一種去氧腎上腺素藥物中間體苯乙酮的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種去氧腎上腺素藥物中間體苯乙酮的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 去氧腎上腺素為人工合成擬腎上腺素藥，主要興奮a受體，升壓作用比去甲腎上腺 素弱而持久，肌注可維持1小時，靜注可維持20分鐘，毒性較小?？赏ㄟ^收縮血管、升高血壓 使迷走神經(jīng)反射地興奮而心率減慢，臨床上可用于陣發(fā)性室上性心動過速。應(yīng)用時注意控 制收縮壓不超過21.3KPa(160mmHg)。去氧腎上腺素還能興奮瞳孔擴(kuò)大肌，使瞳孔擴(kuò)大，作用 比較弱，持續(xù)時間較短，一般不引起眼內(nèi)壓升高(老年人虹膜角膜角狹窄者可能引起眼內(nèi)壓 升高)和調(diào)節(jié)麻痹。用其1. 〇 % -2.5 %溶液滴眼，在眼底檢查時作為快速短效擴(kuò)瞳藥。苯乙 酮作為去氧腎上腺素藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn) 物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種去氧腎上腺素藥物中間體苯乙酮的合成方法，包括如 下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入溴化亞錫0.06- 0.065mol，干燥的苯1.3mol，控制攪拌速度160-230rpm，降低溶液溫度至3-5°C，緩慢加入 丁二酸單乙酯酰氯〇.26mol，滴加時間控制在80-90min，升高溶液溫度至85-92°C，反應(yīng) 50-70min，反應(yīng)完成后降低溶液溫度至15-20°C，將上述反應(yīng)溶液倒入到溴化鉀溶液中， 溶液溫度控制在2-5°C，控制攪拌速度在150-190rpm，保持40-50min后，分出有機(jī)層，水 層用辛烷提取4一7次，合并辛烷層，依次用亞硫酸鈉溶液洗滌，氯化鈉溶液洗滌，五氧化二 磷脫水，減壓蒸餾，收集180-_185°C的餾分，得苯乙酮;其中，步驟(i)所述的溴化鉀溶液的 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-65%，步驟（i)所述的辛烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90%，步驟（i)所述的亞硫酸 鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-45%，步驟（i)所述的氯化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10-15 %，步驟 (i)所述的減壓蒸餾，所處壓力為2·3-2·5kPa。
[0005] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0007]本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0008]下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0009] 一種去氧腎上腺素藥物中間體苯乙酮的合成方法
[0010] 實(shí)例 1:
[0011] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入溴化亞錫0.06- 0.065mol，干燥的苯1.3mol，控制攪拌速度160rpm,降低溶液溫度至3°C，緩慢加入丁二酸單 乙酯酰氯〇. 26mol，滴加時間控制在80min，升高溶液溫度至85°C，反應(yīng)50min，反應(yīng)完成后降 低溶液溫度至15°C，將上述反應(yīng)溶液倒入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%溴化鉀溶液中，溶液溫度控制 在2°C，控制攪拌速度在150rpm，保持40min后，分出有機(jī)層，水層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %辛烷提 取4次，合并辛烷層，依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3 %亞硫酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10 %氯化鈉溶液 洗滌，五氧化二磷脫水，2.31^&減壓蒸餾，收集180--185°〇的餾分，得苯乙酮127.928，收率 82%〇
[0012] 實(shí)例2:
[0013] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入溴化亞錫0.063mol， 干燥的苯1.3mol，控制攪拌速度190rpm，降低溶液溫度至4°C，緩慢加入丁二酸單乙酯酰氯 0.26mol，滴加時間控制在85min，升高溶液溫度至89°C，反應(yīng)58min，反應(yīng)完成后降低溶液溫 度至18°C，將上述反應(yīng)溶液倒入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55%溴化鉀溶液中，溶液溫度控制在3°C，控 制攪拌速度在180rpm，保持45min后，分出有機(jī)層，水層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87%辛烷提取6次，合 并辛烷層，依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40 %亞硫酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為12 %氯化鈉溶液洗滌，五 氧化二磷脫水，2.4奸&減壓蒸餾，收集180-185°(3的餾分，得苯乙酮134.168，收率86%。
[0014]實(shí)例3:
[0015] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入溴化亞錫0.065mol， 干燥的苯1.3mol，控制攪拌速度230rpm，降低溶液溫度至5°C，緩慢加入丁二酸單乙酯酰氯 0.26mol，滴加時間控制在90min，升高溶液溫度至92°C，反應(yīng)70min，反應(yīng)完成后降低溶液溫 度至20°C，將上述反應(yīng)溶液倒入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65%溴化鉀溶液中，溶液溫度控制在5°C，控 制攪拌速度在190rpm，保持50min后，分出有機(jī)層，水層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%辛烷提取7次，合 并辛烷層，依次用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45 %亞硫酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15 %氯化鈉溶液洗滌，五 氧化二磷脫水，2.5kPa減壓蒸餾，收集180-185°C的餾分，得苯乙酮141.96g，收率91 %。
【主權(quán)項】
1. 一種去氧腎上腺素藥物中間體苯乙酮的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入溴化亞錫0.06 - 0.065mol，干燥的苯1.3mol，控制攪拌速度160-230rpm，降低溶液溫度至3-5°C，緩慢加入 丁二酸單乙酯酰氯〇.26mol，滴加時間控制在80-90min，升高溶液溫度至85-92°C，反應(yīng) 50-70min，反應(yīng)完成后降低溶液溫度至15-20°C，將上述反應(yīng)溶液倒入到溴化鉀溶液中， 溶液溫度控制在2-5°C，控制攪拌速度在150-190rpm，保持40-50min后，分出有機(jī)層，水 層用辛烷提取4一7次，合并辛烷層，依次用亞硫酸鈉溶液洗滌，氯化鈉溶液洗滌，五氧化二 磷脫水，減壓蒸餾，收集180-_185°C的餾分，得苯乙酮;其中，步驟(i)所述的溴化鉀溶液的 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-65%，步驟(i)所述的辛烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種去氧腎上腺素藥物中間體苯乙酮的合成方法，其特征在于， 步驟(i)所述的亞硫酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-45%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種去氧腎上腺素藥物中間體苯乙酮的合成方法，其特征在于， 步驟(i)所述的氯化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10-15%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種去氧腎上腺素藥物中間體苯乙酮的合成方法，其特征在于， 步驟(i)所述的減壓蒸餾，所處壓力為2.3-2.5kPa。
【專利摘要】一種去氧腎上腺素藥物中間體苯乙酮的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入溴化亞錫0.06-0.065mol,干燥的苯1.3mol,控制攪拌速度160-230rpm,降低溶液溫度至3-5℃，緩慢加入丁二酸單乙酯酰氯0.26mol,滴加時間控制在80-90min,升高溶液溫度至85-92℃，反應(yīng)50-70min,反應(yīng)完成后降低溶液溫度至15-20℃,將上述反應(yīng)溶液倒入到溴化鉀溶液中，溶液溫度控制在2-5℃,控制攪拌速度在150-190rpm,保持40-50min后，分出有機(jī)層，水層用辛烷提取4-7次，合并辛烷層，依次用亞硫酸鈉溶液洗滌，氯化鈉溶液洗滌，五氧化二磷脫水，減壓蒸餾，收集180-185℃的餾分，得苯乙酮；其中，步驟所述的溴化鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50-65％，步驟所述的辛烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85—90％。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C49/78, C07C45/46
【公開號】CN105461537
【申請?zhí)枴緾N201510973335
【發(fā)明人】儲冬紅
【申請人】成都東電艾爾科技有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年12月22日