專利名稱：N-取代-2-亞芐基-3,4-二氫苯并[1,4]噁嗪類化合物及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-取代-2-亞芐基-3,4-二氫苯并[1 ， 4]噁嗪類化合物及合成方法， 屬有機(jī)化合物及合成的技術(shù)領(lǐng)域。
3,4-二氫苯并[1,4]噁嗪類化合物(3,4-出1^&0-1,4- benzoxazines)是一類重要 的雜環(huán)化合物。這類化合物具有多種藥用價值和生物活性,而且是許多天然產(chǎn)物 的重要結(jié)構(gòu)單元。關(guān)于3，4-二氫苯并[l，4]噁嗪類化合物的合成己有文獻(xiàn)報道。但 官能團(tuán)化的3，4-二氫苯并[1,4]噁嗪類化合物及合成方法的報道很少，報道的方法 局限性在于都采用了兩組分多步反應(yīng)。3,4-二氫苯并[1,4]噁嗪類化合物的兩組分 多步合成法已有報道文獻(xiàn)(1) Kundu, N.; Chaudhuri， G.; Upadhyay， A. / 6^. CTze附.2001，紙20;以及(2) Bunce, R.; Merron, D.; Yale, L. / /z"erac_yc//c C7z綴 2003， W， 1031).Myrboh等報道了利用二鹵代垸烴為原料的合成方法(Myrboh， B.; Mizar， P. rwm/zMraw丄e絞2006， 47, 7823.)。但都存在以下缺點(diǎn)都采用了兩組 分多步反應(yīng)，使得反應(yīng)后處理繁瑣，多次分離、提純導(dǎo)致了總收率低等。
本發(fā)明的目的是提供一種iV-取代-2-亞節(jié)基-3,4-二氫苯并[l,4]噁嗪類化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種成本低、操作簡便的^-取代-2-亞芐基-3,4-二氫苯并[1，4]噁嗪類化合物的合成方法。
本發(fā)明提供的A^-取代-2-亞芐基-3,4-二氫苯并[l，4]噁嗪類化合物的結(jié)構(gòu)為
其中，R^d.2o的烷基、芐基或烯丙基，Af芳基，所述的芳基指苯基、取 代苯基、萘基或蒽基。
背景技術(shù)：
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供的iV-取代-2-亞芐基-3，4-二氫苯并[l，4]噁嗪類化合物的制備方 法，采用以下技術(shù)方案以鄰位4-甲基苯磺酸酯取代的苯胺類化合物、取代芳基 炔和多聚甲醛為原料，以銅鹽為催化劑，合成iV-取代-2-亞芐基-3,4-二氫苯并[1，4] 噁嗪類化合物。該方法有原料簡單易得，后處理簡便、催化劑廉價和高收率的優(yōu) 點(diǎn)?，F(xiàn)詳細(xì)說明本發(fā)明的技術(shù)方案。
本發(fā)明提供的iV-取代-2-亞芐基-3,4-二氫苯并[l,4]噁嗪類化合物的合成方 法，其特征在于，在室溫和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，把鄰位4-甲基苯磺酸酯取代的苯胺、取 代芳基炔和多聚甲醛在催化劑銅鹽、有機(jī)堿存在下，于適當(dāng)溶劑中，升溫至130 °C,反應(yīng)8-20小時，再加入KOH，EtOH，H20于8(TC反應(yīng)9-12小時，經(jīng)分離提 純后，得到iV-取代-2-亞節(jié)基-3，4-二氫苯并[l,4]噁嗪衍生物，鄰位4-甲基苯磺酸 酯取代苯胺取代芳基炔多聚甲醛銅鹽有機(jī)堿的摩爾比為 1:1-1.5:1-3:0.1-0.2:0-3，收率34-85%，所述的銅鹽為Cul、 CuCN、 CuBr、 CuCl、 三氟甲基磺酸銅、乙酸銅，所述的有機(jī)堿為Et3N，苯胺等，所述的溶劑為甲苯、 1,4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二苯醚、二甲亞砜(DMSO)或上述溶劑 的混合溶劑。其中，反應(yīng)過程中可以沒有有機(jī)堿，但是加入有機(jī)堿可以大大縮短 反應(yīng)時間，同時提高收率。
以下是與上述合成有關(guān)的反應(yīng)簡式
<formula>formula see original document page 4</formula>
其中，W-d.加的烷基、芐基或烯丙基，A^芳基，所述的芳基指苯基、取 代苯基、萘基或蒽基。
與背景技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)
(1) 原料鄰位4-甲基苯磺酸酯取代苯胺合成簡便，芳基炔、多聚甲醛是常
見的化工原料，價格低廉。
(2) 所用銅鹽和有機(jī)堿、無機(jī)堿在空氣中穩(wěn)定，價格低廉。
(3) 采用一鍋煮的辦法，簡化了后處理過程，減少了分離純化的次數(shù)，優(yōu) 化了合成工藝。
(4) 可以高轉(zhuǎn)化率、高選擇性地合成此類化合物，生成的產(chǎn)物雙鍵均為順式(z型)。
(5)普適性好。芳基、取代芳基、烯丙基、烷基、芐基都可以很好的反應(yīng)。
具體實施例方式
現(xiàn)通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。所有的實施例均按照"發(fā)明內(nèi) 容"所述的合成方法進(jìn)行操作，每個實施例僅羅列關(guān)鍵的技術(shù)參數(shù)。
鄰位4-甲基苯磺酸酯取代苯胺、芳基炔、多聚甲醛在金屬銅鹽催化劑存在下 的偶聯(lián)-環(huán)化反應(yīng)
H
OTs
Ar-
(CH20)n
1) 銅催化劑，Et3N
2) KOH， EtOH/H20
R1 i
N、 O、
Ar
N、
O、
實施例一(順)-2-亞芐基-4-甲基-3，4-二氫苯并[1, 4噁嗪 Ph的合成
鄰位4-甲基苯磺酸酯取代苯胺、芳基炔、醛、溶劑、銅鹽、有機(jī)堿分別選用 2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺、苯乙炔、多聚甲醛、二氧六環(huán)、CuCl、三 乙基胺，原料的用量為2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺1.0 mmol、苯乙炔 1.5mmol、多聚甲醛2.0mmol、二氧六環(huán)3ml、CuC10.1mmol、三乙基胺3.0mmo1, 在110。C反應(yīng)20小時，再加入氫氧化鉀(lOmmol)、乙醇7毫升、水1毫升， 于80。C反應(yīng)12小時，2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺苯乙炔多聚甲醛-CuCl:三乙基胺為1: 1.5: 2: 0.1: 3，得(順)-2-亞芐基-4-甲基-3， 4陽二氫苯 并[l， 4]噁嗪，收率34%。
}H NMR (CDC13, Me4Si) 5 2.76(s， 3H)， 3.55(s， 2H), 5.34(s， 1H), 6.64-7.26(m， 7H)，7.60(d， J= 8Hz, 2H); 13C NMR (CDC13, Me4Si) 5 38.11， 52.41, 104.55, 112.89, 115.73， 119.43， 122.61， 126.09, 128.22， 128.45, 135.11， 136.93,143.31, 145.83.
N、
O、
實施例二(順)-2-亞芐基-4-甲基-3，4-二氫苯并[1， 41噁嗪 Ph的合成
鄰位4-甲基苯磺酸酯取代苯胺、芳基炔、醛、溶劑、銅鹽、有機(jī)堿分別選用2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺、苯乙炔、多聚甲醛、二氧六環(huán)、CuCI、三 乙基胺，原料的用量為2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺1.0 mmol、苯乙炔 1.5 mmol、多聚甲醛2.0 mmol、 二氧六環(huán)3ml、 CuCl 0.15mmo1、三乙基胺3.0 mmol，在110。C反應(yīng)20小時，再加入氫氧化鉀(lOmmol)、乙醇7毫升、水l 毫升，于80。C反應(yīng)12小時，2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺苯乙炔多 聚甲醛CuCl:三乙基胺為1: 1.5: 2: 0.15: 3,得(順)-2-亞節(jié)基-4-甲基-3， 4-二氫苯并[1， 4]噁嗪，收率60%。
N、
實施例三(順)-2-亞芐基-4-甲基-3，4-二氫苯并1， 4]噁嗪 Ph的合成
鄰位4-甲基苯磺酸酯取代苯胺、芳基炔、醛、溶劑、銅鹽、有機(jī)堿分別選 用2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺、苯乙炔、多聚甲醛、二氧六環(huán)、CuCl、 三乙基胺，原料的用量為2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺l.Ommol、苯乙 炔1.5mmo1、多聚甲醛2.0mmo1、 二氧六環(huán)3ml、 CuCl 0.2mmo1、三乙基胺3.0 mmol，在110。C反應(yīng)20小時，再加入氫氧化鉀OOmmol)、乙醇7毫升、水 l毫升，于80。C反應(yīng)12小時，2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺苯乙炔 多聚甲醛CuCl:三乙基胺為h 1.5: 2: 0.2: 3，得(順)-2-亞芐基-4-甲基 -3， 4-二氫苯并[1， 4]噁嗪，收率85%。
N、
、cr，
實施例四(順)-2-亞節(jié)基-4-甲基-3，4-二氫苯并[1，41噁嗪 Ph的合成
鄰位4-甲基苯磺酸酯取代苯胺、芳基炔、醛、溶劑、銅鹽、有機(jī)堿分別選用 2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺、苯乙炔、多聚甲醛、二苯基醚、CuCl、三 乙基胺，原料的用量為2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺1.0 mmol、苯乙炔 1.5 mmol、多聚甲醛2.0 mmol、二氧六環(huán)3ml、CuCl 0.2mmol、三乙基胺3.0 mmol， 在110。C反應(yīng)20小時，再加入氫氧化鉀(lOmmol)、乙醇7毫升、水1毫升， 于80。C反應(yīng)12小時，2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺苯乙炔多聚甲醛 CuCl:三乙基胺為1: 1.5: 2: 0.2: 3，得(順)-2-亞節(jié)基-4-甲基-3， 4-二氫苯 并[l， 4]噁嗪，收率68%。
6N、
'O人
實施例五(順)-2-亞芐基-4-甲基-3，4-二氛苯并1，41噁嗪
Ph的合成
鄰位4-甲基苯磺酸酯取代苯胺、芳基炔、醛、溶劑、銅鹽、有機(jī)堿分別選用 2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺、苯乙炔、多聚甲醛、二甲亞砜、CuCl、三 乙基胺，原料的用量為2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺1.0 mmol、苯乙炔 1.5 mmol、多聚甲醛2.0 mmol、二氧六環(huán)3ml、CuCl 0.2mmol、三乙基胺3.0 mmol， 在110。C反應(yīng)20小時，再加入氫氧化鉀(lOmmol)、乙醇7毫升、水1毫升，
于80。C反應(yīng)12小時，2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺苯乙炔多聚甲醛: CuCl:三乙基胺為1: 1.5: 2: 0.2: 3，得(順)-2-亞節(jié)基-4-甲基-3， 4-二氫苯
并[l， 4]噁嗪，收率63%。
實施例六:(順)-2-(4-氯亞芐基)-4-甲基-3，4-二氫苯并[l，4I噁嗪 P"CIC6H4的合成
鄰位4-甲基苯磺酸酯取代苯胺、芳基炔、醛、溶劑、銅鹽、有機(jī)堿分別選 用2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺、4-氯苯乙炔、多聚甲醛、二氧六環(huán)、 CuCl、三乙基胺，原料的用量為2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺l.Ommol、 苯乙炔1.5mmo1、多聚甲醛2.0mmo1、 二氧六環(huán)3ml、 CuC10.2mmo1、三乙基 胺3.0mmo1，在110°C反應(yīng)20小時，再加入氫氧化鉀(lOmmol)、乙醇7毫 升、水1毫升，于8(fC反應(yīng)12小時，2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺 4-氯苯乙炔:多聚甲醛CuCl:三乙基胺為h 1.5: 2: 0.2: 3，得((順)-2-(4-氯亞芐基)-4-甲基-3， 4-二氫苯并[1， 4]噁嗪，收率71%。
NMR (CDC13， Me4Si) 5 2.71(s, 3H), 3.49(s, 2H), 5.24(s, 1H), 6.61-6.96(m， 4H)， 7.17(d, J= 8Hz， 2H)， 7.49(d, /= 8Hz， 2H); 13C畫R (CDC13, Me4Si) S 38.05， 52.36, 103.38， 112.93， 115.70， 119.47， 122.81, 128.30， 129.64, 131.40, 133.65， 136.88， 143.14,146.36. HRMS calcd for C16H14C1N0 271.0764, found 271.0759.,N、 O人
實施例七(順)-2-(4-甲氧基亞芐基)-4-甲基-3，4-二氫苯并[l，4]噁嗪 P-MeOC6H4 的合成
鄰位4-甲基苯磺酸酯取代苯胺、芳基炔、醛、溶劑、銅鹽、有機(jī)堿分別選用 2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺、4-甲氧基苯乙炔、多聚甲醛、二氧六環(huán)、 CuBr、三乙基胺，原料的用量為2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺l.Ommol、 苯乙炔1.5mmo1、多聚甲醛2.0mmo1、 二氧六環(huán)3ml、 CuCl 0.2mmo1、三乙基胺 3.0mmo1，在110°C反應(yīng)20小時，再加入氫氧化鉀(lOmmol)、乙醇7毫升、 水1毫升，于80。C反應(yīng)12小時，2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺4-氯苯 乙炔多聚甲醛CuBr:三乙基胺為1: 1.5: 2: 0.2: 3，得((順)-2- (4-甲氧 基亞芐基)-4-甲基-3， 4-二氫苯并[1， 4]噁嗪，收率73%。
NMR (CDC13, Me4Si) S 2.71(s, 3H), 3.49(s, 2H)， 3.67(s， 3H), 5.26(s， 1H), 6.62-6.83(m, 5H)， 6.95(d, / = 8Hz,lH), 7.52(d， / = 8Hz 2H); 13C畫R (CDC13， Me4Si) S 38.04, 52.38, 55.11， 104.17, 112.89， 113.65, 115.64, 119.35， 122.43， 127.84, 129.65, 136.96, 143.39, 144.22, 157.85. Mp: 78-79 °C. HMRS calcd for Ci7H17N02 267.1259, found 267.1259.
鄰位4-甲基苯磺酸酯取代苯胺、芳基炔、醛、溶劑、銅鹽、有機(jī)堿分別選 用2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基烯丙基胺、苯乙炔、多聚甲醛、二氧六環(huán)、CuCN、 三乙基胺，原料的用量為2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基烯丙基胺l.Ommol、苯乙 炔1.5mmo1、多聚甲醛2.0mmo1、 二氧六環(huán)3ml、 CuCN0.2mmo1、三乙基胺3.0 mmol，在110。C反應(yīng)20小時，再加入氫氧化鉀(lOmmol)、乙醇7毫升、水l 毫升，于8(fC反應(yīng)12小時，2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺4-氯苯乙炔 多聚甲醛CuCN:三乙基胺為1: 1.5: 2: 0.2: 3，得(順)-2- (4-亞節(jié)基)-4-烯丙基-3， 4-二氫苯并[1， 4]噁嗪，收率74%。
實施例八(順)-2-(4-亞芐基)-4-烯丙基-3, 4-二氫苯并1， 4噁嗪 的合成lH NMR (CDC13, Me4Si) S 3.59(s, 2H), 3.75(d， ■/= 4Hz， 2H)， 5.17-5.26(m, 2H), 5.34(s， 1H), 5.82-5.84 (m， 1H)， 6.7卜7.27(m, 7H)， 7.60(d， 8Hz, 2H); 13C NMR (CDC13， Me4Si) S 49.36， 53.20， 104.63, 113.78, 116,11， 118.47, 119.37， 122.48, 126.11, 128.24， 128.45， 132.81， 135.17, 135.65, 143.54, 145.68. HRMS calcd for C18H17NO 263.1310， found 263,1309.
實施例九(順)-2- (4-亞芐基)-4-芐基-3， 4-二氫苯并[1, 4]噁嗪
鄰位4-甲基苯磺酸酯取代苯胺、芳基炔、醛、溶劑、銅鹽、有機(jī)堿分別選 用2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基芐基胺、苯乙炔、多聚甲醛、二氧六環(huán)、乙酸銅、 三乙基胺，原料的用量為2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基芐基胺l.Ommol、苯乙炔 1.5mmo1、多聚甲醛2.0mmo1、 二氧六環(huán)3ml、乙酸銅0.2mmo1、三乙基胺3.0 mmol，在110。C反應(yīng)20小時，再加入氫氧化鉀O0mmo)、乙醇7毫升、水l 毫升，于80。C反應(yīng)12小時，2- (4-甲基苯磺酸酯基)苯基甲基胺4-氯苯乙炔 多聚甲醛乙酸銅三乙基胺為1: 1.5: 2: 0.2: 3，得(順)-2- (4-亞芐基)-4-芐基-3， 4-二氫苯并[1, 4]噁嗪，收率63%。
!H NMR (CDC13， Me4Si) 5 3.67(s， 2H)， 4.38(s， 2H)， 5.35(s， 1H)， 6.80-7.37(m， 12H)， 7.68(d， J = 8Hz, 2H); 13C NMR (CDC13， Me4Si) S 49.71， 54.80, 104.70， 114.05， 116.16， 119.63， 122.56, 126.17, 127.44, 127.72， 128.27， 128.48, 128.72， 135.16， 136.15, 137.21, 143.62, 145.55.麗RS calcd for C22H19NO 313.1467, found 313.1476.
Ph的合成
權(quán)利要求
1. 一種N-取代-2-亞芐基-3，4-二氫苯并[1，4]噁嗪類化合物，其特征在于結(jié)構(gòu)為其中，R1為C1-20的烷基、芐基或烯丙基；Ar為苯基、取代苯基、萘基或蒽基。
2.如權(quán)利要求1所述的AA-取代-2-亞芐基-3,4-二氫苯并[l，4]噁嗪類化合物的 制備方法，其特征在于在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將鄰位4-甲基苯磺酸酯取代的苯胺、取 代芳基炔和多聚甲醛溶解于有機(jī)溶劑，在銅鹽和有機(jī)堿的環(huán)境中升溫至B(TC， 反應(yīng)8-20小時，再加入KOH、 EtOH禾tlH20，于8(TC反應(yīng)9-12小時，經(jīng)分離提 純后得A^-取代-2-亞芐基-3，4-二氫苯并[l,4]噁嗪衍類化合物；其中，鄰位4-甲基 苯磺酸酯取代苯胺取代芳基炔多聚甲醛銅鹽有機(jī)堿的摩爾比為 l:(l-1.5):(l-3):(0.1-0.2):(0-3);銅鹽為Cul、 CuCN、 CuBr、 CuCl、三氟甲基磺酸 銅或者乙酸銅種的任意一種；有機(jī)堿為Et3N或者苯胺；有機(jī)溶劑為甲苯、1,4-二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二苯醚或者二甲亞砜(DMSO)中的一種或 一種以上的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及N-取代-2-亞芐基-3，4-二氫苯并[1，4]噁嗪類化合物及合成方法，屬有機(jī)化合物及合成的技術(shù)領(lǐng)域。該化合物的制備方法為以鄰位4-甲基苯磺酸酯取代的苯胺類化合物、取代芳基炔和多聚甲醛為原料，以銅鹽為催化劑，合成N-取代-2-亞芐基-3，4-二氫苯并[1，4]噁嗪類化合物。該方法有原料簡單易得，后處理簡便、催化劑廉價和高收率的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07D265/36GK101440070SQ200810042868
公開日2009年5月27日 申請日期2008年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月12日
發(fā)明者俊 劉, 徐曉冰, 李艷忠, 梁淋峰, 王二捐 申請人:華東師范大學(xué)