(2s,5r)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸鈉及其制備方法
【專利說明】(2S，5R) -6-節(jié)氧基-7-氧代-I，6-二氮雜-雙環(huán)[3. 2.I] 辛燒-2-錢酸鋼及其制備方法
[0001] 巧關(guān)專利申請
[0002] 本申請要求2013年3月8日提交的印度專利申請?zhí)?99/MUM/2013的權(quán)益，其全 部內(nèi)容通過引用納入本文，如同在本文中全部再寫。本說明書中的所有文獻包括專利、專利 申請和參考文獻均通過引用全文納入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明設(shè)及一種（2S，5R)-6-節(jié)氧基-7-氧代-1,6-二氮雜-雙環(huán)化2. 1]辛 燒-2-簇酸鋼及其制備方法。
[0004] 發(fā)巧背景
[000引式（V)的化合物，化學(xué)上被稱為牌，5R)-6-節(jié)氧基-7-氧代-1,6-二氮雜-雙 環(huán)化2. 1]辛燒-2-簇酸，可W作為合成一些抗菌化合物的中間體，例如公開于PCT國 際專利申請?zhí)朠CT/FR01/02418、PCT/US2009/031047、PC17IB2012/054290W及PCT/ IB2012/054296 中的那些。
[0006]
式（V)
[0007] 式（V)的化合物即牌，5R)-6-節(jié)氧基-7-氧代-1,6-二氮雜-雙環(huán)化2.U辛 燒-2-簇酸公開在國際專利申請?zhí)朠CT/FR01/02418中。制備該化合物的嘗試表明其不穩(wěn)定 并且實際上像糖漿的并在儲存時分解。美國專利申請?zhí)?0100197928公開了制備（S)-5-節(jié) 氧基氨基-贓晚-2-簇酸節(jié)醋的草酸鹽形式的50 : 50的比例的非對映異構(gòu)體混合物的過 程。
[0008] 由于式（V)的化合物是合成一些抗菌劑的重要中間體，因此希望使其W穩(wěn)定形式 存在。本申請的發(fā)明人現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)（2S，5R)-6-節(jié)氧基-7-氧代-1,6-二氮雜-雙 環(huán)巧.2. 1]辛燒-2-簇酸鋼（式（I)的化合物）可W制備并且具有一些有益的性能，包括 儲存的穩(wěn)定性。
[0009]
式（I)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 在一個總的方面，運里提供一種式（I)的化合物：
[0011]
式（I)
[0012] 在另一個總的方面，運里提供一種晶體形式的式（I)化合物。
[0013] 在另一個總的方面，運里提供制備式（I)化合物的方法，包括：
[0014] (a)在硫酸和S乙酷氧基棚氨化鋼的存在下，將式（II)的化合物還原為式（III) 的化合物；
[0015]
式（n) 式（阻） 一
[001引 化）在；乙胺、S光氣和N，N-二甲基化晚的存在下，將式（III)的化合物環(huán)化為 式（IV)的化合物；
[0017]
式（IV)
[001引 （C)在LiOH和HCl的存在下，將式（IV)的化合物水解為式（V)的化合物訊 [0019]
式（V)
[0020] (d)在2-乙基己酸鋼的存在下，將式（V)的化合物轉(zhuǎn)化為式（I)的化合物。
[0021] 下面的內(nèi)容中詳細描述了本發(fā)明的一種或多種實施方式。通過下面的說明書包括 權(quán)利要求書，本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點將是顯而易見的。
[0022] 發(fā)巧詳沐
[0023] 現(xiàn)在將參考示例性實施方式，在本文中使用特定的語言對其加W描述。然而，應(yīng)理 解運些實施方式不是旨在限制本發(fā)明的范圍。任何相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員基于本說明書能夠想 到的，對本文所描述的本發(fā)明特征的替代和進一步改進，W及本文所描述的本發(fā)明原理的 任何其它應(yīng)用，都認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。必須注意，除非上下文另外明確說明，否則在本 說明書和所附權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式的"一個"、"一種"和"該"包括復(fù)數(shù)指代物。本 說明書中的文獻包括專利、專利申請和參考文獻均通過引用全文納入本文，如同在本文中 全部再寫。
[0024] 在一個總的方面，運里提供了制備式（I)的化合物：
[00巧]
式（I)
[0026] 在另一個總的方面，運里提供了制備式（I)化合物的方法，包括：
[0027] (a)在硫酸和S乙酷氧基棚氨化鋼的存在下，將式（II)的化合物還原為式（III) 的化合物；
[0028]
式姐） 式（阻）
[002引 化）在；乙胺、S光氣和N，N-二甲基化晚的存在下，將式（III)的化合物環(huán)化為 式（IV)的化合物；
[0030] 式（IV)
y
[003。（C)在LiOH和HCl的存在下，將式（IV)的化合物水解為式（V)的化合物訊
[0032]
式（V)
[0033] (d)在2-乙基己酸鋼的存在下，將式（V)的化合物轉(zhuǎn)化為式（I)的化合物。
[0034]審恪式（I)的化合物的方法也在方案1中描述。
[0035] 在一些實施方式中，在制備本文描述的式（I)的化合物的方法中，將式（IV)的化 合物水解為式（V)的化合物是在大約-15°c至大約-2(TC的溫度下進行的。
[0036] 在一些實施方式中，制備本文描述的式（I)的化合物的方法進一步包括通過將其 制備為草酸鹽W純化式（III)的化合物的步驟。
[0037] 在一些實施方式中，運里提供了晶體形式的式（I)的化合物。
[0038] 在一些其他實施方式中，式（I)的化合物具有包括選自由下面的組所組成的 峰的X-射線粉末衍射圖譜：4. 37 (±0. 2)，4. 93 (±0. 2)，6. 02 (±0. 2)，8. 54 (±0. 2)， 14. 75 (±0. 2)，16. 19 (±0. 2)，17. 32 (±0. 2)和 18. 39 (±0. 2)度 2 0。
[0039] 在一些其他實施方式中，式（I)的化合物具有包括選自由下面的組所組成的 峰的X-射線粉末衍射圖譜：4. 37( + 0. 2),4.93( + 0. 2),6.02( + 0. 2) ,8. 54( + 0. 2)， 10. 17( + 0.2),10.84 ( + 0.2),14. 17( + 0.2),14.75( + 0.2),15.32( + 0. 2), 16. 19( + 0. 2),17. 32( + 0. 2),18. 39( + 0. 2),20. 05( + 0. 2)和 21.79( + 0.2)度2 0。
[0040]
式姐） 式（虹）
式（V) 式（IV)
式（I)
[0041]方案-1
[0042] 在一些實施方式中，式（I)的化合物具有如圖1所示的大體相同的X-射線粉末衍 射圖譜。
[0043] 在一些實施方式中，式（I)的化合物具有由HPLC測定的至少98%的純度。
[0044] 根據(jù)本發(fā)明的式（I)的化合物具有一些有益的性能，其包括如下：
[0045] (1)相對于其相應(yīng)的游離酸（式（V)的化合物，其W糖漿般黏稠的材料獲得），式 (I)的化合物W高純度（由HPLC測定的大約至少98%的純度）固體材料分離并且是非吸 濕性的材料。
[004引 似式（I)的化合物在儲存上令人驚訝的穩(wěn)定。例如，在通常的穩(wěn)定性研究中， 式（I)的化合物在室溫下儲存S個月表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性（純度用HPLC分析，原始純度 99. 75% ;兩個月后的純度：99. 69% ;W及S個月后的純度：99. 66% )。
[0047] (3)式（I)的化合物容易分離、儲存并在進一步的反應(yīng)序列中容易處理。
[0048] 對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，顯而易見的是，可W對本發(fā)明進行各種取代和修 改而不會偏離本發(fā)明的范圍和精神。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解本發(fā)明能用通用說明內(nèi) 描述的多種不同的化合物實施。 實施例
[0049]W下的實施例說明現(xiàn)在已知的本發(fā)明的實施方式。然而，應(yīng)該理解，W下內(nèi)容僅僅 是對應(yīng)用本發(fā)明原理的舉例或說明。只要不脫離本發(fā)明的精神和范圍，本領(lǐng)域的技術(shù)人員 可W對組合物、方法和系統(tǒng)作出許多修改和替代。所附權(quán)利要求意在包括運些修改和排列。 因此，盡管W上已經(jīng)對本發(fā)明進行了具體描述，W下的實施例進一步提供了有關(guān)目前認(rèn)為 是最可行和優(yōu)選的本發(fā)明的實施方式的細節(jié)。
[0050]連施例-1
[0051] (2S,SR) _6_韋氧,基_7_氧,代_1，6_二氣,雜-雙環(huán)「3. 2.Il宰糕_2_趙酉參軸白勺制備
[005引巧驟-1:牌，5R)和牌，5S)的5-節(jié)氧基氨基-贓晚-2-簇酸節(jié)醋的草酸鹽的制 備：
[0053] 向四頸圓底燒瓶（IOL)中裝入棚氨化鋼巧0.26克，1.329mol)，隨后加入乙酸乙 醋（2.2化）。將懸浮液通過冰-鹽混合物冷卻至大約0°C，并于攬拌下通過維持溫度在0°C W下，于1小時內(nèi)，向其中滴加乙酸（230ml，3. 98mol)。滴加后，移除冷浴并允許將反應(yīng)混 合物逐漸暖至大約20°C-25°C。由此獲得的白色懸浮液乙酷氧基棚氨化鋼）在大約 20°C-25°C下攬拌4小時。
[0054] 向另一個20L圓底燒瓶中裝入（S) -5-節(jié)氧基氨基-贓晚-2-簇酸節(jié)醋的E/Z混 合物（225克，0. 665mol，使用在美國專利申請?zhí)?010/0197928中公開的方法制備），繼而加 入乙酸乙醋（1. 125L)。在攬拌下將反應(yīng)混合物冷卻至-10°C并維持溫度于-5°CW下加入濃 硫酸（180ml，3.32mol)?；旌衔镌?10°C下再攬拌30分鐘W獲得澄清的溶液。經(jīng)由滴液漏 斗向澄清溶液中加入上面制備的白色懸浮液乙酷氧基棚氨化鋼），同時保持-5°CW下 的溫度。將所得的懸浮液在-l〇°C下攬拌1小時。由此獲得的反應(yīng)混合物通過加入碳酸氨 鐘水溶液（由837克、8. 37mol在3.化水中制備）澤滅，同時維持溫度在大約-10°C-10°C。 將反應(yīng)混合物攬拌30分鐘并暖至25°C。分離有機層并將水層用乙酸乙醋（IL)萃取。合 并的有機層用水（2L)、接著用飽和的氯化鋼水溶液（IL)洗涂。將有機層在真空下蒸發(fā)W 204g克的量提供作為油狀物料的粗的式（III)的化合物。
[0055] 在攬拌下將上面獲得的油狀物料（204克，0. 59mol)溶解在乙酸乙醋（800ml)中， 并在1小時內(nèi)滴加于乙酸乙醋（410ml)和丙酬（410ml)混合物中的草酸（83gm，0. 66mol) 溶液。沉淀的固體在25°C下攬拌4小時。隨后將其抽濾并將由此獲得的濕濾餅用I:Iv/ V乙酸乙醋、丙酬混合物（400ml)洗涂。所述固體用空氣干燥W210克的量、73. 6%收率提 供作為淺黃色固體的標(biāo)題中間體化合物（5-節(jié)氧基氨基-贓晚-2-簇酸節(jié)醋的草酸鹽），并 且具有如下的分析：
[0056] 分析
[0057]NMR〇)MS〇-de)(主要的非對映異構(gòu)體的化學(xué)位移被提及）
[0058]7.