C1-6烷基、NR6R7、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷基O、R6OC0-6烷基、羥基C1-6烷基、R8SO2或C5-6芳基O；R6和R7每個獨立地為H或C1-6烷基；和R8為NR6R7或C1-4烷基。
3.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R2為NO2、鹵素、NR6R7、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-2鹵代烷基O、氰基、R6OC0-4烷基、R6CO、R6OCO、R6CONR7、R6R7NCO、R8SO2、R8SO2HN、芳基C0-6烷基和雜芳基，并且其中R6和R7每個獨立地為H或C1-4烷基并且R8為NR6R7或C1-3烷基。
4.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R2為硝基。
5.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R5為可被一個或多個A所取代的苯基。
6.根據(jù)權利要求5的化合物，其中A選自鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、烷基、烷醇、氰基、苯氧基、烷基磺酰基和(二)烷基氨基。
7.根據(jù)權利要求1的化合物，其中A選自氟、碘、氯、溴、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、四氟乙氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、羥基乙基、氰基、苯氧基甲基磺酰基和二甲基氨基。
8.選自下列的化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽N-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-乙酰胺，N-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3-氯-4-碘苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3，5-二氟苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]乙酰胺，N-(4-叔丁基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[3-(1-羥基乙基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，N-(3-氯苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-己基-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3，4-二氟苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(4-氰基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(2-溴芐基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)芐基]乙酰胺，N-(4-甲基吡啶-2-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3-氰基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(4-甲氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3-乙氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-苯氧基苯基)乙酰胺，N-(4-丁基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(2-氟-4-碘苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺，N-(4-甲氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2-苯氧基苯基)乙酰胺，N-(4-溴-2-氟苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[3-(甲基磺?；?苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)芐基]乙酰胺，N-(4-叔丁基芐基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(三氟甲氧基)芐基]乙酰胺，N-(4-異丙基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3，4-二甲基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-[3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3-氟-2-甲氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙酰胺，N-(3-乙氧基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，N-(3，5-二甲基苯基)-2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺，2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺，2-(7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺，N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-(7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，1-{2-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，1-{2-[(4-叔丁基芐基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，1-(2-{[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，1-{2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-{7-[(二甲基氨基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙酰胺，2-{7-[(二甲基氨基)磺?；鵠-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(丙基磺?；?-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，2-[7-(丙基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-[7-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，N-(3，4-二甲基苯基)-2-[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，N-(4-叔丁基芐基)-2-[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)乙酰胺，N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-(4-叔丁基芐基)-2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(7-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-[7-(乙酰氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-{7-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-[7-(二甲基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-[7-(異丙基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-[7-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，和2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。
9.藥物組合物，其包括治療有效量的作為活性成分的根據(jù)權利要求1-8中任一項的化合物，以及一種或多種藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。
10.根據(jù)權利要求9的藥物組合物，其用于治療VR1介導的疾病和用于治療急性和慢性疼痛病癥、急性和慢性神經(jīng)性疼痛、急性和慢性炎性疼痛以及呼吸系統(tǒng)疾病。
11.根據(jù)權利要求1-8中任一項的化合物，其用于治療。
12.根據(jù)權利要求1-8中任一項的式I化合物在制備用于治療VR1介導的疾病的藥物中的用途。
13.根據(jù)權利要求12的用途，用于治療急性和慢性疼痛病癥。
14.根據(jù)權利要求12的用途，用于治療急性和慢性神經(jīng)性疼痛。
15.根據(jù)權利要求12的用途，用于治療急性和慢性炎性疼痛。
16.根據(jù)權利要求12的用途，用于治療關節(jié)炎、纖維肌痛、腰(背)痛、術后痛、內臟痛如慢性骨盆痛、膀胱炎、過敏性腸綜合征(IBS)、胰腺炎、局部缺血、坐骨神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、多發(fā)性硬化癥、間質性膀胱炎和與間質性膀胱炎相關的疼痛、HIV神經(jīng)病、哮喘、咳嗽和炎性腸病(IBD)、胃食管返流疾病(GERD)、銀屑病、癌癥、嘔吐、尿失禁和膀胱活動過度癥。
17.根據(jù)權利要求12的用途，用于治療呼吸系統(tǒng)疾病。
18.治療VR1介導的疾病和用于治療急性和慢性疼痛的病癥、急性和慢性神經(jīng)性疼痛、急性和慢性炎性疼痛以及呼吸系統(tǒng)疾病的方法，所述方法包括給藥于需要該治療的哺乳動物包括人治療有效量的根據(jù)權利要求1-8中任一項的式I化合物。
19.選自下列的化合物(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙腈，(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙腈，2-(7-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)丙酸，2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]乙醇，2-[(2-氨基-6-溴苯基)氨基]乙醇，2-(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，(7-溴-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，8-氯-3-氧代-3，4-二氫喹喔啉-1(2H)-甲醛，2-[(2-氨基-6-氯苯基)氨基]乙醇，2-(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，(7-氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，(2-甲基-6-硝基苯基)甲酰胺，N-甲酰基-N-(2-甲基-6-硝基苯基)甘氨酸乙酯，N-(2-氨基-6-甲基苯基)-N-甲?；拾彼嵋阴?，(7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸，2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯，1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，3-羧甲基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，2-氯-N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺，2-[(2-羥基乙基)氨基]-N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺，3-氨基-2-[(2-羥基乙基)氨基]-N，N-二甲基苯磺酰胺，1-(2-羥基乙基)-N，N-二甲基-1H-苯并咪唑-7-磺酰胺，(7-二甲基氨磺酰基-苯并咪唑-1-基)-乙酸，2-氯-1-硝基-3-(丙基磺酰基)苯，2-{[2-硝基-6-(丙基磺酰基)苯基]氨基}乙醇，2-{[2-氨基-6-(丙基磺?；?苯基]氨基}乙醇，[7-(丙基磺?；?-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸，[7-(甲基磺?；?-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸，2-(7-(甲基磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基)-乙醇，2-{[2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]氨基}乙醇，2-{[2-氨基-6-(三氟甲基)苯基]氨基}乙醇，2-[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇，[7-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸，2-[(2-羥基乙基)氨基]-3-硝基芐腈，1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-7-腈，(7-氰基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸，2-[(2-氟-6-硝基苯基)氨基]乙醇，2-(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙醇，和(7-氟-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸。
20.根據(jù)權利要求19的化合物作為制備式I化合物的中間體的用途。
21.選自下列的化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺，2-(4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(二甲基氨基)苯基]乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苯基)乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)芐基]乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-氯芐基)乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3，5-二甲氧基苯基)乙酰胺，3-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苯基)丙酰胺，4-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-叔丁基苯基)丁酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)乙酰胺，2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(4-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(4-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，和2-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-庚基乙酰胺。
22.選自下列的化合物，或其鹽、溶劑合物或溶劑化鹽2-(1H-吲哚-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，和2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)化合物，其中R
文檔編號A61P29/00GK1784387SQ200480012619
公開日2006年6月7日 申請日期2004年5月13日 優(yōu)先權日2003年5月16日
發(fā)明者耶夫格尼·貝賽德斯基, 英格·克斯, 馬丁·尼洛夫, 迪迪爾·羅蒂西, 安迪斯·斯萊塔斯, 馬茨·斯文森 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司