一種新的倍半萜類化合物及其制備方法和醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及從香鱗毛蕨的干燥葉中分離得到的一種倍半 萜類化合物，含其的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 香鱗毛蕨Dryopterisfragrans(L. )Schott.是一種野生多年生蕨類植物，系鱗毛 蕨科鱗毛蕨屬。主要分布于五大連池、大興安嶺等高寒地區(qū)。其生境極其特殊，生于海拔 700-2400米的林下或高寒地區(qū)的滑石坡、森林中的碎石坡上和火山周圍的巖漿縫隙中。主 要分布于黑龍江省五大連池地質(zhì)公園內(nèi)、塔河縣白卡獸山、呼中的大白山的高山地帶及小 興安嶺北部地區(qū)。其中尤以生長于五大連池的香鱗毛蕨活性最強。民間流傳香鱗毛蕨對銀 肩病、頭皮炎、干癬、痤瘡等多種皮膚病有良好的治療效果。
[0003]香鱗毛蕨的化學(xué)成分主要有間苯三酚類、黃酮類以及萜類等，具有多種藥理作用， 是一種藥用價值很高的植物。間苯三酚類不僅是鱗毛蕨屬植物的主要特征性化學(xué)成分，也 是產(chǎn)生藥理活性的主要成分。該類化合物主要由各種脂肪鏈取代的綿馬酸片斷和綿馬酚片 斷通過亞甲基連接而成。芳香環(huán)上的C-或0-被不同的取代基取代形成了不同的化合物。黃 酮類化合物發(fā)現(xiàn)的數(shù)量不多，代表性的有4種，分別為(^388；[1'111201]1〇81(10八、13、(]和 sutchuenosideA。砲類化合物，包括倍半砲和三砲類。
[0004]在黑龍江省北部的居民用香鱗毛蕨的水提取液涂擦患處治療牛皮癬、皮疹、皮炎、 痤瘡等，有的居民還用其水提取液洗頭達到去頭肩、止癢的目的。民間驗方利用香鱗毛蕨已 有幾十年的歷史，通過多年的人體試驗，證實香鱗毛蕨對老年性皮膚瘙癢、各種皮膚病的治 療效果顯著?，F(xiàn)代藥理研究表明香鱗毛蕨具有抗皮膚癬菌作用、治療銀肩病的作用、治療痤 瘡作用、止癢及抗過敏作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種從香鱗毛蕨的干燥葉中分離得到的一種倍半萜類化合 物，含其的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得以實現(xiàn)的：
[0007] 具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物(I):
[0009]所述的化合物（I)的制備方法，包含以下操作步驟：（a)將香鱗毛蕨的干燥葉粉碎， 用70~80 %乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水飽 和的正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步驟(a)中 乙酸乙酯萃取物用大孔樹脂除雜，先用10%乙醇洗脫6個柱體積，再用70%乙醇洗脫8個柱 體積，收集70 %洗脫液，減壓濃縮得70 %乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中70 %乙醇洗脫濃縮 物用正相硅膠分離，依次用體積比為90:1、60:1、35 :1、15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗 脫得到5個組分；（d)步驟(c)中組分4用正相硅膠進一步分離，依次用體積比為20:1、15:1和 5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反 相硅膠分離，用體積百分濃度為70 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集8~12個柱體積洗脫液， 洗脫液減壓濃縮得到純的化合物(I)。
[0010] 進一步地，步驟(a)中，用75%乙醇熱回流提取，合并提取液。
[0011] 進一步地，所述大孔樹脂為D101型大孔吸附樹脂。
[0012] 藥物組合物，其中含有治療有效量的所述的化合物(I)和藥學(xué)上可接受的載體。
[0013] 所述的化合物(I)在制備內(nèi)皮細胞保護的藥物中的應(yīng)用。
[0014] 所述的藥物組合物在制備內(nèi)皮細胞保護的藥物中的應(yīng)用。
[0015]本發(fā)明化合物用作藥物時，可以直接使用，或者以藥物組合物的形式使用。
[0016]該藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明化合物（I)，其余為藥物學(xué)上可接受的、對 人和動物無毒和惰性的可藥用載體和/或賦形劑。
[0017]所述的可藥用載體或賦形劑是一種或多種選自固體、半固體和液體稀釋劑、填料 以及藥物制品輔劑。將本發(fā)明的藥物組合物以單位體重服用量的形式使用。本發(fā)明藥物可 通過口服或注射的形式施用于需要治療的患者。用于口服時，可將其制成片劑、緩釋片、控 釋片、膠囊、滴丸、微丸、混懸劑、乳劑、散劑或顆粒劑、口服液等;用于注射時，可制成滅菌的 水性或油性溶液、無菌粉針、脂質(zhì)體或乳劑等。
【附圖說明】
[0018]圖1為化合物(I)結(jié)構(gòu)式；
[0019] 圖2為化合物⑴計算ECD和實驗ECD圖。
【具體實施方式】
[0020] 下面結(jié)合實施例進一步說明本發(fā)明的實質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明保護范 圍。盡管參照較佳實施例對本發(fā)明作了詳細說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當理解，可以對 本發(fā)明的技術(shù)方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實質(zhì)和范圍。
[0021] 主要材料、試劑來源及儀器類型：
[0022]乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷為分析純，購自上海凌峰化學(xué)試劑有限 公司，甲醇，分析純，購自江蘇漢邦化學(xué)試劑有限公司。
[0023]實施例1:化合物(I)分離制備及結(jié)構(gòu)確證
[0024] (a)香鱗毛蕨的干燥葉（10kg)粉碎，用75 %乙醇熱回流提取(30LX3次），合并提取 液，濃縮至無醇味（6L)，依次用石油醚(6LX3次）、乙酸乙酯（6LX3次）和水飽和的正丁醇 (6LX3次)萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物(381g)和正丁醇萃取物；（b)步驟 (a)中乙酸乙酯萃取物用D101大孔樹脂除雜，先用10%乙醇洗脫6個柱體積，再用70%乙醇 洗脫8個柱體積，收集70 %洗脫液，減壓濃縮得70%乙醇洗脫濃縮物（125g);(c)步驟(b)中 70 %乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為90:1 (8個柱體積）、60 :1 (8個柱體 積）、35:1 (8個柱體積）、15:1 (10個柱體積)和1:1 (6個柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得 至IJ5個組分；（d)步驟(c)中組分4(27g)用正相硅膠進一步分離，依次用體積比為20:1(8個柱 體積）、15:1(8個柱體積)和5:1(6個柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個組分；（e)步 驟(d)中組分2(15g)用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為70 %的甲醇 水溶液等度洗脫，收集8~12個柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到純的化合物（I) (151mg)〇
[0025] 結(jié)構(gòu)確證:無色結(jié)晶；冊43頂3顯示[1+似]+為111/2 259.1722，結(jié)合核磁特征可得 分子式為C15H24〇2，不飽和度為4。核磁共振氫譜數(shù)據(jù)δΗ(ΡΡπι，DMS〇-d6，500MHz):H-2(1 · 71，dd，J=15.0,5.3)，H-2(1.29，m)，H-3(1.40，m)，H-3(1.29，m)，H-4(1.87，m)，H-5(1.38，m)， H-6(1.43，m)，H-6(1.19，m)，H-7(1.14，m)，H-8(1.65，m)，H-8(1.16，m)，H-9(1.89，m)，H-9 (1.00，t，J=15.3)，H-12(1.14，s)，H-13(9.58，s)，H-14(0.87，s)，H-15(0.83，d，J= 6.7); 核磁共振碳譜數(shù)據(jù)6。(？?111，0130-(16，12510^):77.1((：，1-〇,33.8(〇1 2,2-〇,28.0(〇12,3-C)，27.7(CH，4-C)，42.6(CH，5-C)，24.2(CH2,6-C)，35.9(CH，7-C)，22.7(CH2,8-C)，28·3 (CH2,9-C)，37.4(C，10-C)，59.7(C，11-C)，18.3(CH3，12-C)，206.8(CH，13-C)，19.7(CH3，14-C)，18.4(CH3，15-C);碳原子標記參見圖1。咕和13CNMR譜顯示了三個甲基信號[δΗ1.14(3Η， s，H-12)，0.87(3H，s，H-14WP0.83(3H，d，J= 6.7Hz，H-15);SC18.3(C-12)，19.7(C-14)^P 18.4(015)]，五個亞甲基，三個次甲基[一個醛基5!19.58(8，!1-13)40206.8((：-13)]和三個 季碳[一個含氧季碳SC77.1 (C-1)]。通過核磁數(shù)據(jù)分析可知C-l1為連有一個醛基;HMBC相關(guān) 性H-13〇H9.58，s)與〇120(