一種新的雙萜化合物及其制備方法和醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及從益智仁的干燥成熟果實(shí)中分離得到的一種 具有治療胃癌作用的雙祗類化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 益智仁為姜科山姜屬植物益智Alpinia0巧地如1曰Miq.的干燥成熟果實(shí)，主要分 布于我國的廣西、海南、廣東等地。益智仁是藥食同源常用中藥之一，自古W來益智仁就作 為中醫(yī)臨床常用藥材，在我國古代眾多藥物專著中均有記載，其性溫，味辛，具有暖腎固精 縮尿，溫脾止瀉攝唾的功能。
[0003] 到目前為止，從益智仁中分離得到的化合物類型主要有倍半祗類、單祗類、二祗 類、二苯庚燒類、黃酬類、簡(jiǎn)單芳香族化合物及脂肪族化合物。倍半祗是益智仁中的特征化 學(xué)成分，其骨架類型W艾里莫酪燒、按燒及杜松燒型倍半祗或降倍半祗為主，此外，尚有愈 創(chuàng)木燒、刺參酬及薄草燒型倍半祗。益智仁具有特異的香氣，運(yùn)是由于其中含有豐富的揮發(fā) 油，單祗是其揮發(fā)油的主要組成部分。
[0004] 近年來關(guān)于益智仁的藥理作用研究主要集中在提取物和化學(xué)成分的神經(jīng)保護(hù)、提 高學(xué)習(xí)記憶能力、抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、抗炎、抗過敏及抗應(yīng)激等方面。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種從益智仁的干燥成熟果實(shí)中分離得到的一種具有治療 胃癌作用的雙祗類化合物及其制備方法。
[0006] 本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得W實(shí)現(xiàn)的：
[0007] 具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物（I)，
[0008]
[0009] 所述的化合物（I)的制備方法，包含W下操作步驟：(a)益智仁的干燥成熟果實(shí) 粉碎，用80~90 %乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油酸、乙酸乙醋 和水飽和的正下醇萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物和正下醇萃取物；化）步 驟（a)中乙酸乙醋萃取物用大孔樹脂除雜，先用15%乙醇洗脫8個(gè)柱體積，再用75%乙醇 洗脫12個(gè)柱體積，收集75 %乙醇洗脫液，減壓濃縮得75 %乙醇洗脫物浸膏；（C)步驟化）中 75 %乙醇洗脫物浸膏用正相硅膠分離，依次用體積比為85:1、55:1、35:1、15:1和1:1的二 氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到5個(gè)組分；（d)步驟（C)中組分4用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次 用體積比為20:1、15:1和10:1的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分；（e)步驟（d)中 組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為80%的甲醇水溶液等度洗 脫，收集8~10個(gè)柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到純的化合物（I)。
[0010] 進(jìn)一步地，步驟（a)中，用85%乙醇熱回流提取，合并提取液。
[0011] 進(jìn)一步地，所述大孔樹脂為AB-8型大孔吸附樹脂。
[0012] 一種藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物（I) 和藥學(xué)上可接受的載體。
[0013] 所述的化合物（I)在制備治療胃癌的藥物中的應(yīng)用。
[0014] 所述的藥物組合物在制備治療胃癌的藥物中的應(yīng)用。
[0015] 本發(fā)明化合物用作藥物時(shí)，可W直接使用，或者W藥物組合物的形式使用。
[0016] 該藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明化合物（I)，其余為藥物學(xué)上可接受的、 對(duì)人和動(dòng)物無毒和惰性的可藥用載體和/或賦形劑。
[0017] 所述的可藥用載體或賦形劑是一種或多種選自固體、半固體和液體稀釋劑、填料 W及藥物制品輔劑。將本發(fā)明的藥物組合物W單位體重服用量的形式使用。本發(fā)明藥物可 通過口服或注射的形式施用于需要治療的患者。用于口服時(shí)，可將其制成片劑、緩釋片、控 釋片、膠囊、滴丸、微丸、混懸劑、乳劑、散劑或顆粒劑、口服液等；用于注射時(shí)，可制成滅菌的 水性或油性溶液、無菌粉針、脂質(zhì)體或乳劑等。
【附圖說明】 陽〇1引圖1為化合物（I)結(jié)構(gòu)式；
[0019] 圖2為化合物（I)理論ECD值與實(shí)驗(yàn)ECD值比較。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，但并不W此限定本發(fā)明保護(hù)范 圍。盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可W對(duì) 本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和范圍。
[0021] 實(shí)施例1:化合物（I)分離制備及結(jié)構(gòu)確證
[0022] 試劑來源：乙醇、石油酸、乙酸乙醋、正下醇、二氯甲燒為分析純，購自上海凌峰化 學(xué)試劑有限公司，甲醇，分析純，購自江蘇漢邦化學(xué)試劑有限公司。
[0023] 制備方法：（a)將益智仁的干燥成熟果實(shí)（8kg)粉碎，用85%乙醇熱回流提取 (2化X3次），合并提取液，濃縮至無醇味（3L)，依次用石油酸（化X3次）、乙酸乙醋0LX3 次）和水飽和的正下醇（3LX3次）萃取，分別得到石油酸萃取物、乙酸乙醋萃取物（347g) 和正下醇萃取物；(b)步驟（a)中乙酸乙醋萃取物用AB-8型大孔樹脂除雜，先用15%乙醇 洗脫8個(gè)柱體積，再用75 %乙醇洗脫12個(gè)柱體積，收集75 %乙醇洗脫液，減壓濃縮得75% 乙醇洗脫物浸膏（131g) ;(c)步驟化）中75%乙醇洗脫浸膏用正相硅膠分離，依次用體積 比為85:1 (8個(gè)柱體積）、55:1 (8個(gè)柱體積）、35:U6個(gè)柱體積）、15:1 (8個(gè)柱體積）和1:1 (5 個(gè)柱體積）的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到5個(gè)組分；（d)步驟（C)中組分4 (29g)用正相 硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為20:1 (8個(gè)柱體積）、15:1 (10個(gè)柱體積）和10:U6個(gè)柱 體積）的二氯甲燒-甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分；（e)步驟（d)中組分2(llg)用十八烷基 硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為80%的甲醇水溶液等度洗脫，收集8-10個(gè)柱 體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到純的化合物（I)(33mg)。
[0024] 結(jié)構(gòu)確證出R-ESIMS顯示[M+Na] +為m/z513. 2506,結(jié)合核磁特征可得分子式為 C27H3A，不飽和度為 9。核磁共振氨譜數(shù)據(jù) 5h(卵m，DMS0-de，500MHz) 49,t，J= 13. 5)，55,dd，J= 13. 5,3. 5)，H-2(2. 56,m)，H-3(5. 67,t，J= 5. 0)，H-4(2. 11，dd，J= 11. 5,5. 0)，H-5(4. 87,dd，J= 11. 5,5. 0)，H-7(l. 78,ddd，J= 15. 5，12. 5,2. 0)， H-7(1.23,m)，H-8(1.93,m)，H-8(1.52,t，J= 12. 5)，H-9(3. 39,dd，J= 9. 5,4. 5)， 55,d，J= 2.W，H-12(4. 19,d，J= 2.W，07,d，J= 7.W，H-17(0. 70， s)，04,s)，H-19(0. 51，s)，H-20(0. 70,s)，H-2,（8. 06,d，J= 7. 0)，H-3,（7. 42， t，J= 7. 0)，H-4,（7. 54,t，J= 7. 0)，H-5,（7. 42,t，J= 7. 0)，H-6,（8. 06,d，J= 7. 0)，5-0H(4. 03,d，J= 5. 0)，9-0H(3. 55,d，J= 4. 5)，11-0H巧.37,s)，12-0H巧.37,s)， 15-0H(4.75,s);核磁共振碳譜數(shù)據(jù) 5c(卵m，DMS0-d6，125Hz) :42.1(CH2，1-C)，35.9(CH， 2-C)，78. 2 (CH，3-C)，54. 4 (畑，4-C)，64. 0 (畑，5-C)，49.6(C，6-C)，32. 3 (畑2, 7-C)， 29. 7 (邸2,8-C)，80. 0 (CH，9-C)，38. 5 (C，10-C)，59. 3 (CH，11-C)，57. 1 (CH，12-C)，56.6(C， 13-C)，208. 2 (C，14-C)，85. 5 (C，15-C)，16. 3 (CH3,16-C)，18. 7 (CH3,17-C)，25. 4 (CH3,18-C)， 11.8(CH3,19-C)，10. 2 (CH3, 20-C)，131. 2 (C，Γ-C)，130. 0 (CH，2, -C)，128.8(CH，3, -C)， 133. 4 (CH，4, -0,129. 1(CH，5, -0,130.2 (CH，6, -0,167. 1(C，7' -C);碳原子標(biāo)記參見圖 1。紅外光譜表明該化合物含有徑基（3582, 3500和3377cm1)，幾基（1707和1687cm1)和芳 環(huán)（1603和1497cm1)基團(tuán)。古NMR譜顯示該化合物含有一個(gè)苯甲酯基部分在δ冊(cè).06 (2